丙型肝炎治療進(jìn)展

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牛牛文庫(kù)文檔分享第3頁(yè)/共42頁(yè)2015年指南中介紹了我國(guó)總體的感染人群約為一千萬(wàn)。在這一千萬(wàn)感染者中，約56.8%感染的是基因1b型、還有24.1%感染的是基因2型、9.1%感染的是基因3型，6.3%感染的是基因6型。而且不同地區(qū)差別不同。提到這些數(shù)據(jù)的意義是，對(duì)于我國(guó)醫(yī)生來(lái)說(shuō)，一方面要考慮到在選擇治療方案時(shí)，要選擇針對(duì)基因1b、2、3和6型的方案，具體到每個(gè)醫(yī)生來(lái)講，要根據(jù)患者所處的地區(qū)基因型分布的不同，來(lái)選擇恰當(dāng)?shù)姆桨浮?

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牛牛文庫(kù)文檔分享第5頁(yè)/共42頁(yè)當(dāng)然由于我國(guó)經(jīng)濟(jì)發(fā)展和社會(huì)發(fā)展的不平衡，我們?nèi)匀惶岬剑贖CV感染的過(guò)程中，不同的人感染后的進(jìn)展是不同的。這與后面提到的對(duì)于人群治療的優(yōu)先等級(jí)是有關(guān)系的。我們可以看到，當(dāng)一個(gè)人（個(gè)體）感染HCV后，可能會(huì)經(jīng)歷相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間發(fā)展為慢性肝炎、肝硬化和肝癌。當(dāng)急性感染HCV后，約20%可自發(fā)清除病毒，80%可能會(huì)發(fā)展為慢性肝炎。一旦發(fā)展為慢性肝炎后，一部分感染者可能相對(duì)穩(wěn)定，一部分感染者可能會(huì)發(fā)生疾病（纖維化）的進(jìn)展，而纖維化的進(jìn)展容易發(fā)展為肝硬化。一旦發(fā)展為肝硬化，每年約有1%~4%的患者會(huì)發(fā)生肝癌。6

牛牛文庫(kù)文檔分享第6頁(yè)/共42頁(yè)當(dāng)然也有一部分患者會(huì)出現(xiàn)失代償，發(fā)生率約20%。這個(gè)過(guò)程在有些人群可能會(huì)相對(duì)比較短，如合并HIV或HBV感染和飲酒。這個(gè)過(guò)程在某些人群也可能會(huì)相對(duì)比較長(zhǎng)，如感染時(shí)比較年輕，女性患者相對(duì)進(jìn)展比較緩慢。實(shí)際上在臨床工作中，大家都有經(jīng)驗(yàn)，最終判定一個(gè)患者個(gè)體疾病進(jìn)展的程度，首先是要明確患者就診時(shí)的肝纖維化進(jìn)展程度，第二要復(fù)習(xí)患者在過(guò)往幾年中肝臟彈性測(cè)量結(jié)果的變化、超聲影像學(xué)的變化以及血液中血小板的動(dòng)態(tài)變化，這些指標(biāo)能幫助我們判斷患者在近幾年肝纖維化進(jìn)展的程度。請(qǐng)注意，當(dāng)我們?cè)谥v到肝臟疾病進(jìn)展時(shí)，我們講的是肝纖維化的進(jìn)展。7

牛牛文庫(kù)文檔分享第7頁(yè)/共42頁(yè)慢性HCV感染者最終會(huì)有一部分患者發(fā)展為肝硬化和肝癌，我們需要給患者及時(shí)治療，降低肝硬化和肝癌發(fā)生的可能性。但我們?cè)鹊闹委煼桨覆⒉荒苁姑恳晃换颊叨寄軌蜻_(dá)到病毒持續(xù)應(yīng)答的水平。因此，即便能夠篩查丙肝，它對(duì)降低肝硬化和肝癌發(fā)生的作用仍有一定限制。而今天我們有了新的藥物，我們對(duì)HCV感染的高危人群進(jìn)行篩查，就可以在被篩查者發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性時(shí)給予治療，降低肝硬化和肝癌的發(fā)生。同時(shí)，我們每清除一個(gè)患者體內(nèi)的病毒，就減少了一個(gè)傳染源，所以治療就等于預(yù)防。正因如此，對(duì)于丙型肝炎病毒感染的高危人群應(yīng)該進(jìn)行篩查。8

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牛牛文庫(kù)文檔分享第10頁(yè)/共42頁(yè)治療目標(biāo)清除丙肝病毒，獲得治愈，清除或減輕HCV相關(guān)肝損害，阻止進(jìn)展為肝硬化、失代償期肝硬化、肝衰竭或肝癌，改善患者的長(zhǎng)期生存率，提高患者的生活質(zhì)量。對(duì)于進(jìn)展期肝纖維化及肝硬化患者，如果可以通過(guò)治療清除病毒，就可以減少或降低肝硬化失代償發(fā)生的可能性，同時(shí)也可降低HCC的發(fā)生。當(dāng)然我們說(shuō)到，對(duì)于已經(jīng)發(fā)生了肝硬化的患者，即便清除了病毒，并不能完全消除肝癌發(fā)生的危險(xiǎn)，只是降低肝癌發(fā)生危險(xiǎn)。因此對(duì)于肝硬化患者，即便通過(guò)治療清除了病毒，仍然應(yīng)該監(jiān)測(cè)肝硬化后肝癌的可能性。11

牛牛文庫(kù)文檔分享第11頁(yè)/共42頁(yè)有了新的藥物，在更新指南時(shí)增加了兩個(gè)新的治療目標(biāo)。增加治療目標(biāo)針對(duì)的是失代償期肝硬化患者。換句話說(shuō)，也正是因?yàn)樵黾恿诉@個(gè)目標(biāo)，新的口服藥物增加了一個(gè)新的治療適應(yīng)證和適應(yīng)治療的人群，即失代償期肝硬化患者。對(duì)于失代償期肝硬化患者，如果通過(guò)有效的抗病毒治療，達(dá)到病毒的清除，就有可能降低肝移植的需求，延緩肝移植，但對(duì)這部分患者長(zhǎng)期的臨床結(jié)局和臨床后果，還沒(méi)有更多的研究。在剛剛過(guò)去的4月召開(kāi)的2016年歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)年會(huì)上發(fā)表了很多真實(shí)世界的研究。通過(guò)這些真實(shí)世界研究，我們可以看到，對(duì)于失代償期肝硬化患者，即便獲得了抗病毒治療的有效性，即清除了病毒，但總體的生存率沒(méi)有顯著改善，表現(xiàn)為患者生活質(zhì)量的提高和失代償發(fā)生的減少。12

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牛牛文庫(kù)文檔分享第13頁(yè)/共42頁(yè)我們?yōu)槭裁粗v要追求HCV的清除呢？因?yàn)椋谠缙诟腥緯r(shí)，清除病毒就會(huì)降低丙型肝炎的慢性化率，在公共衛(wèi)生方面，可降低HCV傳播的可能性。當(dāng)然清除病毒最終可使肝癌發(fā)生率顯著下降。同時(shí)，還可使肝臟纖維化甚至肝硬化消退。在以往干擾素聯(lián)合利巴韋林或聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎的研究中，我們可以看到，通過(guò)有效的治療達(dá)到病毒清除后，肝臟的纖維化可以得到逆轉(zhuǎn)和消除，但只有1/3的患者可以達(dá)到這樣的治療獲益。14

牛牛文庫(kù)文檔分享第14頁(yè)/共42頁(yè)今天我們有了口服抗病毒藥物，從臨床實(shí)踐上看，我們有可能可取得更高的肝纖維化逆轉(zhuǎn)的發(fā)生率。同時(shí)，正是因?yàn)槟孓D(zhuǎn)了肝纖維化，降低了肝硬化和肝癌的發(fā)生，所以降低了HCV感染后的整體死亡率，當(dāng)然，也延長(zhǎng)了肝癌患者的生存期.15

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牛牛文庫(kù)文檔分享第16頁(yè)/共42頁(yè)具體到患者治療過(guò)程中，我們提到，所有丙型肝炎病毒陽(yáng)性的患者，只要患者自己有治療意愿，沒(méi)有抗病毒治療的禁忌證，都應(yīng)該接受抗病毒治療。因?yàn)橹挥薪邮芸共《局委?，才能降低肝硬化肝癌的發(fā)生。但是對(duì)于已經(jīng)發(fā)生重度肝纖維化或肝硬化的患者，合并HIV感染﹑合并HBV感染或合并其他肝病，如非酒精性脂肪性肝病患者（NASH），移植前HCV感染者﹑移植后HCV復(fù)發(fā)患者，有顯著HCV感染后肝外表現(xiàn)，如冷球蛋白血癥影響腎臟的患者，具有傳播HCV高危風(fēng)險(xiǎn)的人群（如靜脈吸毒者、有高危性行為者等，他們體內(nèi)有HCV，很容易傳播給他人），以及已經(jīng)發(fā)生了中度纖維化有可能再進(jìn)展的患者，對(duì)于以上人群，我們認(rèn)為應(yīng)給予積極的治療。17

牛牛文庫(kù)文檔分享第17頁(yè)/共42頁(yè)我們還提到延遲治療，從本意上講，我們并不希望任何一個(gè)感染者延遲治療。但確實(shí)有一部分感染者，即便推遲一年、兩年再接受治療，對(duì)于其總體的疾病進(jìn)展并不會(huì)有顯著的影響。換句話說(shuō)，這部分人延遲一年或兩年治療也不會(huì)發(fā)生肝硬化和肝癌。當(dāng)然，也正因?yàn)槿绱耍覀冋f(shuō)只有肝纖維化進(jìn)展相對(duì)緩慢才是延遲治療的前提。但這部分人也只有在因?yàn)樗幬镔?gòu)買、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、上學(xué)或其他因素的情況下，才允許考慮延遲治療。等到有一天，口服藥物價(jià)格比較便宜或者醫(yī)保能夠承擔(dān)，此時(shí)我們不建議延遲治療。因?yàn)榭诜幬锊⒉挥绊懟颊叩墓ぷ?、生活和學(xué)習(xí)，只要能夠負(fù)擔(dān)，也應(yīng)該及時(shí)治療。18

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牛牛文庫(kù)文檔分享第19頁(yè)/共42頁(yè)這里不得不提到，或者說(shuō)必須提到、一定提到，或者說(shuō)我們的本意就是，向大家重點(diǎn)介紹口服藥物。口服藥物簡(jiǎn)稱DAA，實(shí)際是由三個(gè)單詞的首字母組成，direct-actingantiviralagent，簡(jiǎn)稱DAA。在這張圖上可看到，DAAs中，“s”是復(fù)數(shù)的意思。因?yàn)楸透窝椎目诜幬镏委煟靡粋€(gè)藥物是不夠的。我們知道，在乙型肝炎的抗病毒治療中，可以只用一個(gè)藥物。我們也知道，在HIV的感染中，用一個(gè)藥物是不夠的。而在丙型肝炎中，一個(gè)藥物也是不夠的，所以要寫DAAs。20

牛牛文庫(kù)文檔分享第20頁(yè)/共42頁(yè)DAAs治療前，按照目前不同藥物的特點(diǎn)，我們一定要檢測(cè)病毒的基因型。以前用聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療時(shí)，只要分出是基因1型、6型或是2/3型，有時(shí)并不一定非要嚴(yán)格區(qū)分2型或3型。但在現(xiàn)在已經(jīng)獲得批準(zhǔn)用于臨床的DAAs方案中，我們一定要知道病毒的基因型，因?yàn)椴煌蛐退x擇的藥物組成是不同的，療程也是不同的。當(dāng)然終歸有一天，我們會(huì)有一個(gè)方案適合所有基因型，到那時(shí)，我們或許就不再需要做基因型檢測(cè)了。但在現(xiàn)階段，在給患者推薦藥物方案之前，一定要知道病毒基因型，這是我們?cè)诮o患者口服藥物之前，所要做的第一件事情。21

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牛牛文庫(kù)文檔分享第24頁(yè)/共42頁(yè)還有一個(gè)方案是Harvoni，即來(lái)迪派韋/索磷布韋復(fù)方制劑，在治療基因1a型和1b型時(shí)，一般是12周，如果病毒量比較低，治療8周即可。這個(gè)方案也可以用于基因4型，最近還批準(zhǔn)可用于基因6型，但不用于基因2型和3型。還有一個(gè)方案，即paritaprevir用ritonavir加強(qiáng)，加ombitasvir（奧比帕利）加達(dá)塞布韋，可用于基因1a型和1b型，在治療基因1a型時(shí)要聯(lián)合利巴韋林。還有就是奧比帕利可用于基因4型，治療12周。還有索磷布韋和西美瑞韋，用于基因1型和基因4型，治療12周。當(dāng)然還有含有干擾素的方案。25

牛牛文庫(kù)文檔分享第25頁(yè)/共42頁(yè)請(qǐng)大家注意，這些方案中，用全口服藥物治療基本都是12周。因?yàn)檫@里指的是無(wú)肝硬化患者。但我們并沒(méi)有區(qū)分是首次治療還是既往PR治療失敗。因此請(qǐng)注意，口服藥物的應(yīng)用在這一方面也是改變的。我們以前講，在聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療時(shí)會(huì)說(shuō)，對(duì)于初治患者和經(jīng)治患者，療程可能不一樣，但今天這已經(jīng)成為過(guò)去。26

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牛牛文庫(kù)文檔分享第27頁(yè)/共42頁(yè)DAA治療HCV過(guò)程中HBVReactivation的前瞻性研究應(yīng)用DAA治療丙肝導(dǎo)致HBV被激活的已有相關(guān)報(bào)道；本研究針對(duì)此探討發(fā)生率和預(yù)測(cè)因素方法前瞻性，n=355例中國(guó)慢丙肝患者，基因GT1b/2a/3/6（287/59/7/2）應(yīng)用Solvadi+Daklinza/Harvoni/Viekira（57/291/7)治療8-24周其中HBsAg陽(yáng)性10例(2.8%，HBeAg均為陰性)，3例應(yīng)用NA治療WangCetal.2016APASL.O-123

牛牛文庫(kù)文檔分享第28頁(yè)/共42頁(yè)結(jié)果和結(jié)論結(jié)果接受DAA治療的慢丙肝患者在第8周（中位數(shù)2-12周）時(shí)有11例（3.1%）肝炎復(fù)發(fā)，其中3例因?yàn)镠BV再激活（無(wú)黃疸肝炎/黃疸肝炎/肝衰：2/0/1），8例因此其他原因（全部為黃疸性肝炎）；沒(méi)有接受NA治療的HBsAg陽(yáng)性患者與肝炎復(fù)發(fā)顯著相關(guān)(HR:12.28,C.I.3.0–50.6,p=0.001).結(jié)論HBsAg陽(yáng)性慢性丙肝患者接受DAA治療，HBV被激活顯著增多；應(yīng)考慮抗病毒治療WangCetal.2016APASL.O-123

牛牛文庫(kù)文檔分享第29頁(yè)/共42頁(yè)部分國(guó)家或地區(qū)獲批的抗丙肝病毒“雞尾酒”復(fù)方制劑

牛牛文庫(kù)文檔分享第30頁(yè)/共42頁(yè)全球直接抗病毒類丙肝藥物市場(chǎng)規(guī)模（單位：億美元）

牛牛文庫(kù)文檔分享第31頁(yè)/共42頁(yè)丙肝新藥近2年的前9個(gè)月銷售額對(duì)比（單位：億美元）

牛牛文庫(kù)文檔分享第32頁(yè)/共42頁(yè)索菲布韋索菲布韋(Sofosbuvir,SOF)是第1個(gè)核苷類聚合酶抑制劑，2013年首先在美國(guó)上市。索菲布韋吸收后在肝臟內(nèi)先代謝成三磷酸尿嘧啶類似物(尿苷三磷酸類似物)，三磷酸尿嘧啶類似物可以摻入到HCVRNA鏈中，與丙肝病毒復(fù)制所需的NS5B聚合酶發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，終止病毒RNA肽鏈的延伸。索菲布韋為“泛基因型”抗丙肝病毒藥，不但對(duì)基因1型丙肝病毒有抑制作用，對(duì)其他基因型的丙肝病毒感染也有效。它還可以不與干擾素聯(lián)合應(yīng)用，開(kāi)創(chuàng)了無(wú)干擾素治療丙型肝炎的先河。另外，索菲布韋與蛋白酶抑制劑不同，病毒對(duì)它不容易產(chǎn)生耐藥性；即使產(chǎn)生了耐藥性，停藥后耐藥病毒很快消失，可以更換另一種藥物聯(lián)合，再次用索菲布韋對(duì)以前治療失敗的患者進(jìn)行再治療，因此稱為“耐藥屏障較高”的藥物。

牛牛文庫(kù)文檔分享第33頁(yè)/共42頁(yè)安全性及注意事項(xiàng)索菲布韋(SOF)屬于核苷類聚合酶抑制劑，但它不抑制人類DNA和RNA聚合酶，也不是線粒體RNA聚合酶的抑制劑，不良反應(yīng)少見(jiàn)，少數(shù)患者有輕度疲勞和頭痛。在動(dòng)物試驗(yàn)中，索菲布韋沒(méi)有遺傳毒性和生殖毒性，屬于妊娠期安全程度B級(jí)藥物。因此，索菲布韋不良反應(yīng)發(fā)生率低，適用于所有丙肝病毒感染者，包括艾滋病和丙肝病毒共感染者，肝硬化、肝細(xì)胞癌和準(zhǔn)備肝移植的患者。索菲布韋的推薦劑量為400mg，每日1次口服。它的吸收率和生物利用度不受食物影響，因此不必像蛋白酶抑制劑那樣要求在進(jìn)餐前后服用。但與高脂飲食同時(shí)服用可減慢藥物的吸收，因此最好空腹服藥。

牛牛文庫(kù)文檔分享第34頁(yè)/共42頁(yè)索菲布韋主要通過(guò)腎臟排泄，治療期間應(yīng)注意監(jiān)測(cè)腎功能。少數(shù)藥物與索菲布韋有相互作用，如：★

抗癲癇藥(如卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、奧卡西平)、★

抗結(jié)核藥(如利福布丁、利福平、利福噴丁)、★

抗艾滋病病毒的蛋白酶抑制劑(如替拉那韋、利托那韋)上述藥物與索菲布韋合用，可降低索菲布韋的血藥濃度，影響其抗病毒療效。2015年3月，美國(guó)FDA收到9例服用胺碘酮治療的患者在使用含有索菲布韋方案的藥物治療丙型肝炎后發(fā)生嚴(yán)重的心動(dòng)過(guò)緩，其中1例心臟停搏死亡，3例需要安裝起搏器治療。因此，美國(guó)FDA發(fā)出警告，索菲布韋與胺碘酮可能有相互作用，導(dǎo)致索菲布韋的血藥濃度增加，引起心臟毒性。建議索菲布韋與胺碘酮不要同時(shí)服用。

牛牛文庫(kù)文檔分享第35頁(yè)/共42頁(yè)達(dá)拉他韋(Daclatasvir)第一個(gè)丙肝病毒NS5A抑制劑，2014年和2015年先后在日本、歐洲和美國(guó)獲批用于治療丙肝病毒感染。在體外試驗(yàn)研究中，達(dá)拉他韋屬于“泛基因型”丙肝病毒NS5A抑制劑，對(duì)多種基因型丙肝病毒都具有抑制作用，因此對(duì)各種基因型的丙肝病毒感染都有效。在臨床試驗(yàn)中證實(shí)，達(dá)拉他韋可以快速抑制丙肝病毒復(fù)制，而且沒(méi)有明顯的副作用。達(dá)拉他韋對(duì)丙肝病毒NS5A氨基酸31或93部位出現(xiàn)變異者的抗病毒作用降低，曾經(jīng)用過(guò)NS5A治療失敗的患者在治療前應(yīng)進(jìn)行NS5A多態(tài)性檢測(cè)。

牛牛文庫(kù)文檔分享第36頁(yè)/共42頁(yè)目前的研究顯示，與達(dá)拉他韋有相互作用的藥物較少，苯妥英、卡馬西平、奧卡西平、苯巴比妥、利福平、利福布汀、利福噴汀、地塞米松和中草藥貫葉連翹等與達(dá)拉他韋有相互作用。在使用達(dá)拉他韋治療前應(yīng)該咨詢醫(yī)生，避免與這些有相互作用的藥物一起服用。美沙酮和丁丙諾啡與達(dá)拉他韋無(wú)明顯相互作用，使用美沙酮和丁丙諾啡等藥物的吸毒者在達(dá)拉他韋治療時(shí)，無(wú)須調(diào)整藥物劑量。達(dá)拉他韋的推薦劑量是60mg，每日1次