化療所致的惡心嘔吐

化療所致的惡心嘔吐第一頁，共五十一頁，2022年，8月28日化療所致的惡心嘔吐嘔吐發(fā)生的機(jī)制CINV的臨床類型抗腫瘤藥物的催吐性分級CINV的危險(xiǎn)因素CINV的預(yù)防與治療止吐藥物的分類和作用機(jī)理不良反應(yīng)和并發(fā)癥的處理病例分享NCCN及MASCC/ESMO最新指南臨床建議第二頁，共五十一頁，2022年，8月28日3化療藥物大腦皮層延髓小腸化學(xué)誘導(dǎo)區(qū)嘔吐中樞神經(jīng)沖動(dòng)傳入至化學(xué)誘導(dǎo)區(qū)和嘔吐中樞細(xì)胞破壞釋放神經(jīng)遞質(zhì)激活迷走神經(jīng)和內(nèi)臟神經(jīng)1、嘔吐發(fā)生的機(jī)制第三頁，共五十一頁，2022年，8月28日止吐藥根據(jù)作用部位的分類TortoricePV,etal.Pharmacotherapy.1990;10:129-145.NavariRM.JSupportOncol.2003;1:89-103.大腦皮質(zhì)層：大麻苯二氮類藥物化學(xué)感受區(qū)：吩噻嗪類丁酰苯類胃復(fù)安5-HT3受體拮抗劑嘔吐中心：抗組胺類抗膽堿類內(nèi)臟傳入系統(tǒng)：胃復(fù)安（高劑量）5-HT3受體拮抗劑第四頁，共五十一頁，2022年，8月28日預(yù)期性嘔吐Anticipatory急性嘔吐Acute

遲發(fā)性嘔吐

Delayed具有中高度催吐反應(yīng)的化療引起的惡心嘔吐反應(yīng)至少持續(xù)3天

2、CINV的臨床類型

爆發(fā)性嘔吐難治性嘔吐解救性止吐預(yù)防性止吐治療失敗治療失敗阿霉素類（根據(jù)嘔吐時(shí)間分類）第五頁，共五十一頁，2022年，8月28日3、抗腫瘤藥物的催吐性分級

2004年意大利佩魯賈會(huì)議達(dá)成共識

確立4個(gè)致吐風(fēng)險(xiǎn)等級先后被MASCC/NCCN/ASCO所采用致吐風(fēng)險(xiǎn)等級患者嘔吐發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)HIGH(高度致吐風(fēng)險(xiǎn))>90%MODERATE(中度致吐風(fēng)險(xiǎn))30-90%LOW(輕度致吐風(fēng)險(xiǎn))10-30%MINIMAL(輕微致吐風(fēng)險(xiǎn))<10%MASCC(MultinationalAssociationofSupportiveCareinCancer)第六頁，共五十一頁，2022年，8月28日級別藥物

靜脈給藥口服給藥高度催吐危險(xiǎn)（嘔吐發(fā)生率>90%）順鉑AC方案（阿霉素或表阿霉素+環(huán)磷酰胺）環(huán)磷酰胺≥1500mg/m2卡莫司汀>250mg/m2

阿霉素>60mg/m2表阿霉素>90mg/m2異環(huán)磷酰胺≥2g/m2氮芥氮烯咪胺（達(dá)卡巴嗪）丙卡巴肼六甲蜜胺中度催吐危險(xiǎn)（嘔吐發(fā)生率30%~90%）白介素-2>（1200~1500）萬IU/m2阿米福汀>300mg/m2苯達(dá)莫司汀卡鉑卡莫司汀≤250mg/m2環(huán)磷酰胺≤1500mg/m2阿糖胞苷>200mg/m2奧沙利鉑甲氨喋呤≥250mg/m2阿霉素≤60mg/m2表阿霉素≤90mg/m2伊達(dá)比星異環(huán)磷酰胺<2g/m2α干擾素≥1000萬IU/m2伊立替康美法侖更生霉素柔紅霉素環(huán)磷酰胺替莫唑胺第七頁，共五十一頁，2022年，8月28日級別藥物

靜脈給藥口服給藥低度催吐危險(xiǎn)（嘔吐發(fā)生率10%~30%）阿米福汀≤300mg/m2IL-2≤1200萬IU/m2卡巴他賽阿糖胞苷（低劑量）100~200mg/m2多西他賽阿霉素（脂質(zhì)體）足葉乙甙5-氟尿嘧啶氟尿苷吉西他濱α干擾素>500萬IU/m2，<1000萬IU/m2依沙比酮1甲氨喋呤>50mg/m2，<250mg/m2絲裂霉素米托蒽醌紫杉醇白蛋白紫杉醇培美曲塞噴司他丁普拉曲沙2塞替派拓?fù)涮婵悼ㄅ嗨麨I替加氟氟達(dá)拉濱沙利度胺足葉乙甙來那度胺輕微催吐危險(xiǎn)（嘔吐發(fā)生率<10%）門冬酰胺酶博來霉素（平陽霉素）克拉屈濱（2-氯脫氧腺苷）阿糖胞苷<100mg/m2長春瑞濱地西他濱右雷佐生3氟達(dá)拉濱α干擾素≤500萬IU/m2苯丁酸氮芥羥基脲美法侖硫鳥嘌呤甲氨蝶呤第八頁，共五十一頁，2022年，8月28日第九頁，共五十一頁，2022年，8月28日4、影響化療所致的惡心和嘔吐因素

化療：

化療方案的致吐潛能 劑量 使用方式 使用途徑 輸注速度

患者因素：

年齡（年輕） 性別（女） 飲酒（少）

暈動(dòng)病 焦慮 活動(dòng)水平 體力狀況

化療前食物攝取 化療前睡眠質(zhì)量 妊娠期嚴(yán)重嘔吐 既往化療的嘔吐控制 對嚴(yán)重不良反應(yīng)的擔(dān)憂 同病室患者經(jīng)歷惡心和嘔吐第十頁，共五十一頁，2022年，8月28日5、化療所致的惡心嘔吐的治療原則目的是預(yù)防惡心嘔吐的發(fā)生具有高度催吐反應(yīng)的化療引起的惡心嘔吐風(fēng)險(xiǎn)至少持續(xù)3天中度致吐則持續(xù)2天需要采取措施使患者度過整個(gè)風(fēng)險(xiǎn)期——予以防護(hù)止吐藥物的選擇取決于抗腫瘤藥物的催吐風(fēng)險(xiǎn)、既往史以及患者本身的因素對于多藥方案，應(yīng)給予催吐風(fēng)險(xiǎn)最高的藥物來選擇止吐藥注意避免止吐藥的不良反應(yīng)良好的生活方式腫瘤患者還存在其他潛在的催吐原因第十一頁，共五十一頁，2022年，8月28日第十二頁，共五十一頁，2022年，8月28日預(yù)期性惡心嘔吐的治療預(yù)期性惡心嘔吐一旦發(fā)生，治療較為困難，最佳治療為盡可能預(yù)防發(fā)生，預(yù)防途徑是盡可能在每周期化療中控制急性和遲發(fā)型惡心嘔吐的發(fā)生（2A）。行為治療（2A）:漸進(jìn)式肌肉放松訓(xùn)練、系統(tǒng)脫敏療法和催眠。苯二氮卓類：阿普唑侖、勞拉西泮等（2A）。第十三頁，共五十一頁，2022年，8月28日靜脈化療催吐風(fēng)險(xiǎn)急性延遲性證據(jù)推薦級別高5-HT3RA+DXM+NK-1RA±勞拉西泮±H2拮抗劑或PPIDXM+NK-1RA±勞拉西泮±H2拮抗劑或PPI1中5-HT3RA+DXM±NK-1RA±勞拉西泮±H2拮抗劑或PPI5-HT3RA+DXM±NK-1RA±勞拉西泮±H2拮抗劑或PPI2A低DXM；甲氧氯普胺、丙氯拉嗪±勞拉西泮±H2拮抗劑或PPI無常規(guī)預(yù)防2A輕微無常規(guī)預(yù)防無常規(guī)預(yù)防2A口服化療高度-中度5-HT3RA±勞拉西泮±H2拮抗劑或PPI無常規(guī)預(yù)防2A低度-輕微無常規(guī)預(yù)防無常規(guī)預(yù)防2AH2拮抗劑或PPI用于胃部疾病患者；NK-1RA用于中度及高度催吐風(fēng)險(xiǎn)患者。2014版中國指南第十四頁，共五十一頁，2022年，8月28日爆發(fā)性惡心嘔吐的治療重新評估藥物，注意非化療相關(guān)性催吐原因，重新審視上一次無效的止吐方案?；驹瓌t：酌情給予不同類型止吐藥。如口服難以實(shí)現(xiàn)，則經(jīng)靜脈或經(jīng)直腸給藥?？紤]加入勞拉西泮和阿普唑侖?？紤]加入奧氮平或甲氧氯普胺替代5-HT3或加入一種多巴胺拮抗劑。確保補(bǔ)充適當(dāng)水分及體液，監(jiān)測并及時(shí)糾正可能的電解質(zhì)異常。其它藥物:勞拉西泮、屈大麻酚、大麻隆、氟哌啶醇、奧氮平、東莨菪堿、丙氯拉嗪和異丙嗪（2A）

第十五頁，共五十一頁，2022年，8月28日難治性惡心嘔吐的治療無隨機(jī)雙盲試驗(yàn)在此類情況下對止吐藥的應(yīng)用研究。參見爆發(fā)性惡心嘔吐的治療。第十六頁，共五十一頁，2022年，8月28日同步放化療所致嘔吐的治療1、同步放化療患者根據(jù)化療的催吐強(qiáng)度來接受預(yù)防性止吐藥治療。（2A）2、除非計(jì)劃放療的催吐風(fēng)險(xiǎn)較高（3）第十七頁，共五十一頁，2022年，8月28日6、止吐藥物的機(jī)理和分類止吐藥通過阻斷介導(dǎo)嘔吐的神經(jīng)遞質(zhì)而發(fā)揮止吐作用，可分為嘔吐機(jī)制最終的共同途徑尚不明確，所以尚沒有一種止吐藥可以對所有種類化療嘔吐提供全面保護(hù)。還有皮質(zhì)類固醇激素，精神類藥物，莨菪堿，抑酸藥物。多巴胺受體拮抗劑5-HT3RA多巴-5-HT3RANK-1RA吩噻嗪類丁酰苯類昂丹司瓊格拉司瓊托烷司瓊多拉司瓊雷莫司瓊阿扎司瓊帕洛諾司瓊—第二代甲氧氯普胺阿瑞吡坦福沙吡坦羅拉吡坦奈妥吡坦第一代第十八頁，共五十一頁，2022年，8月28日7、常用止吐藥物高治療指數(shù)止吐藥低治療指數(shù)止吐藥止吐輔助藥第十九頁，共五十一頁，2022年，8月28日高治療指數(shù)止吐藥第二十頁，共五十一頁，2022年，8月28日——不減少5-HT的產(chǎn)生和釋放，選擇性阻止5-HT與5-HT3受體結(jié)合，包括腸嗜鉻細(xì)胞、迷走神經(jīng)的5-HT3受體，抑制迷走神經(jīng)傳入纖維的興奮，通過作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（AP）和孤束核（NTS）的5-HT3受體，抑制兩者的興奮，阻斷向嘔吐中樞的傳入沖動(dòng)。5-HT3受體拮抗劑

（serotoninreceptorantagonists）第二十一頁，共五十一頁，2022年，8月28日常用5-HT3R拮抗劑的特點(diǎn)消除半衰期與5-HT3R親和力pKi（-㏒[Ki]）用法分類恩丹西酮3－4h8.398mg，3次/日第一代多拉司瓊7.3h7.610mg/日第一代托烷司瓊8h/5mg/日第一代格拉司瓊9h8.913mg/日第一代雷莫司瓊6h/0.3mg/日第一代帕洛諾司瓊40h10.450.25mg第二代第二十二頁，共五十一頁，2022年，8月28日恩丹西酮格拉司瓊托烷司瓊雷莫司瓊阿扎司瓊多拉司瓊Palonosetron帕洛諾司瓊第一代5-HT3受體拮抗劑的特點(diǎn)：與5-HT3受體親和力相似,半衰期均<9小時(shí)肝腎功能異常不必調(diào)整劑量個(gè)體差異大,建議用最小有效劑量對各類嘔吐療控制率:高劑量順鉑:48%-73%中致吐性抗癌藥物:60%-85％對遲發(fā)性嘔吐控制不佳:CR率:28%

對預(yù)期性惡心/嘔吐控制不佳常見的副作用:

頭暈/頭痛,腹部不適,便秘,嗜睡,腹瀉,

偶有轉(zhuǎn)氨酶升高CR:無嘔吐和沒有明顯的惡心第二十三頁，共五十一頁，2022年，8月28日第二代5-HT3受體拮抗劑的特點(diǎn)（Palonosetron帕洛諾司瓊）第二代5-HT3受體拮抗劑的特點(diǎn)：5-HT3受體親和力是第一代的30-100倍藥物血漿半衰期長達(dá)40小時(shí)臨床療效:對急性惡心/嘔吐的控制率并不優(yōu)于第一代拮抗劑對中致吐性抗癌藥物所致遲發(fā)性嘔吐的控制率明顯優(yōu)于第一代副作用與第一代5-HT3受體拮抗劑相似或較輕FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥(2003.7.25):中高致吐性化療藥物引起的急性嘔吐中致吐性化療藥物引起的遲發(fā)性嘔吐第二十四頁，共五十一頁，2022年，8月28日皮質(zhì)類固醇激素（corticosteroid）止吐機(jī)制不太明確，可能和抗炎有關(guān)。最常用的為地塞米松。在等效劑量時(shí)，皮質(zhì)類固醇激素具有相同的療效和安全性,可互相替代。推薦每天單次給藥。阿瑞吡坦能夠增加地塞米松的作用時(shí)間(曲線下面積)。第二十五頁，共五十一頁，2022年，8月28日地塞米松劑量及方案高風(fēng)險(xiǎn)急性12mg，po/ivgtt，qd(聯(lián)合NK1RA，6mg，po/ivgtt,qd)延遲性8mg，po/ivgtt，3-4d（聯(lián)合NK1RA，3.75mg，po/ivgtt，bid，3-4d）中風(fēng)險(xiǎn)急性12mg，po/ivgtt，qd延遲性8mg，po/ivgtt，qd，或4mg，bid，2-3d低風(fēng)險(xiǎn)急性4-8mg，po/ivgtt/，qd第二十六頁，共五十一頁，2022年，8月28日NK-1受體拮抗劑

（neurokinin-1receptorantagonists）與大腦中的NK-1受體高選擇性的結(jié)合，拮抗P物質(zhì)。阿瑞吡坦（Aprepitant）增加了5-HT受體拮抗劑的止吐作用，并且增強(qiáng)皮質(zhì)類固醇激素地塞米松抑制急性和延遲性順鉑誘導(dǎo)的嘔吐的作用。阿瑞吡坦是CYP3A4的中度抑制劑,停藥后產(chǎn)生暫時(shí)的輕度誘導(dǎo)作用。第二十七頁，共五十一頁，2022年，8月28日NK-1受體拮抗劑第一天第2-3天阿瑞吡坦125mg，po80mg，po，qd福沙吡坦150mg，iv-NK-1RA多為CYP3A4抑制劑，地塞米松為CYP3A4底物，與NK-1RA聯(lián)用時(shí)，地塞米松需要減量。羅拉吡坦例外。第二十八頁，共五十一頁，2022年，8月28日低治療指數(shù)止吐藥甲氧氯普胺、丁酰苯類、吩噻嗪類和大麻酯對接受高致吐風(fēng)險(xiǎn)藥物化療的患者，這類止吐藥不作為首選藥物。作用于多巴胺受體引起錐體外系不良反應(yīng)第二十九頁，共五十一頁，2022年，8月28日多巴胺受體阻滯劑甲氧氯普胺多巴胺受體阻斷藥，通過抑制延髓催吐化學(xué)感受區(qū)（CTZ）的多巴胺受體二提高CTZ的閾值，發(fā)揮較強(qiáng)的中樞性止吐作用。還具有5-HT3RA特性。具有擬副交感神經(jīng)藥的活性。推薦：10-40mg，po/iv或必要時(shí)每4-6小時(shí)1次，3-4d第三十頁，共五十一頁，2022年，8月28日錐體外系癥狀急救處理：1、立即停藥；2、急性肌張力障礙者，可肌肉注射東莨菪堿、山莨菪堿、阿托品或苯海拉明或地西泮；3、對癥：少數(shù)急性心肌損害可靜脈滴注能量合劑和復(fù)方丹參等。甲氧氯普胺主要不良反應(yīng)：

急性肌張力障礙：兒童、青年女性，多48小時(shí)內(nèi)發(fā)作靜坐不寧腿綜合征：用藥后即刻Parkinson綜合征：用藥數(shù)天后出現(xiàn)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙：多見于長期服用的老年患者

其它（醛固酮增多癥、高泌乳素血癥、神經(jīng)安定藥惡性綜合癥）均罕見錐體外系反應(yīng)：第三十一頁，共五十一頁，2022年，8月28日精神類藥物氟哌啶醇：阻斷腦內(nèi)多巴胺受體發(fā)揮作用，較強(qiáng)鎮(zhèn)吐作用。奧氮平：多受體親和力：5-HT2受體、5-HT3受體、5-HT6受體、多巴胺D1、D2、D3、D4、D5、D6受體，腎上腺素和組胺H1受體。勞拉西泮、阿普唑侖第三十二頁，共五十一頁，2022年，8月28日氯丙嗪：主要阻斷腦內(nèi)的多巴胺受體，小劑量抑制延腦催吐化學(xué)感受去的多巴胺受體，大劑量直接抑制嘔吐中樞，兼有鎮(zhèn)靜作用。苯海拉明：抗組胺效應(yīng)，通過中樞抑制發(fā)揮較強(qiáng)的鎮(zhèn)吐作用，建有鎮(zhèn)靜作用。異丙嗪：抗組胺藥，通過抑制延髓的催吐化學(xué)感受體出發(fā)去發(fā)揮鎮(zhèn)吐作用，兼有鎮(zhèn)靜催眠作用。吩噻嗪類第三十三頁，共五十一頁，2022年，8月28日小結(jié)：常用止吐藥物1、5-HT在急性嘔吐中發(fā)揮重要作用的遞質(zhì)。2、P物質(zhì)在急性和延遲性嘔吐中產(chǎn)生重要作用。3、爆發(fā)性惡心嘔吐在原案基礎(chǔ)上首選奧氮平。例如：順鉑化療后8～12h的CINV主要由5-HT起介導(dǎo)作用，延遲性CINV則以P物質(zhì)起主導(dǎo)作用?；煂?dǎo)致的細(xì)胞損傷以及炎癥因子的釋放，在延遲性CINV中也起到重要的作用，故臨床上常利用糖皮質(zhì)激素的強(qiáng)大抗炎效應(yīng)來防治延遲性CINV。第三十四頁，共五十一頁，2022年，8月28日7、止吐藥物并發(fā)癥處理便秘：飲食、按摩、針灸、緩瀉劑、低壓灌腸

腹脹：禁食、胃腸減壓、針灸、全腸外營養(yǎng)

頭痛：物理治療、按摩、針灸、解熱鎮(zhèn)痛藥

錐體外系癥狀：停藥，對癥處理（莨菪堿、苯海拉明、地西泮等）第三十五頁，共五十一頁，2022年，8月28日

病例分享

患者病史：男，64歲，賁門腺癌，

身高：175cm，體重：55Kg，體表面積：1.69m2分期：T3N2M0。全胃切除的胃癌根治術(shù)。

術(shù)后病理：（2016-N16529中山醫(yī)院）食管胃結(jié)合部平坦型腺癌，分化II級，浸潤胃壁漿膜下層級食管壁肌層，上下切緣陰性，淋巴結(jié)5/69癌轉(zhuǎn)移（小彎側(cè)5枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移），Her-2（+）、Ki67（+）50%，Top-IIa（+）20%。術(shù)后中山醫(yī)院化療方案：奧沙利鉑175mgd1+卡培他濱1500mg口服Bidd1-d14，1周期。第三十六頁，共五十一頁，2022年，8月28日治療階段

1、化療方案：奧沙利鉑200mgd1+卡培他濱1500mg口服Bidd1-d14，1周期。（卡培他濱1000mg/m2bidd1-d14，奧沙利鉑130mg/m2d1,q21day,所有化療預(yù)計(jì)共8周期。

2、結(jié)合化療方案：患者第一天化療，第二天出院。奧沙利鉑為中度致吐風(fēng)險(xiǎn)藥物，卡培他濱為輕微致吐風(fēng)險(xiǎn)藥物，聯(lián)合使用后，有中度致吐風(fēng)險(xiǎn)。3、參考指南制定止吐方案第三十七頁，共五十一頁，2022年，8月28日國外止吐指南建議:中度風(fēng)險(xiǎn)第三十八頁，共五十一頁，2022年，8月28日國外止吐指南建議:中度風(fēng)險(xiǎn)第三十九頁，共五十一頁，2022年，8月28日

4、止吐方案：

帕洛諾司瓊：預(yù)防有中度和高度致吐作用的腫瘤化療引起的急性CINV,以及有中度致吐作用的腫瘤化療引起的遲發(fā)性CINV。目前帕洛諾司瓊惟一獲準(zhǔn)用于預(yù)防遲發(fā)性CINV的5-HT3受體拮抗劑,推薦給藥方案為:化療開始前30min靜脈注射0.25mg。化療前3小時(shí)予以地塞米松10mg入壺?；颊叩诙芷诨煹?天開始出現(xiàn)進(jìn)食減少，惡心、嘔吐3次/