骨髓抑制分級及處理原則之歐陽與創(chuàng)編

歐陽與創(chuàng)編歐陽與創(chuàng)編2021.03.08化療致骨髓抑制的分級和處置方法時間：2021.03.08時間：2021.03.08創(chuàng)作：歐陽與化療是惡性腫瘤的主要治療方法之一，骨髓抑制是其主要的副作用。骨髓抑制不僅延緩化療的進行而影響治療效果，而且可能導致并發(fā)癥而危及患者生命。一些惡性腫瘤患者或許不會很快死于疾病本身，卻可能由于骨髓抑制致命。因此，及時發(fā)現(xiàn)骨髓抑制并給予相應(yīng)處理是化療的重要環(huán)節(jié)。一、化療后骨髓抑制的分度、一般規(guī)律及其意義:目前化療后骨髓抑制的分度采用的是世界衛(wèi)生組織抗癌藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標準（表1）。以前對紅系抑制的關(guān)注較少，原因在于貧血的處理相對簡單而且見效迅速，輸血或輸入濃縮紅細胞均可。但實際上貧血不僅使患者的組織乏氧導致一般狀況差，而且還可能降低放療或化療的效果。對粒系抑制而言，中性粒細胞絕對值比白細胞總數(shù)更為重要。注意兩個關(guān)鍵節(jié)點：一是中性粒細胞絕對值低于1X109/L，二是血小板計數(shù)低于50X109/L。它們分別是3度粒細胞減少和3度血小板減少的臨界點，是容易出現(xiàn)并發(fā)癥的信號，也是需要給予干預(yù)的指征。表1化療后骨髓抑制的分度01234血紅蛋白±11010994-79-<65(g/L)-958065白細胞3.92.91.9<1.0(109/L)4.0-3.0-2.0-1.0粒細胞1.91.40.9<0.5(109/L)2.0-1.5-1.0-0.5血小板99-74-49-<25(109/L)100花5025一般認為，粒細胞的減少通常開始于化療停藥后一周，至停藥10-14日達到最低點，在低水平維持2~3天后緩慢回升，至第21~28天恢復(fù)正常，呈U型。血小板降低比粒細胞降低出現(xiàn)稍晚，也在兩周左右下降到最低值，其下降迅速，在谷底停留時間較短即迅速回升，呈V型。紅細胞下降出現(xiàn)的時間更晚?；熀蠊撬枰种频囊?guī)律具有以下意義：（1）它限定化療療程的間隔時間。理論上，化療應(yīng)該在最短時間內(nèi)施以最強劑量，以迅速抑制或殺滅腫瘤細胞。但化療后骨髓抑制的恢復(fù)需要時間，故很多化療是3~4周進行一次；（2）涉及對2度骨髓抑制的處理。對于3度和4度骨髓抑制必須給予干預(yù)已經(jīng)成為共識，但對于2度骨髓抑制，何時必須干預(yù)，何時可以短暫觀察則較為困惑。利用上述規(guī)律，有助于決策（后述）；（3）有助于及早發(fā)現(xiàn)骨髓抑制。根據(jù)化療后骨髓抑制的規(guī)律后，能及早發(fā)現(xiàn)這一問題并行相應(yīng)處理?；熀竺績商鞕z查一次血常規(guī)即可達到這一目的。二、骨髓抑制作用突出的常用化療藥物、病理生理及一般處理原則化療藥物針對的是生長活躍的細胞。除惡性腫瘤細胞外，骨髓造血干細胞、消化道粘膜、皮膚及其附屬器、子宮內(nèi)膜和卵巢等器官或組織的細胞更新亦較快，這是化療藥物導致相應(yīng)不良反應(yīng)的組織學基礎(chǔ)?？梢哉J為，幾乎所有化療藥物都具有骨髓抑制作用，差別僅在于程度而已。在常用化療藥物中，烷化劑（環(huán)磷酰胺、氮芥等丿和鬼臼毒素（VP16丿的骨髓抑制作用較強。在鉑類藥物中，卡鉑的腎臟毒性小于順鉑，但其骨髓抑制的作用強于后者。紫杉醇類藥物的主要副作用是過敏反應(yīng)和周圍神經(jīng)炎，骨髓抑制作用尚不及烷化劑，但多烯紫杉醇（泰索蒂）的骨髓抑制作用較強。拓泊替康的骨髓抑制作用很強，曾與卡鉑聯(lián)合用于大劑量化療加外周血造血干細胞移植時骨髓動員前的抑制藥物。下列“順口溜”或許有助記憶：順鉑稍弱卡鉑強，鬼臼毒素不謙讓，紫杉不若烷劑狠，托泊替康堪稱王。三、化療后貧血的處理關(guān)于輸入濃縮紅細胞［4］：輸入濃縮紅細胞的優(yōu)點是能迅速提高貧血患者的攜氧能力，缺點是存在輸血相關(guān)的風險。當血紅蛋白達到70~80g/L時，絕大多數(shù)患者的攜氧能力正常。對于化療患者，如果有明顯乏力、氣短、心動過速等，有輸血指征。如果患者血紅蛋白為70g/L,每單位濃縮紅細胞可增加10g/L的血紅蛋白。關(guān)于重組人促紅細胞生成素（促紅素，EPO丿的應(yīng)用：EPO是由肝臟和腎臟合成的激素，能調(diào)節(jié)紅細胞的生成。很多化療藥物都不同程度地影響腎功能（尤其是鉑類藥物），從而引起促紅素分泌減少。因此，促紅素尤其適用腎功能有損害的患者，或?qū)斞嚓P(guān)風險顧慮過多的患者。用法為促紅素15Ou/kg皮下注射，每周三次。使用的同時應(yīng)該補充鐵劑和維生素B12、葉酸等。當血紅蛋白高于80g/L或紅細胞壓積大于40%后應(yīng)停藥。副作用少見。四、化療后感染的預(yù)防及粒細胞減少的處理關(guān)于抗生素的使用：（1）何時用？一般認為，對于粒細胞減少伴有發(fā)熱的患者，均使用抗生素；對于4度骨髓抑制的患者，無論有無發(fā)熱，均必須預(yù)防性使用抗生素。（2）用什么？理論上抗生素的使用應(yīng)該以藥敏為依據(jù)，但實際工作中很難實現(xiàn)，故多為經(jīng)驗性用藥。通常用廣譜抗生素，特別是需要涵蓋革蘭氏陰性菌和厭氧菌，如三代或四代頭孢菌素。（3）何時停？如果患者有發(fā)熱，應(yīng)在發(fā)熱消退至少48小時后停；如果患者為4度粒細胞減少但無發(fā)熱，待粒細胞上升至正常后可停用。關(guān)于重組人粒細胞集落刺激因子（G-CSF）的應(yīng)用：G-CSF的人工合成被認為是惡性腫瘤化療的重要里程碑，如何使用好這一類藥物對于保障化療的進行非常重要。（1）何時用？對于3和4度粒細胞減少，必須使用。對于I度粒細胞減少，原則上不用；對于2度粒細胞減少，是否應(yīng)用基于兩點：查歷史，即檢查患者是否有3度以上骨髓抑制的歷史。如果有，則需要使用；觀現(xiàn)狀，即明確患者目前處于化療后的時間。如果化療后很快出現(xiàn)2度骨髓抑制（兩周以內(nèi)），尤其是患者有3度以上粒細胞減少歷史，最好使用。如果患者是在化療兩周以后出現(xiàn)2度粒細胞減少，而此前又沒有3度以上骨髓抑制的歷史，則可以密切觀察，暫時不用。（2丿如何用？A.治療性：5?7ug/kg/d,如果按體重平均50kg計算，一般用300ug/d；主要用于3?4度粒細胞減少；B.預(yù)防性：3-5ug/kg/d,—般用150ug/d,主要用于此前有過4度骨髓抑制歷史的患者，或者為了保障短療程高密度化療（如周療）的進行。通常自化療結(jié)束后48小時開始使用。C“對付性”：如前所述，對于I度粒細胞減少，原則上不用。但如果患者即將化療而又顧慮很大，為了安慰患者和規(guī)避風險，有時也使用G-CSF150ug1~2天。一般不提倡這種用法。（3）何時停？對于治療性使用，應(yīng)在中性粒細胞絕對值連續(xù)兩次大于10*109/L后停藥。然而，臨床上很多患者由于反復(fù)化療，兩次中性粒細胞絕對值大于上述標準比較困難，故當白細胞總數(shù)兩次超過10X109/L亦可考慮停藥。對于預(yù)防性使用，應(yīng)在下次化療前48小時停用。五、化療后血小板減少的處理關(guān)于血小板減少患者的護理：對于血小板減少而言，護理與藥物同等重要。應(yīng)注意以下問題：（1）減少活動，防止受傷，必要時絕對臥床；（2）避免增加腹壓的動作，注意通便和鎮(zhèn)咳；（3）減少粘膜損傷的機會：進軟食，禁止掏鼻挖耳等行為，禁止刷牙，用口腔護理代替。（4）鼻出血的處理：如果是前鼻腔，可采取壓迫止血。如果是后鼻腔，則需要請耳鼻喉科會診，進行填塞；（5）顱內(nèi)出血的觀察：注意患者神志、感覺和運動的變化及呼吸節(jié)律的改變。關(guān)于單采血小板的使用：輸注單采血小板能迅速提升血小板數(shù)量，從而防止在血小板最低階段出血的發(fā)生。如果患者有3度血小板減少而且有出血傾向，則應(yīng)輸注單采血小板；如果患者為4度血小板減少，無論有無出血傾向，均應(yīng)使用。一般而言，一單位單采血小板可提高血小板計數(shù)1~2萬左右。然而，外源性血小板的壽命通常僅能維持72小時左右，而且反復(fù)輸入后患者體內(nèi)會產(chǎn)生抗體。因此，近年出現(xiàn)了一些新型藥物，如重組人促血小板生成素。關(guān)于重組人促血小板生成素（TPO丿的應(yīng)用：TPO為特異性的巨核細胞生長因子，作用于血小板生成階段的多個環(huán)節(jié)，能減少單采血小板的輸入量和夠縮短血小板降低持續(xù)的時間。用法為300Iu/kg/d，（15000u/d丿皮下注射，7天為一療程。當血小板計數(shù)超過50X109/L可停用。其不足之處是起