動脈橙蛋殼研究院-2021腫瘤早篩報(bào)告-2021.04正式版WN4

巨頭初現(xiàn)，產(chǎn)品升級2021腫瘤早篩行業(yè)報(bào)告目錄第一篇概述與總論 4一、改變軌跡，腫瘤早篩承載千億市場 5二、推陳出新，腫瘤早篩凝聚創(chuàng)新活力 9三、策略為王，腫瘤早篩劍指醫(yī)療健康 13第二篇腫瘤早篩的技術(shù)路徑 17一、標(biāo)志物、技術(shù)平臺錨定腫瘤早篩的經(jīng)濟(jì)性 18二、多組學(xué)、低通量形成腫瘤早篩技術(shù)新趨勢 24三、數(shù)據(jù)取勝，結(jié)直腸癌、肝癌早篩進(jìn)展最快 26第三篇腫瘤早篩的合規(guī)策略 29一、回顧性和前瞻性臨床研究定位腫瘤早篩功能性 30二、搶先布局，推進(jìn)大隊(duì)列前瞻性試驗(yàn)是主流策略 31三、高投入、高風(fēng)險(xiǎn)，前瞻性臨床研究3大關(guān)鍵點(diǎn) 36第四篇腫瘤早篩的商業(yè)模式 38一、從實(shí)驗(yàn)室到終端，腫瘤早篩缺最后一公里 39二、借力B端網(wǎng)絡(luò)，中心化模式穿透力顯不足 41三、腫瘤早篩的終局猜想：直接服務(wù)C端人群 44第五篇腫瘤早篩的典型案例 461/55圖表目錄圖表1惡性腫瘤的漫長生長5圖表2全球患癌形勢嚴(yán)峻6圖表3國家出臺18個(gè)腫瘤診療規(guī)范7圖表4“漏斗式”放量8圖表5傳統(tǒng)檢測手段難以滿足需求10圖表6廓清腫瘤早篩的邊界11圖表72020~2021年國內(nèi)腫瘤早篩融資及產(chǎn)業(yè)進(jìn)展12圖表8腫瘤早篩的供給模式變遷13圖表9腫瘤早篩行業(yè)分析模型15圖表10腫瘤早篩產(chǎn)品開發(fā)的四個(gè)階段18圖表11技術(shù)路勁4大維度19圖表12腫瘤早篩主要的生物標(biāo)志物19圖表13腫瘤早篩醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)指標(biāo)的相互關(guān)系23圖表14部分采用多組學(xué)的腫瘤早篩企業(yè)（泛生子改改）24圖表15截至發(fā)布，部分腫瘤早篩產(chǎn)品的醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)指標(biāo)26圖表16CLEAR-C相關(guān)數(shù)據(jù)33圖表17泛生子最新前瞻性隊(duì)列數(shù)據(jù)34圖表18腫瘤早篩的供需對接路徑40圖表192B2C的腫瘤早篩商業(yè)模式42圖表20去中心化的腫瘤早篩商業(yè)模式442/55核心觀點(diǎn)MAINVIEWPOINTS?從惡性腫瘤的生長軌跡看，腫瘤早篩確實(shí)有望改變生命的軌跡?策略為王的時(shí)期，腫瘤早篩只有優(yōu)勢策略，沒有絕對優(yōu)勢產(chǎn)品?基于標(biāo)志物、技術(shù)平臺的經(jīng)濟(jì)性和基于隊(duì)列數(shù)據(jù)的功能性定義了策略?多組學(xué)、低通量形成腫瘤早篩技術(shù)新趨勢，產(chǎn)品端數(shù)據(jù)為王?中心化商業(yè)模式穿透力不足，直接2C或成終局猜想3/55GENERAL第一篇概述與總論4/55一、改變軌跡，腫瘤早篩承載千億市場腫瘤早篩，是指針對表面健康、尚未出現(xiàn)明顯異常癥狀的目標(biāo)人群，進(jìn)行早期癌癥和癌前病變的篩查。與輔助診斷、伴隨診斷等常見的基因檢測應(yīng)用場景以腫瘤臨床評價(jià)、診斷或者分級為目標(biāo)不同，絕大多數(shù)腫瘤早篩檢測結(jié)果為陰性。也就是說，適當(dāng)?shù)哪[瘤早篩，是實(shí)現(xiàn)早診早治的基礎(chǔ)，將有助于患者減輕痛苦、改善預(yù)后，甚至提高治愈率。因此，有觀點(diǎn)認(rèn)為，腫瘤早篩是真正能夠改變生命軌跡的事情。圖表1惡性腫瘤的漫長生長通常，惡性腫瘤從超早期階段的分子癌變到中晚期階段的組織癌變，歷時(shí)超過10年。在這期間，惡性腫瘤從單個(gè)細(xì)胞生長到近百克的癌變組織，伴隨腫瘤形態(tài)加速膨脹，和時(shí)間跨度持續(xù)壓縮，會經(jīng)過三個(gè)裂變階段。如果能夠在長達(dá)10年的最佳預(yù)防時(shí)期，和長達(dá)3年的最佳治療時(shí)期介入，無疑會極大提高腫瘤全流程的診療效率。以結(jié)直腸癌為例。我國是全球結(jié)直腸癌發(fā)病率最高的國家，新發(fā)病例從2015年的38.8萬例增加到了2019年的44萬例，年復(fù)合增長率3.2%。根據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，中國結(jié)直腸癌患者五年生存率為56.9%。如果將患者群體聚焦到早期患者（原位癌尚未發(fā)生擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移的患者），五年生存率可以達(dá)到90%以上。如果進(jìn)一步在發(fā)病前就及時(shí)發(fā)現(xiàn)癌前病變并切除病灶，患者的五年生存率更是接近100%。另一個(gè)例子肝癌，由于早期癥狀無特異性，我國肝癌患者被診斷時(shí)多已處于進(jìn)展期或晚期，其5/55治療手段非常受限，同時(shí)伴隨著血行轉(zhuǎn)移和癌栓形成，直接導(dǎo)致我國肝癌術(shù)后五年生存率與歐美發(fā)達(dá)國家相比處于較低的水平。近年來，隨著我國人口老齡化及城鎮(zhèn)化進(jìn)程加快，疊加慢性感染、不健康生活方式、環(huán)境暴露等因素，我國惡性腫瘤發(fā)病仍然處于逐漸上升的態(tài)勢，由此導(dǎo)致疾病負(fù)擔(dān)增加、疾病特征變化。世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）發(fā)布的2020年全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)顯示，2020年，全球新發(fā)癌癥病例1929萬例，其中中國新發(fā)癌癥病例數(shù)為457萬人，占全球發(fā)病人數(shù)的23.7%；2020年，全球癌癥死亡病例數(shù)為996萬例，其中中國癌癥死亡人數(shù)300萬，占全球癌癥死亡總?cè)藬?shù)的30%。另據(jù)CACancerJClin發(fā)布的最新數(shù)據(jù)，2020年中國人的死亡原因排名中，惡性腫瘤已經(jīng)躍居第一。圖表2全球患癌形勢嚴(yán)峻《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》要求，到2030年，我國人均預(yù)期壽命要達(dá)到79歲，全民總體癌5年生存率提高15%，并提出堅(jiān)持預(yù)防為主、防治結(jié)合原則，強(qiáng)化慢性病篩查和惡性疾病的早期發(fā)現(xiàn)。目前，國內(nèi)尚未達(dá)標(biāo)地區(qū)還很多，惡性腫瘤是制約國民生命健康最主要的因素之一。因此，國家鼓勵地方將癌癥篩查納入政府民生項(xiàng)目措施，以便擴(kuò)大癌癥篩查覆蓋范圍，從優(yōu)化服務(wù)供給和引導(dǎo)服務(wù)需求雙向同時(shí)發(fā)力，推進(jìn)癌癥篩查和早診早治工作向縱深發(fā)展。一直以來，早期篩查和早診早治都是全世界普遍認(rèn)同的降低癌癥發(fā)病率、死亡率的有效手段。數(shù)據(jù)顯示，早期癌癥的治愈率可高達(dá)90%。但是，目前市面上的癌癥早篩手段均存在一定缺陷，無法兼顧準(zhǔn)確性、簡便性和低成本。在中國，每天大約1萬人被確診為癌癥，70%的患者初診已是中晚期，預(yù)后不佳，生存率低。6/552018年，為了提高腫瘤診療規(guī)范化水平，國家衛(wèi)健委在對原有腫瘤病種診療規(guī)范進(jìn)行修訂的基礎(chǔ)上，發(fā)布《關(guān)于印發(fā)原發(fā)性肺癌等18個(gè)腫瘤診療規(guī)范（2018年版）的通知》（以下簡稱《規(guī)范》），明確了原發(fā)性肺癌、甲狀腺癌、食管癌、胃癌等國內(nèi)高發(fā)癌種致病誘因篩查、診斷、分型、治療、預(yù)后等方面的規(guī)范化舉措。例如，該系列規(guī)范要求，應(yīng)當(dāng)定期對40歲~70歲的乳腺癌高危人群進(jìn)行乳腺超聲或乳腺X光射線等影像學(xué)檢查，對40歲以上胃癌高危人群定期開展G-17、胃鏡、PG檢測等影像學(xué)、內(nèi)鏡、腫瘤標(biāo)志物相結(jié)合的檢查，以實(shí)現(xiàn)對這些疾病的早診早治。圖表3國家出臺18個(gè)腫瘤診療規(guī)范此外，《中國癌癥防治三年行動計(jì)劃》提出擴(kuò)大癌癥篩查和早診早治覆蓋面。目前，在全國范圍內(nèi)，已有北京協(xié)和醫(yī)院、北大腫瘤醫(yī)院、陸軍總醫(yī)院、浙江大學(xué)第二附屬醫(yī)院、中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院等全國多家著名三甲醫(yī)院正在或準(zhǔn)備開展大規(guī)模高危人群消化道早癌篩查項(xiàng)目。理想狀態(tài)下，腫瘤早篩的應(yīng)用場景包括醫(yī)療機(jī)構(gòu)及第三方醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所開展院內(nèi)檢測服務(wù)、直接觸達(dá)腫瘤高危人群做健康檢查和普通消費(fèi)者的居家便捷檢測?，F(xiàn)階段，腫瘤早篩產(chǎn)品尚處于商業(yè)化早期，仍以面向院內(nèi)患者和院外高危人群為主。7/55圖表4“漏斗式”放量從院內(nèi)、健康檢查到居家，腫瘤早篩所能覆蓋的人群數(shù)量呈現(xiàn)金字塔形態(tài)分布，由上至下逐漸放量。這背后，有兩個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)值得關(guān)注。第一，從供給端講，在我國，以公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)為主的醫(yī)療體系，難以承擔(dān)人們?nèi)康尼t(yī)療健康需求，部分操作難度低、實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)小的醫(yī)療項(xiàng)目，應(yīng)當(dāng)有序外溢，腫瘤早篩就在其中。以結(jié)直腸癌早篩對應(yīng)的腸鏡檢查及其配套醫(yī)療資源為例。此前一項(xiàng)對某一線城市14家三甲醫(yī)院的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，預(yù)約普通腸鏡檢查平均等待時(shí)間為20天，超半數(shù)醫(yī)院需等待1個(gè)月及以上，等待時(shí)間最長的為2-3個(gè)月。無痛腸鏡預(yù)約檢查等待時(shí)間會更長，多數(shù)醫(yī)院需等待3-4個(gè)月，最長甚至一年半左右?！吨袊瘍?nèi)鏡雜志》指出，對我國31個(gè)省市進(jìn)行普查發(fā)現(xiàn)，全國共有6128醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展消化內(nèi)鏡診療，共計(jì)26203名消化內(nèi)鏡醫(yī)師和14532名消化內(nèi)鏡護(hù)士，每百萬人口僅擁有消化內(nèi)鏡醫(yī)師19.59人，而在日本，每百萬人口擁有消化內(nèi)鏡醫(yī)師數(shù)為262人。第二，從需求端講，相對于已經(jīng)發(fā)生癥狀的患病人群，更大體量的貌似健康人群定期排除患病可能性對應(yīng)了更大的有效需求量。隨著人們前置健康管理的意識不斷增強(qiáng)，消費(fèi)升級的大趨勢下，這部分需求的變現(xiàn)活躍度很高。如果以每年惡性腫瘤新發(fā)約450萬例計(jì)算，每年存在腫瘤早篩需求的人群數(shù)量將十倍于此。以肺癌為例。肺癌是我國人群中發(fā)病率最高的三種癌癥之一。目前，在國內(nèi)多家醫(yī)院呼吸內(nèi)科和胸外科門診接待的病人中，有近三分之一的成年人會檢查到肺小結(jié)節(jié)的存在，但醫(yī)生往往無法通過簡單看片判斷肺小結(jié)節(jié)的良惡屬性屬于，而額外疊加的腫瘤檢測手段難度較大。如果能8/55夠采用外周血DNA甲基化檢測，面向門診患者，可以僅依靠若干毫升常規(guī)抽血，簡單、快速、準(zhǔn)確地給出肺小結(jié)節(jié)良惡性鑒別結(jié)果，將有利于廣泛的臨床場景應(yīng)用，市場前景無疑巨大。二、推陳出新，腫瘤早篩凝聚創(chuàng)新活力通常所指，腫瘤早篩采用的方法主要包括傳統(tǒng)檢測和液體活檢兩類。其中，傳統(tǒng)檢測方式主要有腫瘤標(biāo)志物檢測、醫(yī)學(xué)影像學(xué)檢查、內(nèi)鏡檢查等。液體活檢是與組織活檢相對應(yīng)的概念，是伴隨精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域大量新技術(shù)出現(xiàn)演化而來的更具性價(jià)比的腫瘤早篩解決方案。液體活檢以非固態(tài)生物組織為標(biāo)本進(jìn)行取樣，并分析腫瘤相關(guān)分析物，例如循環(huán)腫瘤細(xì)胞、循環(huán)腫瘤DNA等。近年來，如何有效地轉(zhuǎn)化相關(guān)科研成果，彌補(bǔ)疾病預(yù)防、篩查、治療缺口，是整個(gè)精準(zhǔn)醫(yī)療行業(yè)探討的重點(diǎn)。傳統(tǒng)檢驗(yàn)VS液體活檢傳統(tǒng)檢驗(yàn)方式在開展腫瘤早篩的過程中，存在許多不足。以結(jié)直腸癌為例，得到國際公認(rèn)的腸癌臨床篩查技術(shù)有三類，、便潛血、腸鏡和基于分子檢測的FIT-DNA檢測技術(shù)。便隱血和指檢無法檢測早期腺瘤，常規(guī)體檢的血液癌癥檢測指標(biāo)（CEA）靈敏度低，無法檢測早期腸癌變異信號，要求50歲以上人群全部做腸鏡是不現(xiàn)實(shí)的。在2018年的城市癌癥早診早治項(xiàng)目中，腸鏡接受率僅為15.3%。無明顯癥狀的高危人群依從性不夠。需要探索適合我國國情的篩查技術(shù)跟方案，提高CRC高危人群特異度和腸鏡檢出率。總體而言，腫瘤在早期階段，X線計(jì)算機(jī)斷層成像(CT)、超聲成像、正電子發(fā)射斷層成像（PET-CT）、核磁共振成像等絕大部分影像學(xué)方法均無法發(fā)現(xiàn)。這是因?yàn)?，影像學(xué)方法只能發(fā)現(xiàn)直徑1-50px以上的腫塊。國內(nèi)外研究均證明，臨床中應(yīng)用廣泛的腫瘤標(biāo)志物，普遍存在靈敏度、特異性不足等問題，在極早期肝癌患者診斷和預(yù)警方面的特異性、敏感性仍然存在不足，患者早期漏診率較高。腫瘤標(biāo)志物是指伴隨腫瘤出現(xiàn)而增加的特定物質(zhì)，例如抗原、酶、受體、激素、特異性蛋白等成分，通過免疫學(xué)、生物學(xué)等方法可以快速檢測這些物質(zhì)的變化，進(jìn)一步確定人體內(nèi)是否有腫瘤異變。目前，運(yùn)用腫瘤標(biāo)志物篩查手段比較多的惡性腫瘤有前列腺癌、肝癌等。前列腺癌篩查主要面45歲以上男性群體，《規(guī)范》推薦篩查手段為PSA腫瘤標(biāo)志物檢測；肝癌篩查主要面向40歲以上人群，《規(guī)范》推薦篩查方式為AFP腫瘤標(biāo)志物檢測，靈敏度、特異性均不高。此外，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)手段下的判斷結(jié)果極大地依賴于醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)，所以在某些醫(yī)療水平相對較9/55低的地區(qū)，腫瘤早篩早診問題更加嚴(yán)重。圖表5傳統(tǒng)檢測手段難以滿足需求在各種新型檢測方法中，液體活檢被認(rèn)為是最有潛力的。首先，液體活檢的對象是血液、尿液或糞便等液體樣品，取樣簡單，能夠顯著降低成本并減少患者的創(chuàng)傷和風(fēng)險(xiǎn)。其次，相比醫(yī)學(xué)影像學(xué)和內(nèi)鏡檢查每次只能檢查特定位點(diǎn)的腫瘤病灶，液體活檢更容易實(shí)現(xiàn)對多種腫瘤的同步覆蓋。第三，液體活檢操作簡便、檢測速度快，可以重復(fù)性獲取樣本進(jìn)行高頻率監(jiān)測。此外，惡性腫瘤是一種異質(zhì)性疾病，液體活檢可以反映出腫瘤的基因組全貌，在減小腫瘤異質(zhì)性對診斷造成偏差的同時(shí)，也能及時(shí)地反應(yīng)腫瘤發(fā)展的動態(tài)變化。在腫瘤早期（I期、II期）時(shí)應(yīng)用腫瘤分子標(biāo)記來檢測腫瘤細(xì)胞基因組出現(xiàn)的突變、缺失、重排、甲基化、擴(kuò)增和插入等特征，從而對腫瘤早期診斷、預(yù)后和治療方法的選擇提供指示。腫瘤早篩VS輔助診斷不過，液體活檢腫瘤早篩解決方案也存在其問題。例如，功能定位不夠清晰。由于大多數(shù)腫瘤早篩產(chǎn)品尚處于行業(yè)仍處于初級階段，尚未形成清晰的產(chǎn)業(yè)圖譜，很多行業(yè)人士也很難準(zhǔn)確描述癌癥早篩產(chǎn)品和腫瘤輔助診斷產(chǎn)品的區(qū)別，容易將二者混為一談。10/55圖表6廓清腫瘤早篩的邊界實(shí)際上，從上圖可以看出，腫瘤早篩產(chǎn)品和輔助診斷產(chǎn)品差別顯著，對比臨床應(yīng)用更為成熟的疾病診斷產(chǎn)品，這種差異會更加明顯。輔助診斷產(chǎn)品主要針對已經(jīng)有癥狀的患者進(jìn)行診斷，通過早期診斷和及時(shí)治療，借此提高患者生存率。通俗來講，輔助診斷就是排除可能沒問題的用戶，發(fā)現(xiàn)有問題的患者。腫瘤早篩產(chǎn)品則主要針對無癥狀的高危人群進(jìn)行篩查，篩選出的陽性人群做進(jìn)一步的診斷，借此降低死亡率，甚至發(fā)病率。通俗來講，篩查就是排除肯定沒問題的用戶，留下可能有問題的客戶。二者本質(zhì)和邏輯不同。在產(chǎn)品的設(shè)計(jì)、臨床研究和應(yīng)用場景等方面，輔助診斷產(chǎn)品與腫瘤早篩產(chǎn)品也明顯不同。從產(chǎn)品設(shè)計(jì)來看，輔助診斷產(chǎn)品看重特異性，而腫瘤早篩產(chǎn)品往往更看重靈敏性。從臨床研究來看，腫瘤早篩產(chǎn)品的樣本量級高于輔助診斷產(chǎn)品數(shù)十倍，方案設(shè)計(jì)也不相同。從應(yīng)用場景來看，癌癥早篩可以廣泛應(yīng)用于家庭、體檢中心、醫(yī)院，輔助診斷產(chǎn)品應(yīng)用于醫(yī)院?？傊瑢τ谀[瘤早篩產(chǎn)品而言，臨床指導(dǎo)意義、確診、干預(yù)手段三者缺一不可。11/55第一，有明確的臨床指導(dǎo)意義，檢測結(jié)果必須得到臨床醫(yī)生和專家的認(rèn)可；第二，有簡便的確診方法，可以清晰地告訴患者下一步應(yīng)該做什么、可能做什么；第三，有可行的臨床干預(yù)手段，為患者快速提供治療或者緩解方案。好風(fēng)憑借力近年來，基于液體活檢的腫瘤早篩這個(gè)潛力巨大的市場，一直是國內(nèi)外基因檢測科研和廠商布局的熱點(diǎn)。國信證券研報(bào)引用數(shù)據(jù)顯示，隨著腫瘤檢測應(yīng)用和付費(fèi)人群覆蓋率的加速增長，全NGS腫瘤市場將呈現(xiàn)27%的年均復(fù)合增長率，預(yù)計(jì)2035年將達(dá)到750億美元。其中，腫瘤早篩是最大的一塊，估計(jì)將以75%的年均復(fù)合增長率增長，覆蓋人群達(dá)到1.5億人次。據(jù)蛋殼研究院不完全統(tǒng)計(jì)，目前國內(nèi)從事這類開發(fā)的企業(yè)有數(shù)十家，產(chǎn)品或者臨床研究進(jìn)展比較快的廠商包括諾輝健康、鹍遠(yuǎn)生物、泛生子、和瑞基因、燃石醫(yī)學(xué)等，其中鹍遠(yuǎn)生物的結(jié)直腸癌早篩產(chǎn)品、和瑞基因的肝癌早篩產(chǎn)品分別于2018年和2020年完成研發(fā)并推出商業(yè)化服務(wù)，泛生子于2017年啟動HCCscreen的前瞻性隊(duì)列研究，在2019年實(shí)現(xiàn)了商業(yè)化，諾輝健康更是在2020年末上線了國內(nèi)首個(gè)具有產(chǎn)品注冊證的腫瘤早篩產(chǎn)品常衛(wèi)清?。與此兩相呼應(yīng)的是，基于腫瘤早篩的液體活檢同時(shí)也是資本市場的寵兒，從2015年前后至今，僅國內(nèi)布局這一管線的基因檢測廠商，就已經(jīng)累計(jì)吸金數(shù)十億元。貝瑞基因、燃石醫(yī)學(xué)、泛生子、諾輝健康陸續(xù)登陸資本市場，而鹍遠(yuǎn)生物也在2020年末斬獲國內(nèi)基因檢測臨床應(yīng)用該領(lǐng)域截至彼時(shí)最大金額的單筆融資。圖表72020~2021年國內(nèi)腫瘤早篩融資及產(chǎn)業(yè)進(jìn)展上圖簡單統(tǒng)計(jì)了在2020年獲得融資的液體活檢腫瘤早篩企業(yè)的資本和產(chǎn)品進(jìn)展。截至2021年3月末，曾在2020年完成至少一輪融資的相應(yīng)企業(yè)，都已經(jīng)完成了腫瘤早篩產(chǎn)品的技術(shù)模型構(gòu)12/55建與驗(yàn)證，并且實(shí)現(xiàn)了服務(wù)能力的商業(yè)化。這些企業(yè)中，超過半數(shù)已經(jīng)進(jìn)入B輪及以后的中晚期創(chuàng)業(yè)成長階段，燃石醫(yī)學(xué)、泛生子、諾輝健康相繼上市；過半數(shù)開展了規(guī)模各異的前瞻性臨床研究，但只有諾輝健康實(shí)現(xiàn)了產(chǎn)品的商業(yè)化。換言之，國內(nèi)主流廠商的腫瘤早篩業(yè)務(wù)開始產(chǎn)生現(xiàn)金流，但規(guī)?；芰τ邢?。在這個(gè)過程中，外部資本提供了關(guān)鍵的力量。三、策略為王，腫瘤早篩劍指醫(yī)療健康從過去到未來，實(shí)現(xiàn)腫瘤早篩，需要解決來自技術(shù)平臺、合規(guī)策略和商業(yè)模式三方面的挑戰(zhàn)。一方面，準(zhǔn)確、穩(wěn)定的檢測平臺是保證在多種場景下腫瘤早篩早診高精準(zhǔn)度的基礎(chǔ)；另一方面，早篩早診產(chǎn)品的成本過高會限制其在市場中對患者和臨床醫(yī)生的吸引力。圖表8腫瘤早篩的供給模式變遷總體而言，腫瘤早篩呈現(xiàn)從“高通量、LDT、臨床”向“低通量、IVD、大健康”發(fā)展的趨勢。在這個(gè)過程中，技術(shù)平臺選擇的改變將帶來成本下降，合規(guī)策略選擇的改變則實(shí)現(xiàn)毛利率的提高，商業(yè)模式是的更迭則帶來了受眾人群的極大擴(kuò)張。現(xiàn)階段，“高通量+LDT+臨床”仍然是大多數(shù)腫瘤早篩廠商所處的發(fā)展階段，從這個(gè)角度講，國內(nèi)大多數(shù)腫瘤早篩廠商尚處于早期的起步階段。13/552020年11月，諾輝健康的常衛(wèi)清?作為國內(nèi)首款腫瘤早篩產(chǎn)品正式獲批上市，實(shí)現(xiàn)了從LDTIVD的資質(zhì)跨越。常衛(wèi)清?可以讓用戶通過居家取樣的方式進(jìn)行結(jié)直腸癌篩查，它利用多靶點(diǎn)糞便FIT-DNA聯(lián)合檢測技術(shù)，能全面捕獲異常細(xì)胞中與腸道病變相關(guān)的信號，可檢出進(jìn)展期腺瘤和腸癌病灶，比血液檢測的方法能更早期更精準(zhǔn)地發(fā)現(xiàn)腸道病變。2018年發(fā)布的《中國結(jié)直腸腫瘤早診篩查策略專家共識》中對糞便DNA分子檢測產(chǎn)品，特別是FIT-DNA聯(lián)合檢測產(chǎn)品在結(jié)直腸癌篩查防治路徑中的應(yīng)用進(jìn)行了描述。第一種路徑，將FIT-DNA聯(lián)合檢測用于平均風(fēng)險(xiǎn)人群（40～74歲，無相關(guān)癥狀，無結(jié)直腸癌家族史等高風(fēng)險(xiǎn)因素）的結(jié)直腸癌篩查，篩查陽性者應(yīng)進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查。美國產(chǎn)品獲批的預(yù)期用途與此路徑一致。第二種路徑，采用FIT-DNA聯(lián)合檢測對經(jīng)判定為結(jié)直腸癌高風(fēng)險(xiǎn)的人群（40～74歲，便潛血陽性、問卷風(fēng)險(xiǎn)評估陽性或結(jié)直腸癌家族史等）進(jìn)行“精篩”，陽性受試者應(yīng)進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查。本次批準(zhǔn)的KRAS基因突變及BMP3/NDRG4基因甲基化和便隱血聯(lián)合檢測試劑盒（PCR熒光探針法-膠體金法）臨床預(yù)期用途即符合此路徑。常衛(wèi)清?獲批適用范圍與上述第二種路徑一致。諾輝健康把常衛(wèi)清?從研發(fā)推動到臨床累計(jì)投資上億美金，歷經(jīng)4年產(chǎn)品研發(fā)和預(yù)臨床，在“創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批通道”加速下，又歷時(shí)3年注冊臨床及NMPA審批，將腫瘤早篩采用的技術(shù)平臺收斂到中低通量、獲得了IVD的合規(guī)資質(zhì)，并且滿足居家檢測的條件，即將給諾輝健康帶來低成本、高毛利、廣覆蓋的業(yè)績擴(kuò)增。目前，諾輝健康完成中國癌癥早篩市場的必要條件，即拿下早篩第一證，構(gòu)建了合規(guī)化壁壘。未來5年，諾輝健康需要去證明中國癌癥早篩的充分條件，通過多元化的商業(yè)策略，去探索更多的路徑，幫助、教育、引領(lǐng)腫瘤早篩市場。從這個(gè)角度講，布局腫瘤早篩的廠商需要在技術(shù)、合規(guī)和商業(yè)上找到平衡支點(diǎn)，并不太可能出現(xiàn)某個(gè)維度優(yōu)勢明顯的贏者通吃局面。所以，從技術(shù)平臺、合規(guī)策略和商業(yè)模式出發(fā)，我們又進(jìn)一步延伸出對于腫瘤早篩的功能性、經(jīng)濟(jì)性兩大評價(jià)維度。14/55圖表9腫瘤早篩行業(yè)分析模型整體上，腫瘤早篩的功能性與經(jīng)濟(jì)性之間存在替代關(guān)系。在特定的技術(shù)條件下，功能性與經(jīng)濟(jì)性之間的替代效應(yīng)呈現(xiàn)遞減趨勢，并且存在一定的可能性邊界，由此形成相應(yīng)的優(yōu)勢產(chǎn)品曲線，如圖“優(yōu)勢策略曲線S”。在優(yōu)勢策略曲線S限定的范圍內(nèi)，產(chǎn)品B與產(chǎn)品C是相對產(chǎn)品A更具策略優(yōu)勢的產(chǎn)品。在技術(shù)能力本身得以迭代前，對比產(chǎn)品B和產(chǎn)品C總能性能更優(yōu)的產(chǎn)品并不存在。不過，一旦內(nèi)外部技術(shù)能力得以提升，優(yōu)勢策略曲線沿著優(yōu)勢產(chǎn)品曲線從S移動到S’，行業(yè)將迎來產(chǎn)品功能性和經(jīng)濟(jì)性的大幅度提升，即產(chǎn)品D、產(chǎn)品E所代表的產(chǎn)品性能組合將成為主流。由此可見，綜合考慮技術(shù)能力提升需要經(jīng)過漫長的突破和驗(yàn)證，這一點(diǎn)在臨床技術(shù)方面更甚，加之國內(nèi)布局腫瘤早篩業(yè)務(wù)的企業(yè)本身攜帶的是服務(wù)基因，而非工程基因，在當(dāng)前和未來很長一段時(shí)間，國內(nèi)腫瘤早篩行業(yè)仍然策略為王，在特定技術(shù)條件下，只有優(yōu)勢策略，沒有優(yōu)勢產(chǎn)品。只有采用了優(yōu)勢策略的企業(yè)，才能在腫瘤早篩市場的激烈競爭中取得先發(fā)優(yōu)勢和市場壁壘，如果執(zhí)意專注優(yōu)勢產(chǎn)品，則可能囿于研發(fā)進(jìn)展，而丟失關(guān)鍵的產(chǎn)品份額。結(jié)合國內(nèi)腫瘤早篩行業(yè)實(shí)踐，我們也可以看到，能夠在某個(gè)緯度形成優(yōu)勢的公司，都采用了相15/55應(yīng)的優(yōu)勢策略。16/55TECHNOLOGY第二篇腫瘤早篩的技術(shù)路徑17/55一、標(biāo)志物、技術(shù)平臺錨定腫瘤早篩經(jīng)濟(jì)性通常，各類基因測序技術(shù)的臨床轉(zhuǎn)化需要經(jīng)過四個(gè)階段。對于液體活檢腫瘤早篩技術(shù)，亦然。第一個(gè)階段，搭建底層技術(shù)平臺，這是對基因測序企業(yè)最基本但最核心的要求；第二個(gè)階段，建立模型并進(jìn)行回顧性試驗(yàn)，即用已知數(shù)據(jù)檢驗(yàn)對模型的算法，這一步是為臨床應(yīng)用打下初步基礎(chǔ)；第三階段，進(jìn)行前瞻性臨床試驗(yàn)，即在真實(shí)世界里檢驗(yàn)上一階段的模型，在這個(gè)階段，入組的患者越多，臨床效果越真實(shí)；第四個(gè)階段，產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)化落地。圖表10腫瘤早篩產(chǎn)品開發(fā)的四個(gè)階段盡管從供需兩旺、供需相接的角度理解腫瘤早篩還存在許多未解謎題，用技術(shù)視角切入會使問題簡單許多。通過準(zhǔn)確描述一款腫瘤早篩產(chǎn)品的生物標(biāo)志物、技術(shù)平臺和醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)，基本可以對其功能性、經(jīng)濟(jì)性做出完整刻畫。例如，常衛(wèi)清?是基于PCR熒光探針法-膠體金法的KRAS基因突變及BMP3/NDRG4基因甲基化和便隱血聯(lián)合檢測試劑盒，其注冊臨床試驗(yàn)的靈敏度、特異性、陰性預(yù)測值分別為95.5%、87.1%和99.6%。其中，KRAS基因突變、BMP3/NDRG4基因甲基化和便隱血是常衛(wèi)清?選擇的生物標(biāo)志物，PCR是采用的技術(shù)平臺，95.5%、87.1%、99.6%則是其醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)指標(biāo)表現(xiàn)。通常，腫瘤早篩產(chǎn)品3大描述維度之間相互聯(lián)動，而這種聯(lián)動的強(qiáng)化或者削弱，會影響腫瘤早18/55篩產(chǎn)品功能性和功能性之間的平衡。生物標(biāo)志物類型越豐富、數(shù)量越多、檢測難度越大，對技術(shù)平臺的要求要求越高，對應(yīng)的醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)指標(biāo)表現(xiàn)會更好，即功能性越強(qiáng)、經(jīng)濟(jì)性越弱；反之圖表11技術(shù)路勁4大維度一般來說，用于液體活檢的腫瘤早篩生物標(biāo)志物載體包括循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）、循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）、外泌體和微小核糖核酸（miRNA）等4種。圖表12腫瘤早篩主要的生物標(biāo)志物當(dāng)被用于腫瘤早篩時(shí)，4種載體各有其優(yōu)劣。CTCs半衰期短，具有較強(qiáng)的實(shí)時(shí)反映能力，但豐度低，能被捕獲的數(shù)量極少；cfDNA/ctDNA對不同的腫瘤組織具有較高代表性，有助于明確腫19/55瘤基因分型，但缺少標(biāo)準(zhǔn)化檢測流程，并且其在早期腫瘤患者血液中的豐度通常不及檢測手段的下限；外泌體則數(shù)量豐富、穩(wěn)定性好，但分離、分析靈敏度方面技術(shù)受限；miRNA在肺癌高風(fēng)險(xiǎn)人群中顯示出良好的預(yù)測價(jià)值，但相關(guān)性研究尚有待加強(qiáng)?？傮w而言，CTCs和ctDNA的研究較為成熟，ctDNA更具優(yōu)勢。CTCs檢測的主要痛點(diǎn)在于捕獲難度和識別難度較大。因?yàn)樵谵D(zhuǎn)移性癌癥患者的血液循環(huán)系統(tǒng)中，每1x109個(gè)正常血細(xì)胞中只有一個(gè)CTC，而ctDNA在癌癥早期檢測的敏感性相對更高，也是目前市場上應(yīng)用最為廣泛的生物標(biāo)志物載體類型。變異方面，通常腫瘤生物標(biāo)志物在DNA層面的變異表現(xiàn)主要包括甲基化、點(diǎn)突變、拷貝數(shù)變異等3種。甲基化。ctDNA的甲基化是重要的表觀學(xué)修飾之一，可以在不改變基因序列的情況下，改變遺傳表現(xiàn)，從而控制基因的表達(dá)。在人類基因組中，約3%～6%的胞嘧啶（C）都會在DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶的作用下與甲基基團(tuán)結(jié)合并在CpG二苷酸的C′5位碳上形成共價(jià)鍵。CpG二苷酸在人類基因組中常以大小為300～3000bp的密集形式存在(CpG島)，而這些CpG島通常位于基因的轉(zhuǎn)錄起始位置附近，具有調(diào)控基因表達(dá)的功能。DNA被甲基化后，抑制轉(zhuǎn)錄因子和DNA的結(jié)合，基因被沉默，相應(yīng)蛋白水平降低。與正常細(xì)胞有明顯差異的癌細(xì)胞，細(xì)胞內(nèi)抑癌基因啟動子區(qū)域通常處于高度甲基化狀態(tài)，抑癌基因被關(guān)閉，從而使得癌細(xì)胞不受抑制地生長。基因甲基化發(fā)生在癌癥之前，是癌癥發(fā)生的重要機(jī)制，相當(dāng)于調(diào)控基因表達(dá)的“開關(guān)”，其穩(wěn)定性和一致性較好，是癌癥早篩的理想手段。點(diǎn)突變。點(diǎn)突變影響基因表達(dá)，從而參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。不同位臵的點(diǎn)突變對基因表達(dá)有不同的影響。編碼區(qū)點(diǎn)突變可能引起密碼子出現(xiàn)錯義、移碼、終止等異常，導(dǎo)致基因表達(dá)的蛋白質(zhì)序列發(fā)生改變，最終誘發(fā)癌癥；非編碼區(qū)點(diǎn)突變會導(dǎo)致基因不能正常轉(zhuǎn)錄，從而誘發(fā)癌癥。拷貝數(shù)變異?？截悢?shù)變異由基因組發(fā)生重排而導(dǎo)致，一般指長度為1kb以上的基因組大片段的拷貝數(shù)增加或減少。基因組拷貝數(shù)的異常通常會導(dǎo)致基因劑量的改變，影響基因的正常功能。例如，拷貝數(shù)增加會引起某些原癌基因過表達(dá)，拷貝數(shù)缺失會導(dǎo)致某些抑癌基因失活，進(jìn)而破壞細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡、DNA修復(fù)和基因轉(zhuǎn)錄等細(xì)胞生命活動的正常調(diào)控機(jī)制，導(dǎo)致細(xì)胞癌變。從信號豐富度和信號強(qiáng)度的角度來看，DNA點(diǎn)突變信號強(qiáng)度比較高，但是信號豐富度較低，通常早期患者攜帶的與腫瘤相關(guān)的突變約為60個(gè)左右，而每個(gè)個(gè)體有約31.6億個(gè)DNA堿基對20/55可供突變，這些低頻突變的準(zhǔn)確識別對測序技術(shù)的敏感性要求非常高，難度極大，DNA拷貝數(shù)變異則對于檢測深度要求較高。DNA甲基化幾乎出現(xiàn)在所有癌癥的癌前病變及癌癥早期階段，是癌癥早篩的理想標(biāo)志物。在人類基因組的2800萬個(gè)CpG雙核苷酸位點(diǎn)上，60-80%的胞嘧啶殘基被甲基化修飾，成為癌癥早篩中普遍而豐富的信號來源，而且DNA甲基化經(jīng)常發(fā)生在腫瘤的形成過程中，腫瘤初期通常會發(fā)生抑癌基因甲基化水平升高或者原癌基因甲基化降低的現(xiàn)象，因此甲基化模式的改變是癌癥早篩的理想指標(biāo)。技術(shù)平臺方面，甲基化的檢測技術(shù)不斷更新迭代，目前依據(jù)對樣本DNA預(yù)處理方式的不同，可以將ctDNA甲基化的檢測手段分為三大類：（1）基于限制性內(nèi)切酶的預(yù)處理；（2）基于親和富集的預(yù)處理；（3）基于亞硫酸氫鹽的預(yù)處理。其中，基于亞硫酸鹽的預(yù)處理來進(jìn)行ctDNA甲基化的檢測和分析的技術(shù)最為成熟，是當(dāng)前的主流技術(shù)手段。不過，預(yù)處理方式方面也有創(chuàng)新。比如，吉因加采用了相比亞硫酸氫鹽轉(zhuǎn)化更加溫和的甲基化轉(zhuǎn)化策略，在保持高精度甲基化檢測的同時(shí)能夠檢測基因組變異?；趤喠蛩釟潲}處理，發(fā)展出多種測定ctDNA甲基化的分析方法，如甲基化特異性PCR、實(shí)時(shí)熒光PCR、第二代測序（NGS）等。鹍遠(yuǎn)生物則選擇了包含PCR、NGS的多種測序平臺。諾輝健康常衛(wèi)清?利用免疫法便隱血、基因突變、基因甲基化三種技術(shù)手段獲取檢測數(shù)據(jù)，并將傳統(tǒng)PCR平臺作為其中一種檢測方式。對于肝癌早篩早診來說，最大的技術(shù)挑戰(zhàn)在于區(qū)分肝硬化和肝癌人群微弱的分子生物學(xué)差異。和瑞基因基于PreCar項(xiàng)目，通過早篩早診多組學(xué)生物標(biāo)記物的選擇、構(gòu)建技術(shù)平臺和AI分析框架、嚴(yán)格的前瞻性臨床隊(duì)列患者入組、對入組人群長期隨訪跟蹤等關(guān)鍵階段的不斷挑戰(zhàn)，成功轉(zhuǎn)化WGS多維度變異肝癌早篩技術(shù)。該技術(shù)依托全基因組測序（WGS），通過提取血液中的游離DNA（CellfreeDNA，cfDNA），在全基因組范圍內(nèi)檢測與肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的核小體印跡、片段大小分布、序列末端和拷貝數(shù)變異多維度變異信息，利用集成學(xué)習(xí)的思想，使用邏輯回歸算法對多維度變異結(jié)果進(jìn)行整合，得到綜合加權(quán)值HIFISCORE，預(yù)警肝癌風(fēng)險(xiǎn)。此外，核酸質(zhì)譜平臺、快速FISH平臺也被用于腫瘤早篩。核酸質(zhì)譜平臺。通過檢測樣品離子化后的質(zhì)荷比來確認(rèn)樣品中DNA甲基化程度，具有快速、準(zhǔn)確、穩(wěn)定、高通量、定量甲基化檢測等優(yōu)點(diǎn)。將基因組DNA經(jīng)過亞硫酸氫鹽處理、PCR擴(kuò)21/55增、體外轉(zhuǎn)錄RNA、尿嘧啶特異性內(nèi)切酶切割等步驟處理后，甲基化胞嘧啶（5mC）會轉(zhuǎn)化成為鳥嘧啶（G），而未甲基化胞嘧啶（C）則轉(zhuǎn)化成為腺嘌呤（A）。經(jīng)處理前后的基因組DNA在質(zhì)譜上會顯示出分子量的差別，并且由于基因組DNA甲基化程度和G轉(zhuǎn)化個(gè)數(shù)成線性正相關(guān)，故此種檢測方法還可以定量輸出樣品基因組DNA甲基化程度?？偛课挥谀暇┑尿v辰生物便采用這種方式。FISH平臺。熒光原位雜交技術(shù)（Fluorescenceinsituhybridization，F(xiàn)ISH）是一種分子遺傳學(xué)技術(shù)，原理是采用熒光染料標(biāo)記的DNA探針與組織細(xì)胞中待測的核酸按堿基配對原則進(jìn)行特異性結(jié)合，通過熒光顯微鏡檢測信號得出結(jié)果，從而檢測細(xì)胞和組織樣本中的染色體和基因異常。不過，由于FISH探針含有重復(fù)序列，需要過夜雜交，檢測周期長。如果能夠?qū)⒖焖貴ISH技術(shù)用于腫瘤早篩，后者的應(yīng)用場景將極大增加。通常，衡量一項(xiàng)腫瘤早篩的優(yōu)劣，會采用敏感性、特異性、診斷效率、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值等醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)指標(biāo)。診斷敏感性：是指將實(shí)際患者正確地判斷為陽性(真陽性)的百分率，體現(xiàn)了腫瘤早篩產(chǎn)品判斷陽性病例的能力。計(jì)算公式為：TP/(TP+FN)×100%。TP為真陽性，F(xiàn)N為假陰性。診斷特異性：是指將實(shí)際無病者正確地判斷為陰性(真陰性)的百分率，在檢測發(fā)現(xiàn)的陽性患者中是真正陽性的比例或排除陰性病例的能力，特異性越低就意味著假陽性的可能性越大，會導(dǎo)致患者接受更多不必要的后續(xù)檢測，給患者帶來一定的身心和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。計(jì)算公式為：TN/(TN+FP)×100%。TN為真陰性,FP為假陽性。診斷效率：是指能準(zhǔn)確區(qū)分患者和非患者的能力。計(jì)算公式為：(TP+TN)/(TP+FP+TN+FN)×100%。對于腫瘤早篩而言，除了前述3個(gè)檢測/診斷類項(xiàng)目常見的醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)指標(biāo)外，陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值至關(guān)重要。這是因?yàn)椋环矫?，腫瘤早篩產(chǎn)品需要面向更廣泛的人群，應(yīng)用場景也處于腫瘤更早期，預(yù)測能力的優(yōu)劣，直接對應(yīng)了產(chǎn)品的使用價(jià)值；另一方面，對于大多數(shù)人而言，使用腫瘤早篩產(chǎn)品的初衷是排除而非確診惡性腫瘤，由此，對陰性預(yù)測值提出了更高的要求。陽性預(yù)期值：是指特定試驗(yàn)方法測定得到的陽性結(jié)果中真陽性的比率，是衡量早篩產(chǎn)品“漏檢”能力、排陰能力的權(quán)威指標(biāo)之一。計(jì)算公式為：PPV=TP/(TP+FP)×100%。22/55以結(jié)腸癌篩查為例，陽性預(yù)測值越高，意味著更多的人能受益于腸鏡檢查；陽性預(yù)測值越低，意味著大量受檢者會受到不必要的“驚嚇”并將持續(xù)地采取原本非必要的醫(yī)療行為（比如每年一次PET-CT），給患者造成經(jīng)濟(jì)和精神上的雙重壓力。陰性預(yù)期值：是指特定試驗(yàn)方法測定得到的陰性結(jié)果中真陰性的比率，也是國際廣泛認(rèn)可用以衡量早篩產(chǎn)品的權(quán)威指標(biāo)之一。計(jì)算公式為：NPV=TN/(TN+FN)×100%。NPV越高，意味著受檢查可以對陰性結(jié)果更加放心。仍以結(jié)直腸癌篩查為例，如果早篩產(chǎn)品的NPV越低，意味著假陰性比例過高，可能導(dǎo)致較多的結(jié)直腸癌患者因漏檢而貽誤治療。例如，數(shù)據(jù)顯示，常衛(wèi)清?陰性預(yù)測值（NPV）達(dá)到99.6%，可實(shí)現(xiàn)最大程度避免“漏檢”。臨床上，看篩查和體檢有相似的目的，最核心的功能幫助被檢者排除健康風(fēng)險(xiǎn)，最大程度的保證陰性檢測結(jié)果的可靠性，敦促陽性檢測結(jié)果的被檢者到醫(yī)院就醫(yī)。圖表13腫瘤早篩醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)指標(biāo)的相互關(guān)系PPV/NPV與敏感性、特異性和患病率均有關(guān)系。患病率越高，陽性預(yù)測值越高，說明在高危人群中進(jìn)行檢測比較有效，假陽性發(fā)生率較低，從而避免過度診療；患病率越低，陰性預(yù)測值越高，說明在平均風(fēng)險(xiǎn)人群中進(jìn)行檢測比較有效，假陰性發(fā)生率較低，從而避免漏檢漏診。PPV受特異性影響也較大，在患病率相同的情況下提高特異性比提高敏感性更有助于提高PPV。PPV、NPV、敏感性和特異性關(guān)系緊密且受到很多因素影響，在進(jìn)行腫瘤早篩實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，要23/55盡量平衡三者之間的關(guān)系，尋找最佳平衡點(diǎn)，不可一味追求其中一項(xiàng)指標(biāo)。監(jiān)管部門及市場在評估產(chǎn)品性能時(shí)，也不會僅參照其中一項(xiàng)指標(biāo)，而應(yīng)該在了解癌種特點(diǎn)和實(shí)驗(yàn)條件的情況下對三個(gè)指標(biāo)進(jìn)行綜合評估來判斷產(chǎn)品的價(jià)值。以結(jié)直腸癌為例，結(jié)直腸癌早篩對于敏感性的要求比特異性要高，因?yàn)橛小敖饦?biāo)準(zhǔn)”腸鏡可以作為最后的確診手段，但是要保證較高的敏感性才能避免漏掉陽性患者。二、多組學(xué)、低通量形成腫瘤早篩技術(shù)新趨勢具體到產(chǎn)品設(shè)計(jì)中，開發(fā)者首先需要找到生物標(biāo)志物，選定靶點(diǎn)、確定位點(diǎn)，并選用相應(yīng)的技術(shù)平臺。大量研究已經(jīng)證明，疾病的發(fā)生發(fā)展與多種因素有關(guān)，惡性腫瘤等復(fù)雜疾病涉及基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組、微生物組和代謝組等多個(gè)不同層次和不同維度的病理過程。如果只對單一組學(xué)的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，會給靶點(diǎn)的篩選帶來極大的局限性。要想實(shí)現(xiàn)復(fù)雜疾病精準(zhǔn)醫(yī)療，有賴于多維度數(shù)據(jù)的積累，待多維度病患數(shù)據(jù)豐富后，對多組學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行多層次、多維度的綜合分析，有助于研究者更加全面和系統(tǒng)地認(rèn)識疾病的發(fā)生、發(fā)展，為疾病早篩、臨床診斷乃至之后的藥物研發(fā)和精準(zhǔn)醫(yī)療提供更多可用和有效信息。多組學(xué)和生物信息分析，并開展大規(guī)模的多組學(xué)大隊(duì)列人群研究是現(xiàn)階段腫瘤早篩產(chǎn)品開發(fā)的主流趨勢，也是發(fā)現(xiàn)生命化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)和深入了解其分子機(jī)制的新方向。對多組學(xué)數(shù)據(jù)的整合分析，有利于研究者系統(tǒng)性地研究臨床發(fā)病機(jī)理、確認(rèn)疾病靶點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)生物標(biāo)志物、進(jìn)行疾病早期診斷，推動多組學(xué)數(shù)據(jù)在個(gè)體化治療和用藥指導(dǎo)中發(fā)揮更為重要的作用。圖表14部分采用多組學(xué)的腫瘤早篩企業(yè)24/55例如，泛生子選擇了ctDNA的堿基突變、甲基化和蛋白標(biāo)志物；諾輝健康選定了4個(gè)靶點(diǎn)和個(gè)位點(diǎn)，對應(yīng)PCR（熒光探針法）+膠體金的多重技術(shù)路線；和瑞基因則選擇ctDNA甲基化、拷貝數(shù)變異和片段化分析等。在此基礎(chǔ)上，已經(jīng)有國內(nèi)團(tuán)隊(duì)結(jié)合微生物組學(xué)、代謝組學(xué)、基因組學(xué)等多維度的信息，綜合考慮了遺傳和環(huán)境因素，通過薈萃分析（meta-analysis）鑒定相對穩(wěn)定的常見腸道疾病的疾病相關(guān)菌群，進(jìn)一步考慮了細(xì)菌、真菌、古菌和病毒等不同微生物界別及它們之間的互作。例如，仁東醫(yī)學(xué)開發(fā)的結(jié)直腸腺瘤早篩產(chǎn)品，就結(jié)合了細(xì)菌和真菌兩大微生物界別。此外，為了獲得更高的靈敏度和特異性，更高級的生物信息去噪算法也是各公司搶占的技術(shù)高峰。例如，仁東醫(yī)學(xué)開發(fā)的X-interaction去噪算法實(shí)現(xiàn)了從關(guān)聯(lián)方法到因果推理質(zhì)的飛躍。此外，多組學(xué)正朝著“多組學(xué)+”方向更加深入地發(fā)展，在深度和廣度上不斷拓寬。大數(shù)據(jù)和深度學(xué)習(xí)算法開始被用于腫瘤早篩，實(shí)現(xiàn)無創(chuàng)智能檢測。例如，奇云諾德推出了多組學(xué)智能系統(tǒng)、精準(zhǔn)健康管理智能AI系統(tǒng)、可視化報(bào)告管理系統(tǒng)、數(shù)據(jù)管理一體機(jī)等多款產(chǎn)品，對結(jié)直腸癌的檢測特異性和敏感度預(yù)計(jì)可以達(dá)到95%以上。25/55三、數(shù)據(jù)取勝，結(jié)直腸癌、肝癌早篩進(jìn)展最快生物數(shù)據(jù)庫和提取技術(shù)，是制約腫瘤早篩產(chǎn)品功能性的核心制約因素。對于不同癌種，技術(shù)路徑的考量存在微妙差異，而擁有足夠真實(shí)世界人群數(shù)據(jù)的企業(yè)，在現(xiàn)階段的產(chǎn)品開發(fā)中搶占了先機(jī)。圖表15截至發(fā)布，部分腫瘤早篩產(chǎn)品的醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)指標(biāo)結(jié)直腸癌。諾輝健康常衛(wèi)清?注冊臨床試驗(yàn)Clear-C數(shù)據(jù)顯示：對結(jié)直腸癌靈敏度為95.5%，對進(jìn)展期腺瘤靈敏度為63.5%，對結(jié)直腸癌的陰性預(yù)測值達(dá)到了99.6%。根據(jù)弗若斯特沙利文，這項(xiàng)臨床結(jié)果實(shí)現(xiàn)全球業(yè)內(nèi)最佳。這讓常衛(wèi)清?獲批“中國癌癥早篩第一證”。此外，諾輝健康宣稱已經(jīng)建立起全國乃至全球最大規(guī)模的糞便DNA樣本庫。在樣本量足夠豐富的情況下，借助人工智能技術(shù)，可以基于算法模型預(yù)測出潛在的癌癥相關(guān)信息。隨著糞便DNA樣本規(guī)模的進(jìn)一步擴(kuò)大，諾輝健康后續(xù)有望相對清晰地觀察到生命基線變化，進(jìn)而推測出患癌可能性。鹍遠(yuǎn)生物開發(fā)了一系列基于游離DNA（cfDNA）分析的獨(dú)有專利技術(shù)，并在利用高通量甲基化測序技術(shù)進(jìn)行循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）檢測和癌癥早期診斷方面取得了卓越的進(jìn)展，利用26/55TiTanSeq?和MONOD?等技術(shù)研發(fā)新的產(chǎn)品線。2017年4月，鹍遠(yuǎn)生物聯(lián)合創(chuàng)始人張鹍教授在NatureGenetics上發(fā)表甲基化測序技術(shù)應(yīng)用于癌癥早篩的研究成果。此后，鹍遠(yuǎn)生物與國內(nèi)多家醫(yī)院合作進(jìn)行了若干個(gè)癌癥早篩早診項(xiàng)目的聯(lián)合開發(fā)和驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)，并基于這些國內(nèi)外大樣本的臨床研究，開發(fā)了腸癌的早期篩查和診斷產(chǎn)品ColonES?常樂思?和ColonAiQTM常艾克TM，用于人群結(jié)直腸癌、結(jié)直腸進(jìn)展期腺瘤(癌前病變)檢測。肝癌。我國是肝癌的發(fā)病大國，每年新發(fā)病例約占全球的59%。據(jù)統(tǒng)計(jì)，國內(nèi)約9000萬肝炎患者和約700萬肝硬化患者。一般而言，通過注射預(yù)防性疫苗，在45歲以下人群，乙肝病毒攜帶率已經(jīng)大幅度降低。但45歲以上人群中，攜帶率依然很高，這部分人是肝癌的高危人群，每年都有2-3%的肝硬化患者轉(zhuǎn)化為肝癌。同時(shí)，由酒精肝、脂肪肝引起的肝硬化、肝癌人群數(shù)量也逐漸增多，肝癌防控形勢嚴(yán)峻?，F(xiàn)階段，肝癌早篩早診主要采用血清標(biāo)志物和影像學(xué)檢測的方法。單一的檢測方法，對于早期肝癌的檢出率僅為47%。血清標(biāo)志物檢出率同樣不高。肝臟是和血液緊密相關(guān)的器官，癌細(xì)胞形成后會很快進(jìn)入血液，非常適合利用液態(tài)活檢技術(shù)進(jìn)行血液檢測，后者有望與血清標(biāo)志物檢測和影像學(xué)檢查共同構(gòu)建肝癌早期篩查的“鐵三角”。今年2月，國際權(quán)威期刊《細(xì)胞研究》（CellResearch，影響因子20.5）上發(fā)表了肝癌早篩臨床研究成果。該成果是由海軍軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院/國家肝癌科學(xué)中心王紅陽院士團(tuán)隊(duì)、南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院侯金林教授團(tuán)隊(duì)、全國近二十家臨床中心及和瑞基因共同完成。這是中國團(tuán)隊(duì)獨(dú)立完成的腫瘤早篩領(lǐng)域迄今為止最重量級的研究成果，是全球肝癌早篩技術(shù)的重大突破。研究顯示，WGS多維度變異肝癌早篩技術(shù)貫穿了肝癌全病程，從極早期到晚期均有優(yōu)異表現(xiàn)，其靈敏度和特異性達(dá)到95.42%和97.91%，顯著高于公開的同類肝癌早篩檢測技術(shù)，是迄今為止國內(nèi)外臨床領(lǐng)域區(qū)分肝癌和非肝癌人群最準(zhǔn)確的NGS肝癌早篩基因檢測技術(shù)，也是目前唯一公布前瞻性試驗(yàn)數(shù)據(jù)的技術(shù)，可提前6-12個(gè)月預(yù)警肝癌，為有效臨床干預(yù)爭取寶貴的時(shí)間窗口。與傳統(tǒng)篩查手段相比，WGS多維度變異檢測技術(shù)檢測能力更強(qiáng)、結(jié)果更精準(zhǔn)、檢出率更高。對于肝癌陽性人群，WGS多維度變異檢測技術(shù)的檢測能力比同期的AFP提升了3倍，比PIVKA-提升了70%，且能在極早期肝癌、早期肝癌中實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定準(zhǔn)確檢出。對于傳統(tǒng)血清學(xué)篩查為陰性的肝癌人群，WGS多維度變異檢測技術(shù)亦有高達(dá)93.9%、90.9%的檢出率。27/55泛癌種。不同于單癌種早篩產(chǎn)品研發(fā)和布局的火熱，泛癌種早篩盡管受到大量關(guān)注，研發(fā)進(jìn)展卻相對緩慢。不過，伴隨GRAIL申請上市，泛癌種早篩再一次被推向風(fēng)口。由于存在更高的技術(shù)門檻，全球都沒有可茲學(xué)習(xí)的臨床應(yīng)用先例，泛癌種早篩產(chǎn)品開發(fā)有一定的試探性。其中，產(chǎn)品功能性和經(jīng)濟(jì)性的配置不同于單癌種早篩產(chǎn)品。換言之，在泛癌種早篩研發(fā)和驗(yàn)證中，經(jīng)濟(jì)性考量需要更多讓位于功能性。在國內(nèi)，已經(jīng)有不少企業(yè)將泛癌種早篩產(chǎn)品開發(fā)和應(yīng)用作為腫瘤早篩業(yè)務(wù)的主要策略，包括較早布局的鹍遠(yuǎn)生物、泰萊生物等，直接從泛癌種早篩切入的燃石醫(yī)學(xué)、吉因加等。作為從創(chuàng)辦之初就專注于腫瘤早篩的基因科技企業(yè)，鹍遠(yuǎn)生物的泛癌早篩技術(shù)PanSeer?也取得了階段性數(shù)據(jù)結(jié)果。2020年7月發(fā)表在國際權(quán)威期刊NatureCommunications的大型自然人群隊(duì)列研究結(jié)果顯示，PanSeer?檢測能夠比臨床診斷最多提前4年發(fā)現(xiàn)5種癌癥的微量ctDNA甲基化信號。這個(gè)結(jié)果的發(fā)布，讓鹍遠(yuǎn)生物成為繼GRAIL、ThriveEarlierDetection之后，全球第三個(gè)公布泛癌種早篩大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)的公司。而PanSeer?納入的肺癌、肝癌、胃癌、食管癌和結(jié)直腸癌，覆蓋了中國人群癌癥發(fā)病率和死亡率最高的5個(gè)癌種。吉因加依托國產(chǎn)NGS檢測平臺和腫瘤大數(shù)據(jù)服務(wù)平臺，累計(jì)檢測腫瘤樣本已經(jīng)突破20萬份，并整合了從核酸提取、文庫構(gòu)建到深度測序的一系列核心技術(shù)，充分提升對泛癌種早期篩查的靈敏度和特異性。具體而言，吉因加自主開發(fā)了ER-Seq專利技術(shù)，借助NGS超高深度測序?qū)欧N高發(fā)、高死亡率的腫瘤進(jìn)行早期篩查。通過克隆性造血突變（CH）過濾技術(shù)和構(gòu)建的中國人群克隆性造血突變數(shù)據(jù)庫，吉因加有效解決腫瘤早篩中ctDNA檢測存在的CH突變干擾問題。生物標(biāo)記物的多樣性方面，吉因加開發(fā)了基因組變異與甲基化共檢測技術(shù)流程（GM-Seq,TheNextGenerationofMethylomeAnalysis），結(jié)合吉因加最新研發(fā)的Ai-Seq技術(shù)，并基于全基因組維度，能同時(shí)分析片段特征、核小體分布和基因組特征，通過大數(shù)據(jù)和機(jī)器學(xué)習(xí)，實(shí)現(xiàn)了一份測序數(shù)據(jù)對于甲基化和基因組變異同時(shí)檢測，構(gòu)建適合于中國人群的全基因組癌癥風(fēng)險(xiǎn)模型及組織溯源模型。28/55COMPLIANCE第三篇腫瘤早篩的合規(guī)策略29/55一、回顧性和前瞻性臨床研究定位腫瘤早篩功能性對于腫瘤早篩產(chǎn)品開發(fā)，龐大穩(wěn)定的臨床樣本和堅(jiān)實(shí)可靠的技術(shù)同樣重要。上百個(gè)潛在的高甲基化位點(diǎn)都需要經(jīng)過臨床檢驗(yàn)之后才能確保它的準(zhǔn)確性和可靠性。換言之，腫瘤早篩產(chǎn)品的注冊需要經(jīng)過嚴(yán)格的回顧性和前瞻性研究。其中，回顧性研究是指在已知患病的樣本或人群中進(jìn)行技術(shù)驗(yàn)證，用于評估確診人群中分期別、分癌種的檢測敏感性以及無癌癥人群的特異性，為前瞻性干預(yù)性研究做準(zhǔn)備。腫瘤靶點(diǎn)繁多，選擇哪一個(gè)穩(wěn)定可靠的生物標(biāo)志物作為鑒別腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞的標(biāo)準(zhǔn)，需要依賴大量的臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)研究得到。如前所述，腫瘤的復(fù)雜性使得依靠單一分子標(biāo)志物進(jìn)行早期篩查可能性很低。而多類別分子標(biāo)志物的篩選也很有挑戰(zhàn)，不僅需要從種類眾多的標(biāo)志物中找到合適的，還需要建立各種可靠的低頻探測技術(shù)。這就需要組建科研攻關(guān)隊(duì)伍和企業(yè)管理隊(duì)伍，建立與多個(gè)國內(nèi)標(biāo)桿醫(yī)院的合作關(guān)系，積累臨床病人樣本，創(chuàng)建生物標(biāo)志物相關(guān)性文庫，確定早診早篩分子標(biāo)志物和檢測方法，并推進(jìn)十萬級凈化實(shí)驗(yàn)室落地。毫無疑問，科學(xué)的腫瘤早篩產(chǎn)品開發(fā)需要建立在相對確定和穩(wěn)固的技術(shù)條件上，前期技術(shù)體系的建立對于大規(guī)模前瞻隊(duì)列的實(shí)施非常重要，有利于后期對于臨床數(shù)據(jù)的分析更加深化。不過，回顧性試驗(yàn)的結(jié)果僅能作為產(chǎn)品開發(fā)過程的參考，如果想要上市成為可以在大眾人群中使用的篩查級別產(chǎn)品，需要完成多中心大隊(duì)列的前瞻性試驗(yàn)。隨著腫瘤早篩市場競爭逐漸向臨床集中，加上癌癥在人群中較低的發(fā)病率和其發(fā)生機(jī)制的復(fù)雜性，超大規(guī)模前瞻性隊(duì)列研究是腫瘤早診技術(shù)從實(shí)驗(yàn)室向臨床轉(zhuǎn)化的必須路徑，基于回顧性研究穩(wěn)定數(shù)據(jù)和模型的前瞻性臨床研究重要性不言而喻。盡早建立超大規(guī)模的前瞻性隊(duì)列，取得早篩研究先機(jī)，是實(shí)現(xiàn)早篩臨床落地的必要條件。前瞻性研究指在真實(shí)世界中對不確定患病人群進(jìn)行篩查診斷，根據(jù)是否告知受試者檢驗(yàn)結(jié)果又可以分為觀察性和干預(yù)性兩類。在前瞻性觀察性研究中，受試者不會被告知檢測結(jié)果，研究者通過隨訪來觀察陰性和陽性發(fā)病率。前瞻性干預(yù)性研究則會告知受試者檢測結(jié)果，后者可以決30/55定是否根據(jù)檢測結(jié)果做進(jìn)一步的腫瘤確診或者排除。由于前瞻性干預(yù)性研究可以提供更豐富的研究數(shù)據(jù)，是目前腫瘤早篩產(chǎn)品從實(shí)驗(yàn)室走向臨床過程中最常被采用的臨床研究手段，諾輝健康的Clear-C、和瑞基因的PreCar都屬于這類研究。此類大規(guī)模人群研究的必要性在國內(nèi)外同業(yè)公司間已經(jīng)形成共識。這幾年來，歐美數(shù)家代表性公司紛紛斥資上億美金開展大型隊(duì)列試驗(yàn)。但多中心前瞻性研究是腫瘤早篩行業(yè)面臨的一大挑戰(zhàn)。腫瘤早篩產(chǎn)品的多中心前瞻性研究隊(duì)列規(guī)模大、隨訪時(shí)間長、成本高，對癌癥早篩企業(yè)的現(xiàn)金儲備和融資能力提出了很高的要求。Grail為例，該公司開展的研究計(jì)劃納入至少數(shù)千名患者，STRIVE研究入組更是達(dá)到了十萬級別，同時(shí)需要對這些患者進(jìn)行長時(shí)間的隨訪，需要大量時(shí)間和資金的投入。巨大的時(shí)間和資金投入使得不少關(guān)注癌癥早篩企業(yè)對多中心前瞻性研究望而卻步。據(jù)了解，國內(nèi)目前上市的絕大部分癌癥篩查產(chǎn)品都只完成了回顧性研究。未來，而中國公司有望充分利用國內(nèi)臨床資源豐富的優(yōu)勢，在同類研究上取得優(yōu)勢。二、搶先布局，推進(jìn)大隊(duì)列前瞻性試驗(yàn)是主流策略在國內(nèi)，腫瘤早篩廠商紛紛搶灘布局大隊(duì)列前瞻性臨床試驗(yàn)。其中，和瑞基因開展的PreCar和諾輝健康開展的Clear-C最具代表性，分別代表了以隨訪為指征，和以金標(biāo)準(zhǔn)為指征的大隊(duì)列前瞻性臨床試驗(yàn)的典型特征。早在2018年4月，和瑞基因率先啟動了全球首個(gè)且唯一的規(guī)模最大的萬人多中心、前瞻性肝癌極早期預(yù)警標(biāo)志物篩查項(xiàng)目——PreCar。這個(gè)項(xiàng)目招募超過1萬例肝癌高危人群（其中肝硬化患者超過5000名，乙肝患者超過5000名），建立隨訪監(jiān)控隊(duì)列、開展為期3年的前瞻性隊(duì)列研究。依托高通量基因組測序等技術(shù)，進(jìn)行外周血肝癌極早期預(yù)警標(biāo)志物的篩選、鑒定以及應(yīng)用，項(xiàng)目總投資規(guī)模超過2億元。和瑞基因參與了整個(gè)PreCar項(xiàng)目的研發(fā)過程，包括方案的設(shè)計(jì)與討論、檢測方法的選擇及開發(fā)，以及項(xiàng)目的啟動和管理，承擔(dān)了樣本的處理和檢測、數(shù)據(jù)的挖掘和模型的構(gòu)建。研發(fā)共分為4個(gè)階段，先導(dǎo)性試驗(yàn)、回顧性試驗(yàn)、前瞻性試驗(yàn)和成果轉(zhuǎn)化，分別用于技術(shù)的確定、模型的建立、模型的驗(yàn)證和技術(shù)的臨床實(shí)踐與應(yīng)用。31/55同年9月CSCO大會上，項(xiàng)目先導(dǎo)試驗(yàn)成果公布，其突破性進(jìn)展將腫瘤的基因檢測從實(shí)驗(yàn)室向臨床應(yīng)用推進(jìn)了一大步。2019年9月CSCO大會上，項(xiàng)目再現(xiàn)“里程碑式”突破，公布了PreCar擴(kuò)大到超萬人次的研究成果，數(shù)據(jù)顯示，項(xiàng)目相較現(xiàn)有診斷金標(biāo)準(zhǔn)，可提前6-12個(gè)月篩查出極早期肝癌患者，轉(zhuǎn)癌比率較完成隨訪患者的整體轉(zhuǎn)癌率富集了13倍以上，表明隊(duì)列擴(kuò)大和訪視點(diǎn)增加沒有破壞篩查的穩(wěn)定性，實(shí)現(xiàn)了真正意義上的前瞻性早篩，是全球同類項(xiàng)目中的重大突破。隨后，2020年8月，WGS多維度變異肝癌早篩-萊思寧TM服務(wù)正式推出，這是PreCar項(xiàng)目在經(jīng)過“技術(shù)開發(fā)-回顧建模-前瞻驗(yàn)證”階段后的首個(gè)技術(shù)成果。隨后在9月的CSCO上，和瑞基因再次公布多瘤種早篩早診路線圖，計(jì)劃未來3~5年內(nèi)將交付5到8種中國高危高發(fā)腫瘤早篩早診的研究成果，并進(jìn)行產(chǎn)業(yè)化落地。在剛剛過去的3月，PreCar隊(duì)列所有樣本至少完成三次隨訪，部分樣本已經(jīng)完成全部隨訪工作，數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，HIFI技術(shù)相較常規(guī)檢測手段，對早期和極早期肝癌有更優(yōu)異的識別能力。與此同時(shí)第二篇研究成果已被ClinicalCancerResearch（IF：10.107）接收，研究顯示，SIM技術(shù)發(fā)現(xiàn)了HBV病毒與肝癌和肝硬化患者基因組獨(dú)特的整合模式，有助于深化cfDNA在癌癥診斷和治療中的應(yīng)用。諾輝健康開展的“Clear-C”（ColorectalCancerEarlyScreeninginChina）臨床試驗(yàn)是國內(nèi)首個(gè)癌癥早篩大規(guī)模前瞻性多中心注冊臨床試驗(yàn)。“Clear-C”由國家藥品監(jiān)督管理局監(jiān)督和指導(dǎo)，由浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院作為牽頭研究單位，聯(lián)合江蘇省人民醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院、四川大學(xué)華西醫(yī)院、天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院、山西省人民醫(yī)院、湖北省腫瘤醫(yī)院、鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院共8家大型三甲醫(yī)院共同開展，目的是研究結(jié)直腸癌早篩的創(chuàng)新技術(shù)對降低中國結(jié)腸癌發(fā)病率和死亡率的臨床價(jià)值?！癈lear-C”歷時(shí)16個(gè)月，2018年9月，“Clear-C”正式啟動，累計(jì)入組數(shù)據(jù)5881例，實(shí)際納入統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)4,758例。2020年初，“Clear-C”向國家藥監(jiān)局提交了全部臨床數(shù)據(jù)。20209月25日，“Clear-C”的重要數(shù)據(jù)結(jié)果在2020年CSCO學(xué)術(shù)年會上發(fā)布。2020年11月9日，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)了諾輝健康旗下結(jié)直腸癌早篩產(chǎn)品常衛(wèi)清?的創(chuàng)新三類醫(yī)療器械注冊申請，并在預(yù)期用途中明確常衛(wèi)清?適用于“40-74歲結(jié)直腸癌高風(fēng)險(xiǎn)人群的篩查”。總體而言，“Clear-C”有三大特點(diǎn)，第一，大規(guī)模，保證產(chǎn)品適用于大人群；第二，前瞻性，適用于真實(shí)世界，貼近篩查的實(shí)際應(yīng)用場景；第三，多中心，消除人群地域差異。32/55圖表16Clear-C相關(guān)數(shù)據(jù)此外，泛生子、基準(zhǔn)醫(yī)療、聚禾生物近期開展的大隊(duì)