抗病毒藥物研究進(jìn)展專家講座

ResearchprogressofantiviraldrugsAbstract：Viralinfectionsproducetremendouseffecttohumanhealthdiseases.AntihepatitisBvirusdrugsincludeinterferons(suchasinterferon,pegylatedinterferonandnucleoside(acid)),class(e.g.,emtricitabine,lamivudine,adefovir,entecavirCave),influenzavirusdrugs(suchasinosinemonophosphatedehydrogenaseinhibitor,inducedbyinterferonribavirindrugarbidolhydrochloride,theM2proteinionchannelinhibitoramantadineandrimantadine,neuraminidaseinhibitoroseltamivirandZanaMiVee),antihumanimmunodeficiencyvirusdrugs(zidovudineandnevirapine,delavirdineYifeiweiLun,etc.).Studyonantiviraldrugshasbecomeanimportanttopicofglobalresearchanddevelopmentofnewdrugs.Antiviraldrugresistantmutantchallengesfacing,inordertoovercomethedisadvantagesofantiviraldrugs,shouldasfaraspossibletofindanewchemicalentityeffectivedrugs,anddrugsonthemodificationofderivatives,preparationofnew;searchforeffectivedrugdeliverysystem,improvetheeffectofantiviraldrugsisthecurrentresearchkey.

Keywords：Antiviraldrugs;nucleosideanalogues;nonnucleosideanalogues;proteaseinhibitors;RNAi;antisenseoligonucleotide;ribozyme;humanizedmonoclonalantibody抗病毒藥物研究進(jìn)展專家講座第1頁病毒藥品研究進(jìn)展1引言：抗病毒藥品研究開發(fā)比較困難，不過近幾年來取得了不少進(jìn)展。這些進(jìn)展主要表達(dá)在：(1)出現(xiàn)了較多新抗病毒藥，尤其是抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥和抗乙型肝炎病毒及抗流感病毒新藥，并在國內(nèi)外臨床上得到廣泛應(yīng)用；(2)近年開發(fā)新型抗病毒藥有反義寡核苷酸抗病毒制劑、人源化抗病毒單克隆抗體，以及RNA干擾技術(shù)在抗病毒治療中應(yīng)用研究十分活躍；(3)不一樣抗病毒制劑聯(lián)合治療方案應(yīng)用取得了比單一藥品治療更加好療效。本文簡明介紹普通抗病毒藥(即抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥以外者)中部分藥品及新型抗病毒藥臨床研究進(jìn)展?？共《舅幬镅芯窟M(jìn)展專家講座第2頁普通抗病毒藥研究進(jìn)展2．1核苷類似物抗病毒藥核苷類似物抗病毒藥作用機(jī)制是經(jīng)過與合成病毒DNA必需核苷酸競爭DNA聚合酶上結(jié)合部位而抑制病毒DNA聚合酶或逆轉(zhuǎn)錄酶活性，摻入病毒DNA鏈中使其合成終止，從而發(fā)揮抗病毒作用。這些藥對(duì)病毒DNA聚合酶抑制作用比對(duì)細(xì)胞DNA抑制作用強(qiáng)若干倍。核苷類似物共同特點(diǎn)是：毒性相對(duì)低、多有口服制劑、能快速有效地抑制病毒DNA合成。其不足之處是：對(duì)于一些病毒慢性感染，療程太短易復(fù)發(fā)；長久治療，病毒往往發(fā)生變異而造成耐藥，療效降低。較新核苷類似物類抗病毒藥主要有泛昔洛韋、拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、恩曲他濱等。抗病毒藥物研究進(jìn)展專家講座第3頁2．1．1利巴韋林(ribavirin)利巴韋林是一個(gè)合成核苷類似物，可抑制各種RNA和DNA病毒，作用機(jī)制還未完全確定，對(duì)不一樣病毒作用機(jī)制相異。過去有些人主張以霧化吸入方式將此藥用于治療呼吸道合胞病毒(RSV)造成嬰幼兒肺炎和毛細(xì)支氣管炎患兒。但因其療效和安全性方面存在問題，近年美國兒科學(xué)會(huì)提議只對(duì)高?；純?有先心病、慢性肺部疾病、免疫缺點(diǎn)狀態(tài)、早產(chǎn)兒或年紀(jì)<6周及因其它重病而住院者)考慮使用該療法I。霧化吸入治療時(shí)偶見支氣管痙攣、皮疹或結(jié)膜受刺激。給機(jī)械通氣患者用此療法時(shí)，藥品可能在管道系統(tǒng)沉積，應(yīng)尤其注意。此藥有致突變性，對(duì)妊娠婦女禁忌；如用藥環(huán)境中有妊娠或可能妊娠者，有對(duì)胚胎產(chǎn)生毒性危險(xiǎn)?？共《舅幬镅芯窟M(jìn)展專家講座第4頁

用干擾素與利巴韋林聯(lián)合治療慢性丙型肝炎，經(jīng)取得明確結(jié)論，即聯(lián)合治療優(yōu)于任何單藥治療療效。大劑量利巴韋林口服治療時(shí)，可出現(xiàn)對(duì)造血系統(tǒng)毒性，引發(fā)嚴(yán)重溶血性貧血[3]，但霧化吸入治療未見此毒性。

在-,年我國及其它一些國家發(fā)生嚴(yán)重急性呼吸綜合征(SARS)暴發(fā)流行期間，有不少醫(yī)療單位使用利巴韋林治療SARS患者。經(jīng)查閱文件，發(fā)覺有7篇文件可參考(其中只有1篇匯報(bào)是隨機(jī)對(duì)照治療)。分析這些文件，初步提醒，對(duì)成人，利巴韋林低劑量(400~600mg／d)基本無效；中等劑量(1000~2000mg／d)似乎有效，同時(shí)無顯著毒性反應(yīng)；而大劑量(>3000mg／d，甚至達(dá)4000rag／d)引發(fā)了嚴(yán)重不良反應(yīng)，主要是顯著溶血性貧血，血紅蛋白每日下降平均2．0g／I左右。但因?yàn)檫@些資料都不是來自嚴(yán)格設(shè)計(jì)臨床研究，還需要深入研究才能得出可靠結(jié)論l4]。有研究表明[5]，在體外試驗(yàn)中，利巴韋林對(duì)SARS相關(guān)冠狀病毒并無抗病毒作用，對(duì)此也應(yīng)深入研究。抗病毒藥物研究進(jìn)展專家講座第5頁2．1．2Viramidine

此藥在分子結(jié)構(gòu)上與利巴韋林很相同。研發(fā)該藥目標(biāo)是保留利巴韋林療效但克服其嚴(yán)重溶血性貧血副作用。三期臨床試驗(yàn)表明，viramidine治療組溶血性貧血發(fā)生率顯著低于利巴韋林治療組(5對(duì)24，P<()．0001)。然而，兩項(xiàng)關(guān)鍵性多中心三期臨床試驗(yàn)結(jié)果都表明，iramidine未能到達(dá)比利巴韋林非劣效(noninferior）標(biāo)準(zhǔn)，所以還未經(jīng)過FDA同意?？共《舅幬镅芯窟M(jìn)展專家講座第6頁

2．1．3泛昔洛韋(famciclovir)和賁昔洛韋(penmclovir)泛昔洛韋是鳥嘌呤核苷penciclovir二乙酰6一脫氧酯，口服吸收良好，生物利用度為77，經(jīng)過去乙酰和氧化作用，被快速轉(zhuǎn)化為penciclovir。此抗病毒譜和作用機(jī)制與阿昔洛韋相同。Penciclovir血清半衰期僅為2h，但其三磷酸酯細(xì)胞內(nèi)半衰期卻為7～2()h。此藥主要經(jīng)尿排出，對(duì)腎功效不全者應(yīng)延長用藥間隔時(shí)問。泛昔洛韋在美國5獲準(zhǔn)用于免疫健全成人帶狀皰疹和復(fù)發(fā)性生殖器皰疹。2項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，泛昔洛韋治療帶狀皰疹療效優(yōu)于阿昔洛韋l7]?；颊邔?duì)此藥耐受良好，偶有頭痛、惡心和腹瀉等不良反應(yīng)?？共《舅幬镅芯窟M(jìn)展專家講座第7頁2．1．4西多福韋(cidofovir)西多福韋是一個(gè)胞嘧啶核苷膦酰基甲醚衍生物，它對(duì)巨細(xì)胞病毒(CMV)有高度活性，包含一些對(duì)更昔洛韋或膦甲酸耐藥病毒株。此藥須靜脈給藥，主要經(jīng)腎排泄，血清半衰期為2．6h。此藥與丙磺舒同用時(shí)其半衰期被顯著延長，而且可減輕其主要毒性(腎毒性)?？僧a(chǎn)生與更昔洛韋交叉耐藥。用于活動(dòng)性CMV感染，西多福韋對(duì)成人病例標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)劑量為5rag／kg，每七天1次，靜脈給藥2周；維持劑量為5rag／kg，靜脈給藥，每2周一次。每次給藥前要輸入1000mL生理鹽水，而且必須服用丙磺舒(在每劑給藥前3h、給藥2h和給藥后8h分別服用2．0g、1．0g和1．0g)。大約20用藥者出現(xiàn)中性粒細(xì)胞降低；9出現(xiàn)嚴(yán)重代謝性酸中毒。西多福韋有相當(dāng)強(qiáng)腎毒性，給藥后48h內(nèi)即應(yīng)進(jìn)行腎功效監(jiān)測]，對(duì)腎功效減退患者要減低劑量。一項(xiàng)小規(guī)模臨床研究表明Ira]，該藥對(duì)于接收造血于細(xì)胞移植兒科病例中嚴(yán)重腺病毒感染有很好療效，10例患兒中有9例去除了病毒?？共《舅幬镅芯窟M(jìn)展專家講座第8頁2．1．5拉米夫定(1amivudine)拉米夫定口服吸收后，經(jīng)門靜脈到肝，進(jìn)入肝細(xì)胞內(nèi)，轉(zhuǎn)換成活性三磷酸酯。其5’三磷酸化合物低濃度時(shí)，能競爭性地抑制乙型肝炎病毒(HBV)編碼DNA聚合酶，結(jié)合到新合成HBVDNA中，使HBVDNA鏈延長終止，從而抑制病毒DNA復(fù)制。該藥對(duì)人體細(xì)胞毒性較小，發(fā)揮作用快，1～3周就能夠見HBVDNA濃度顯著下降，甚至轉(zhuǎn)陰；服藥期間療效好，能保持良好轉(zhuǎn)陰狀態(tài)；服藥12周，血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)復(fù)常率達(dá)60，能顯著改進(jìn)肝臟炎癥性病變，降低肝纖維化進(jìn)展，并使乙型肝炎e抗原(HBeAg)血清轉(zhuǎn)換率增加，在進(jìn)行長久治療時(shí)耐受性良好。因拉米夫定不抑制共價(jià)閉合環(huán)狀DNAcccDNA)，停藥后易反跳，故需長久服藥。YMDD變異病毒株產(chǎn)生是對(duì)該藥耐藥主要原因，據(jù)三期臨床研究顯示，用該藥治療1年后，從14～32病例中檢測到Y(jié)MDD變異株；在治療4年病例中，約7()出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象?？共《舅幬镅芯窟M(jìn)展專家講座第9頁亞太地域和歐洲臨床研究證實(shí)引，將拉米夫定用于治療慢性乙型肝炎安全有效，療程達(dá)3年時(shí)，70病例可發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換(即HBeAg消失，出現(xiàn)抗HBe抗體)。我國慢性乙型肝炎防治指南_1]中列出拉米夫定適應(yīng)證相當(dāng)廣，適合用于慢性活動(dòng)性乙型肝炎病例，而且適合用于伴有代償性和失代償性肝硬化患者以及擬接收肝移植手術(shù)HBV感染相關(guān)疾病患者。上述指南指出，>12歲慢性乙型肝炎患兒，在知情同意基礎(chǔ)上，也可按成人劑量和療程用拉米夫定治療。抗病毒藥物研究進(jìn)展專家講座第10頁

2．1．6阿德福韋(adefovir)阿德福韋(商品名為賀維力)是一個(gè)單磷酸腺苷無環(huán)核苷類似物，在細(xì)胞激酶作用下被磷酸化為有活性代謝產(chǎn)物即阿德福韋二磷酸鹽，以抑制HBVDNA聚合酶。對(duì)于中度至重度腎功效不全患者，應(yīng)慎用阿德福韋，并需調(diào)整劑量或延長用藥間隔時(shí)間，需定時(shí)監(jiān)測腎功效。食物不影響阿德福韋藥代動(dòng)力學(xué)。該藥對(duì)HBeAg陽性或陰性慢性乙型肝炎療效確切而且顯著。一項(xiàng)較大規(guī)模(515例患者)三期臨床研究表明，用藥48周可使病毒負(fù)荷量平均下降3．5lg拷貝／mL，而撫慰劑組為0；48(撫慰劑組16)病例ALT降至正常，53(撫慰劑組25)病例肝組織學(xué)得到改進(jìn)，肝纖維化亦顯著改進(jìn)[1。每日10mg劑量最適當(dāng)。我國進(jìn)行隨機(jī)雙盲撫慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)也證實(shí)了阿德福韋治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎療效和安全性良好[1。對(duì)HBeAg陰性慢性乙型肝炎病例治療也顯示了相同甚至更加好顯著療效。治療144周時(shí)，療效(包含組織學(xué)療效)得到了保持，且耐受性良好，但在改用撫慰劑病例中療效未能保持，說明阿德福韋需要維持治療[1。阿德福韋對(duì)拉米夫定耐藥HBV基因組C引發(fā)慢性乙型肝炎有良好療效，治療48周使88患者HBVDNA轉(zhuǎn)陰，70患者ALT降至正常。但停藥后32周內(nèi)，在部分病例這些指標(biāo)出現(xiàn)反跳l1。在治療240周后，HBVDNA聚合酶突變累積概率為29，但病毒學(xué)耐藥突變累積概率為20，而突變、病毒學(xué)耐藥和ALT升高累積概率為11。在3％o病例確定出現(xiàn)了肌酐輕度升高ll1。阿德福韋在兒童和<18歲青少年以及>65歲老年人中安全性和療效還未明確?？共《舅幬镅芯窟M(jìn)展專家講座第11頁2．1．7恩替卡韋(enticavir)恩替卡韋是鳥嘌呤核苷類似物，其商品名為博路定。恩替卡韋對(duì)HBVDNA聚合酶含有抑制作用。恩替卡韋應(yīng)在餐前或餐后最少2h服用，因?yàn)樵谟貌屯瑫r(shí)服用會(huì)影響其吸收及在血中藥品濃度。恩替卡韋經(jīng)過與HBV聚合酶天然基質(zhì)三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭來發(fā)揮抑制HBVDNA聚合酶(逆轉(zhuǎn)錄酶)作用。恩替卡韋對(duì)慢性乙型肝炎療效和安全性已在3項(xiàng)三期臨床研究中得到評(píng)價(jià)?？偣布{入1633例慢性HBV感染者，在其中兩項(xiàng)核苷類似物初治患者研究中，0．5mg口服，每日1次，共52周療效在主要終點(diǎn)指標(biāo)即肝組織學(xué)改進(jìn)方面以及次要終點(diǎn)指標(biāo)(病毒負(fù)荷、ALT正?；?方面均優(yōu)于拉米夫定。在2年治療后，接收恩替卡韋治療患者有81病毒負(fù)荷量降至300拷貝／mL以下，但接收拉米夫定治療患者只有39到達(dá)此程度。發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換病例，在恩替卡韋組有31，但在拉米夫定組有26。恩替卡韋對(duì)慢性乙型肝炎及伴有中、重度肝纖維化、肝硬化慢性乙型肝炎患者療效都比拉米夫定和阿德福韋好船一。HBV也可對(duì)恩替卡韋發(fā)生耐藥，但多見于對(duì)拉米夫定耐藥病例。因?qū)追蚨退幎枚魈婵f治療病例中約有9％o在治療2年后發(fā)生對(duì)恩替卡韋耐藥。這種耐藥突變病毒株既對(duì)拉米夫定耐藥，對(duì)恩替卡韋耐藥[2。但從未接收過核苷類似物治療患者對(duì)恩替卡韋耐藥者罕見[2。對(duì)腎功效不全患者使用恩替卡韋時(shí)需要調(diào)整劑量，但在肝功效不全患者則無須調(diào)整劑量?？共《舅幬镅芯窟M(jìn)展專家講座第12頁在2年治療后，接收恩替卡韋治療患者有81病毒負(fù)荷量降至300拷貝／mL以下，但接收拉米夫定治療患者只有39到達(dá)此程度。發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換病例，在恩替卡韋組有31，但在拉米夫定組有26。恩替卡韋對(duì)慢性乙型肝炎及伴有中、重度肝纖維化、肝硬化慢性乙型肝炎患者療效都比拉米夫定和阿德福韋好船一。HBV也可對(duì)恩替卡韋發(fā)生耐藥，但多見于對(duì)拉米夫定耐藥病例。因?qū)追蚨退幎枚魈婵f治療病例中約有9％o在治療2年后發(fā)生對(duì)恩替卡韋耐藥。這種耐藥突變病毒株既對(duì)拉米夫定耐藥，對(duì)恩替卡韋耐藥[2。但從未接收過核苷類似物治療患者對(duì)恩替卡韋耐藥者罕見[2。對(duì)腎功效不全患者使用恩替卡韋時(shí)需要調(diào)整劑量，但在肝功效不全患者則無須調(diào)整劑量?？共《舅幬镅芯窟M(jìn)展專家講座第13頁2．1．8替比夫定(telbivudine)替比夫定化學(xué)名為[}I『2，_脫氧胸苷。該藥對(duì)HBV復(fù)制有顯著抑制作用。以每日600mg劑量給藥，治療24周時(shí)使HBVDNA平均降低6．30lg拷貝／mLC253。三期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，與拉米夫定相比，替比夫定800mg／d劑量使病毒負(fù)荷量降低更多(6．5lg對(duì)5．5lg)，組織學(xué)改進(jìn)也更顯著。HBeAg陽性患者HBVDNA降低5．79～6．77lg拷貝／mI，HBVDNA陰轉(zhuǎn)率為48～56；HBeAg陰性患者HBVDNA降低4．90～5．55lg拷貝／mL，HBVDNA陰轉(zhuǎn)率為81～94。在治療1年后，大約5病例出現(xiàn)耐藥，而且與HBV聚合酶M204I突變相關(guān)。未見該藥引發(fā)顯著不良反應(yīng)E。-2?？共《舅幬镅芯窟M(jìn)展專家講座第14頁2．1．9恩曲他濱(emtricitabine)恩曲他濱是一個(gè)拉米夫定樣核苷類似物。該藥已被同意用于HIV感染治療，但也有抗HBV活性。新加坡研究表明瞳，與撫慰劑組比較，恩曲他濱引發(fā)62慢性乙型肝炎患者病毒學(xué)顯著改進(jìn)，65患者ALT正?；?4患者有完全病毒抑制(HBeAg陽性患者39，HBeAg陰性患者79)；撫慰劑組出現(xiàn)這3項(xiàng)參數(shù)改進(jìn)患者百分?jǐn)?shù)分別為25、2％o和25。當(dāng)終止用藥時(shí)，恩曲他濱治療組有23患者發(fā)生HBV感染加重Ⅲ3叩；在服藥患者中13檢測到恩曲他濱耐藥突變，而且對(duì)拉米夫定耐藥突變HBV株可能無效，這是恩曲他濱治療慢性HBV感染最大弱點(diǎn)。所以，普通不主張單獨(dú)用此藥治療慢性乙型肝炎抗病毒藥物研究進(jìn)展專家講座第15頁2．1．10替諾福韋(tenofovir)替諾福韋也是一個(gè)核苷類似物，有強(qiáng)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒活性，已得到同意用于HIV感染治療。一項(xiàng)小規(guī)模臨床試驗(yàn)E]納入了53例已對(duì)拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎患者35例接收替諾福韋治療，18例接收阿德福韋治療。治療48周時(shí)，替諾福韋組全部病例，阿德福韋組只有44病例HBVDNA降至10拷貝／mL以下(P=0．001)。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究L3]提醒，對(duì)HIV和HBV同時(shí)感染研究對(duì)象治療48周時(shí)，替諾福韋使HBV負(fù)荷量降低平均幅度較阿德福韋大(4．44lg拷貝／mL對(duì)3．21lg拷貝／mI)，而毒性反應(yīng)在兩組問差異無顯著性。一項(xiàng)小規(guī)模臨床研究提醒]，小劑量替諾福韋對(duì)HBeAg陰性慢性HBV病毒血癥患者比阿德福韋更有效?？共《舅幬镅芯窟M(jìn)展專家講座第16頁2．1．11克立夫定(clevudine)克立夫定是非天然產(chǎn)生L『構(gòu)型核苷類似物，在體內(nèi)有很強(qiáng)抗HBV作用，且毒性反應(yīng)很輕。在2項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中E34-35]，該藥不論對(duì)HBeAg陽性或陰性乙型肝炎患者，30mg，每日1次劑量顯示強(qiáng)抗病毒活性。治療24周后，生化指標(biāo)也顯著改進(jìn)。停藥后6個(gè)月時(shí)，其抗病毒效果仍保持。將克立夫定與恩曲他濱聯(lián)合使用，停藥后病情反彈或惡化相對(duì)少見。抗病毒藥物研究進(jìn)展專家講座第17頁3．2非核苷類似物抗病毒藥3．2．1神經(jīng)氨酸酶抑制劑奧斯他韋(osehamivir)和扎那米韋(zanamivir)都是甲型和乙型流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑。流感病毒神經(jīng)氨酸酶是病毒從感染細(xì)胞釋放以及其后在整個(gè)呼吸道中傳輸所必需物質(zhì)。扎那米韋和奧斯他韋都是經(jīng)過競爭性和可逆性抑制甲型和乙型流感病毒神經(jīng)氨酸酶有活性部位發(fā)揮作用，但對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞酶作用甚少。這兩種藥對(duì)于金剛烷胺和金剛乙胺耐藥甲型流感病毒仍有效；均于1999年被美國FDA同意用于治療無并發(fā)癥甲型和乙型流感。扎那米韋劑型是吸入用干粉制劑，其減輕癥狀作用適中；而奧斯他韋是口服制劑，有強(qiáng)神經(jīng)氨酸酶抑制作用。奧斯他韋磷酸酯(商品名為達(dá)菲)是一個(gè)前體藥，它只有在體內(nèi)水解為奧斯他韋羧酸酯才有藥理作用。奧斯他韋應(yīng)在發(fā)病2天以內(nèi)開始用藥。其療效已在美國、英國、中國和日本等地隨機(jī)、撫慰劑對(duì)照研究[。]中得到證實(shí)，可使癥狀連續(xù)時(shí)間縮短平均1．3d或I／4或I／3，也可使病毒復(fù)制時(shí)間和幅度降低，使癥狀減輕、并發(fā)癥降低。但在免疫受損患者或其它有嚴(yán)重疾病宿主中，該藥治療