藥物設(shè)計(jì)學(xué)第一章先導(dǎo)化合物

藥物設(shè)計(jì)學(xué)第一章先導(dǎo)化合物第一頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日第一章先導(dǎo)化合物（Leadcompound）新發(fā)現(xiàn)的對(duì)某種靶標(biāo)和模型呈明確藥理活性的化合物分子的多樣性分子的互補(bǔ)性分子的相似性基于生物大分子結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理的藥物分子設(shè)計(jì)反義寡核苷酸分子的互補(bǔ)性（complementarity）是分子識(shí)別和受體-配體結(jié)合的基礎(chǔ)和推動(dòng)力分子的多樣性、互補(bǔ)性和相似性構(gòu)成了設(shè)計(jì)方法的策略基礎(chǔ)第二頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日第一章先導(dǎo)化合物（Leadcompound）新發(fā)現(xiàn)的對(duì)某種靶標(biāo)和模型呈明確藥理活性的化合物分子的多樣性分子的互補(bǔ)性分子的相似性基于內(nèi)源性配體分子的藥物設(shè)計(jì)過(guò)渡態(tài)類似物肽模擬物生物電子等排置換類似物變換藥物合成的中間體基于代謝轉(zhuǎn)化分子的相似性（similarity）在不同的層次上有不同的含義分子的多樣性、互補(bǔ)性和相似性構(gòu)成了設(shè)計(jì)方法的策略基礎(chǔ)第三頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日分子生物學(xué)細(xì)胞生物學(xué)基因組學(xué)蛋白組學(xué)生物信息學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)藥物化學(xué)高通量技術(shù)生物芯片天然產(chǎn)物化學(xué)合成組合化學(xué)化合物庫(kù)篩選模型結(jié)構(gòu)優(yōu)化藥物候選化合物篩選第一節(jié)篩選途徑

篩選平臺(tái)虛擬篩選第四頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日篩選流程簡(jiǎn)圖初級(jí)篩選高通量篩選二級(jí)篩選細(xì)胞、組織、器官吸收、代謝初步評(píng)價(jià)毒性初步評(píng)價(jià)三級(jí)篩選整體動(dòng)物第五頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日一、隨機(jī)篩選和定向篩選（Randomanddedicatedscreening)

隨機(jī)篩選：在完全未知化合物群中尋找某一生物活性的小分子定向篩選：以特異生物活性為指標(biāo)的篩選，對(duì)先導(dǎo)物的衍生物進(jìn)行的篩選二、篩選模型的分類

體內(nèi)篩選（invivo）：不同動(dòng)物的整體動(dòng)物試驗(yàn)體外篩選（invitro）：分子、亞細(xì)胞、細(xì)胞、離體器官（酶、受體、DNA等）包甲素（BGT-A）：治青光眼包甲素類似物→COPD藥物（M3受體拮抗劑）第六頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日三、基于機(jī)理的篩選模型膜壓鉗技術(shù)：記錄單細(xì)胞跨膜電流和電壓的電生理技術(shù)，研究藥物對(duì)離子通道的影響四、生物利用度的簡(jiǎn)化篩選模型吸收、分布、代謝、排泄腸道吸收模型過(guò)血腦屏障的細(xì)胞培養(yǎng)模型第七頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日五、基因工程制備篩選模型-重組受體（克隆受體）非選擇性M受體激動(dòng)藥卡巴膽堿對(duì)M受體的藥理學(xué)研究：①放射配基結(jié)合試驗(yàn)：3H-NMS為放射性配基，在轉(zhuǎn)人m1-m3受體亞型基因的CHO-K1細(xì)胞上，測(cè)試卡巴膽堿對(duì)M亞型受體的半數(shù)抑制濃度IC50

和平衡解離常數(shù)Ki，研究親和力。②動(dòng)物離體組織功能實(shí)驗(yàn)：激動(dòng)豚鼠支氣管（M3）。③信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制研究：測(cè)定M受體激動(dòng)藥卡巴膽堿對(duì)轉(zhuǎn)人m1-m3受體亞型基因的CHO-K1細(xì)胞內(nèi)第二信使的作用、量效關(guān)系。

第八頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日六、群集篩選傳統(tǒng)的藥物篩選方法是采用藥理學(xué)的實(shí)驗(yàn)方法高通量篩選（High-throughputscreening，HTS）對(duì)藥物活性的篩選在大規(guī)模的水平上進(jìn)行第九頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日分子水平和細(xì)胞水平的實(shí)驗(yàn)方法(或稱篩選模型)是實(shí)現(xiàn)高通量藥物篩選的技術(shù)基礎(chǔ)真正實(shí)現(xiàn)一藥多篩：同一化合物不同模型篩選的活性數(shù)據(jù)以及由同一模型不同化合物的活性數(shù)據(jù)歸納出的結(jié)構(gòu)活性關(guān)系可為藥物的發(fā)現(xiàn)提供極有價(jià)值的信息。第十頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日高通量篩選快速—每天篩選數(shù)萬(wàn)藥次微量—篩選樣品需要量為微克級(jí)靈敏—準(zhǔn)確判斷篩選樣品的活性和選擇性經(jīng)濟(jì)—篩選費(fèi)用低第十一頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日計(jì)算機(jī)處理技術(shù)：自動(dòng)化操作系統(tǒng)（藥物篩選機(jī)器人）由計(jì)算機(jī)控制的全自動(dòng)實(shí)驗(yàn)室操作。明確藥物作用的靶分子結(jié)構(gòu)，借助計(jì)算機(jī)，通過(guò)有機(jī)化學(xué)、量子化學(xué)及立體化學(xué)計(jì)算，找出最佳的與靶分子結(jié)合的藥物分子結(jié)構(gòu)。每100000個(gè)新化合物可能有5個(gè)進(jìn)入臨床研究，最終只有1個(gè)成為新藥。高通量藥物篩選的數(shù)據(jù)處理特點(diǎn)第十二頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日原始數(shù)據(jù)調(diào)用：以一個(gè)微孔板為一個(gè)數(shù)據(jù)單位，不同微孔板數(shù)據(jù)的分布格式和數(shù)量不同，最常見(jiàn)的是96孔板。計(jì)算過(guò)程的實(shí)現(xiàn)計(jì)算程序的調(diào)整高通量藥物篩選活性計(jì)算方法的選擇化合物和篩選模型數(shù)據(jù)的調(diào)用

樣品數(shù)據(jù)庫(kù)篩選模型數(shù)據(jù)庫(kù)生物活性數(shù)據(jù)庫(kù)第十三頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日七、虛擬篩選（Virtualscreening，insilico篩選）insilico-invitro-invivo模式，通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋和計(jì)算化學(xué)實(shí)現(xiàn)的。用一系列“基于知識(shí)的濾片”對(duì)虛擬庫(kù)“篩選”，“濃縮”出能夠滿足預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)的化合物。這些濾片包括類藥性(druglike)，藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，毒性，知識(shí)產(chǎn)權(quán)問(wèn)題以及與受體的互補(bǔ)性或與配體的相似性等。第十四頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日類藥性Lipinski歸納的“類藥5規(guī)則”(RuleofFive)，概括了類藥的最低標(biāo)準(zhǔn)，即分子量在500以下；氫鍵的給體不超過(guò)5個(gè)；氫鍵的接受體不超過(guò)10個(gè)；計(jì)算的分配系數(shù)(正辛醇-水系統(tǒng))clogP值不超過(guò)5。上述原則只限于化合物經(jīng)被動(dòng)擴(kuò)散機(jī)理的吸收?；衔锏娜嵝圆灰诉^(guò)強(qiáng)，否則會(huì)存在許多種構(gòu)象；化合物不得含有重金屬和反應(yīng)活性基團(tuán)。第十五頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)臨床試驗(yàn)被終止淘汰的候選藥物40%是由于藥代動(dòng)力學(xué)不合理造成的；決定藥物能夠穿越細(xì)胞膜并在胞漿中轉(zhuǎn)運(yùn)的性質(zhì)是分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)在分子量，離解常數(shù)，親脂性，極性表面積，以及形成氫鍵的數(shù)目等；藥物的代謝轉(zhuǎn)化主要在肝臟中發(fā)生。將細(xì)胞色素P4502D6和3A4催化中心的三維結(jié)構(gòu)作為藥效團(tuán)，可用于預(yù)測(cè)未知化合物的代謝命運(yùn)。通過(guò)分析化合物的三維結(jié)構(gòu)與半衰期的相關(guān)性，可以來(lái)預(yù)測(cè)未知物的代謝模式第十六頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日毒性的預(yù)測(cè)基于已有化合物的毒性和結(jié)構(gòu)特征，經(jīng)線性判別分析和多重回歸分析得到的模型，可用來(lái)預(yù)測(cè)未知物的毒性。基于知識(shí)的專家系統(tǒng)(knowledge-basedsystem)的軟件如DEREK，可批處理化合物的致癌性、致畸性、致突變性、刺激性、皮膚敏感性、急性毒性和神經(jīng)毒等。另一個(gè)基于知識(shí)的專家系統(tǒng)是HazardExpert程序，通過(guò)輸入化合物名稱、給藥途徑、劑量和用藥時(shí)程，程序可給出結(jié)果。第十七頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日知識(shí)產(chǎn)權(quán)的預(yù)測(cè)化合物具備自主的知識(shí)產(chǎn)權(quán)和專利保護(hù)的前景，是開(kāi)發(fā)決策的重要指標(biāo)，篩選虛擬庫(kù)和組合庫(kù)時(shí)要剔除已被其它專利覆蓋或有可能侵權(quán)的化合物。所以，完備的化合物檢索查新系統(tǒng)可確?；衔锝Y(jié)構(gòu)的新穎性。第十八頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日基于結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)在受體結(jié)構(gòu)信息已知的情況下，可根據(jù)結(jié)合部位的三維結(jié)構(gòu)信息，用分子對(duì)接方法，對(duì)互補(bǔ)性好、評(píng)分高的化合物，可預(yù)計(jì)有較強(qiáng)的親和力。若不知受體的三維結(jié)構(gòu)，可根據(jù)藥效團(tuán)特征篩選虛擬庫(kù)，并以不同程度的限制條件，“濾除”與藥效團(tuán)無(wú)相似性的分子。第十九頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日八、應(yīng)用結(jié)構(gòu)概念，預(yù)測(cè)治療藥物的致癌性1、誘變性、致癌性與分子的結(jié)構(gòu)有關(guān)誘變性致癌性分子結(jié)構(gòu)理化性質(zhì)2、計(jì)算機(jī)自動(dòng)化結(jié)構(gòu)評(píng)估系統(tǒng)在化學(xué)物質(zhì)合成之前預(yù)測(cè)分子的誘變性和致癌性和其他毒性基于已有化合物的毒性和結(jié)構(gòu)特征，經(jīng)線性判別分析和多重回歸分析得到的模型，可用來(lái)預(yù)測(cè)未知物的毒性?；谥R(shí)的專家系統(tǒng)(knowledge-basedsystem)的軟件可批處理化合物的致癌性、致畸性、致突變性、刺激性、皮膚敏感性和神經(jīng)毒性等。通過(guò)輸入化合物名稱、給藥途徑、劑量和用藥時(shí)程等，程序可給出結(jié)果。第二十頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日中科院有機(jī)所計(jì)算化學(xué)：有機(jī)化合物疏水常數(shù)預(yù)測(cè)系統(tǒng)(PredictionSystemofLogP)用于預(yù)測(cè)化合物疏水常數(shù)的軟件。對(duì)用戶提供的化合物進(jìn)行疏水常數(shù)預(yù)測(cè)，在設(shè)計(jì)新醫(yī)藥、新農(nóng)藥和新材料過(guò)程中，提供化合物疏水常數(shù)的信息。它是對(duì)LogP數(shù)據(jù)庫(kù)的一個(gè)有效補(bǔ)充。第二十一頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日中科院有機(jī)所計(jì)算化學(xué)：化合物致突變毒性預(yù)測(cè)系統(tǒng)(PredictionSystemofMutagenicToxicity)用于預(yù)測(cè)化合物致突變毒性的軟件?；衔镏峦蛔兌拘灶A(yù)測(cè)系統(tǒng)可以對(duì)用戶提供的化合物進(jìn)行致突變毒性預(yù)測(cè)，為您在設(shè)計(jì)新醫(yī)藥、新農(nóng)藥和新材料過(guò)程中，提供化合物的致突變毒性的信息?；衔镏掳┒拘灶A(yù)測(cè)系統(tǒng)(PredictionSystemofCarcinogenicToxicity)用于預(yù)測(cè)化合物致癌毒性的軟件?；衔镏掳┒拘灶A(yù)測(cè)系統(tǒng)可以對(duì)用戶提供的化合物進(jìn)行致癌毒性預(yù)測(cè)，為您在設(shè)計(jì)新醫(yī)藥、新農(nóng)藥和新材料過(guò)程中，提供化合物的致癌毒性的信息。第二十二頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日第二節(jié)化合物庫(kù)天然產(chǎn)物庫(kù)化合物組合庫(kù)基因重組庫(kù)化合物庫(kù)利用基因重組技術(shù)，合成結(jié)構(gòu)復(fù)雜的天然化合物及利用微生物產(chǎn)生結(jié)構(gòu)新型活性物質(zhì)化合物和篩選模型數(shù)據(jù)的調(diào)用

樣品數(shù)據(jù)庫(kù)篩選模型數(shù)據(jù)庫(kù)生物活性數(shù)據(jù)庫(kù)主要來(lái)源于動(dòng)植物、細(xì)菌發(fā)酵產(chǎn)物提取、分離、結(jié)構(gòu)鑒定組合合成第二十三頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日一、天然產(chǎn)物庫(kù)青蒿素Artemisinin黃花蒿Artemisiaannula羥基喜樹(shù)堿Hydroxycamptothecin喜樹(shù)Camptothecaacuminata抗瘧藥第二十四頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日二、組合化學(xué)和化合物組合庫(kù)1、組合化學(xué)（Combinatorialchemistry）組合化學(xué)是一門將化學(xué)合成、組合理論、計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)及機(jī)器人結(jié)合為一體的技術(shù)。①根據(jù)組合原理在短時(shí)間內(nèi)將不同構(gòu)建模塊以共價(jià)鍵系統(tǒng)、反復(fù)地進(jìn)行連接，從而產(chǎn)生大批的分子多樣性群體，形成化合物庫(kù)(Compound-Library)；②運(yùn)用組合原理，以巧妙的手段對(duì)化合物庫(kù)進(jìn)行篩選、優(yōu)化，得到可能的有目標(biāo)性能的化合物結(jié)構(gòu)。第二十五頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日組合化學(xué)是在固相合成多肽基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的一項(xiàng)快速合成新技術(shù)。80年代中期：用九十六孔板在高分子筆上首次合成多肽成功，標(biāo)志著組合合成的開(kāi)始。組合化學(xué)局限于用固相方法合成多肽和多糖。到了90年代初：組合化學(xué)合成多肽衍生物，并逐漸應(yīng)用到小分子合成上。以合成小分子為主的平行單分子合成有了很大的發(fā)展，并成為組合合成的主要技術(shù)。隨著分子生物學(xué)研究技術(shù)的突破——高通量篩選，新藥開(kāi)發(fā)所需要的新分子實(shí)體的數(shù)目越來(lái)越多，科學(xué)家把注意力從尋找天然產(chǎn)物轉(zhuǎn)入合成大數(shù)目的化合物群———化學(xué)庫(kù)。化學(xué)庫(kù)是由諸多具有不同屬性的有機(jī)化合物組成，組合化學(xué)就是一種合成化學(xué)庫(kù)的技術(shù)。第二十六頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日組合化學(xué)的策略:化學(xué)組塊的組合，存在多種組合排列。組合合成（Combinatorialsynthesis）：用一個(gè)構(gòu)建模塊的n個(gè)單元與另一個(gè)構(gòu)建模塊的n個(gè)單元同時(shí)進(jìn)行一步反應(yīng)，得到n×n個(gè)化合物；若進(jìn)行m步反應(yīng)，則得到(n×n)m

個(gè)化合物。用20種天然氨基酸合成的五肽，組合起來(lái)有以下幾種：二聚體202=400三聚體203=8000四聚體204=160,000五聚體205=3200,000化學(xué)家不再去尋找把化合物A和B轉(zhuǎn)化為C的條件，而是發(fā)現(xiàn)一系列As和Bs轉(zhuǎn)化成大量Cs的最佳條件。同時(shí)制備含眾多分子的化合物庫(kù)，以代數(shù)級(jí)數(shù)增加組塊的數(shù)目，庫(kù)容量則以幾何級(jí)數(shù)增加。第二十七頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日傳統(tǒng)合成方法：每次只合成一個(gè)化合物；組合化學(xué)的特點(diǎn):大幅度提高了新化合物的合成和篩選效率，減少了時(shí)間和資金的消耗，通過(guò)借助組合合成儀，可以連續(xù)、自動(dòng)完成反應(yīng)、分離、純化等過(guò)程，成為20世紀(jì)末化學(xué)研究的一個(gè)熱點(diǎn)。一個(gè)化學(xué)家用組合化學(xué)方法在2～6周的工作量，十個(gè)化學(xué)家用傳統(tǒng)合成方法要花費(fèi)一年的時(shí)間。組合化學(xué)與高通量篩選技術(shù)結(jié)合，可極大地加快先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化的速度第二十八頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日2、化合物組合庫(kù)巨大數(shù)量的不同結(jié)構(gòu)的化合物的存取（貯存和檢索），它源自巨大數(shù)量不同分子的“模塊”（buildingblock）以不同形式進(jìn)行組合。分子信息數(shù)據(jù)分析方法針對(duì)已有分子數(shù)據(jù)庫(kù)中大量分子信息進(jìn)行提取、整理和統(tǒng)計(jì)分析,來(lái)獲得兩個(gè)方面的信息：①?gòu)囊阎肿又械玫椒肿拥母鞣N物理化學(xué)參數(shù)，進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析,預(yù)測(cè)藥物所應(yīng)具有的理化指標(biāo)；譬如：對(duì)化合物ADME/T性質(zhì)(吸收、分布、代謝、排泄和毒性)的預(yù)測(cè)；②利用各種結(jié)構(gòu)描述符或拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)信息來(lái)尋找藥物的共同結(jié)構(gòu)特征,并依據(jù)這些結(jié)構(gòu)特征對(duì)已有化合物進(jìn)行活性預(yù)測(cè)、結(jié)構(gòu)改造以及全新設(shè)計(jì).如:化合物“drug-like”特征識(shí)別方法的研究、藥物的相似性分析、生物電子等排體的研究、子結(jié)構(gòu)拆分和分析、針對(duì)不同生物活性的虛擬組合庫(kù)設(shè)計(jì)以及基于結(jié)構(gòu)的全新藥物分子設(shè)計(jì)。第二十九頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日目前,這些分析方法的分子數(shù)據(jù)主要來(lái)源于：MDL藥物數(shù)據(jù)報(bào)道數(shù)據(jù)庫(kù)(MDLDrugDataReport,MDDR；綜合藥物化學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)(ComprehensiveMedicinalChemistry,CMC)；現(xiàn)有化學(xué)品目錄數(shù)據(jù)庫(kù)(AvailableChemicalDirectory,ACD）；其他商業(yè)或免費(fèi)分子數(shù)據(jù)庫(kù)。這些分子信息數(shù)據(jù)庫(kù)中提供了研究所需要的分子結(jié)構(gòu)、分子量以及其它理化數(shù)據(jù)。第三十頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日3、組合化學(xué)技術(shù)

化學(xué)合成、電腦設(shè)計(jì)、機(jī)器人篩選相結(jié)合，特點(diǎn)：高效、微量、高度自動(dòng)化第三十一頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日

組合化學(xué)合成包括化合物庫(kù)的制備、庫(kù)成分的檢測(cè)及目標(biāo)化合物的篩選三個(gè)步驟?；衔飵?kù)的制備包括固相合成和液相合成兩種技術(shù)固相技術(shù)液相技術(shù)優(yōu)點(diǎn)純化簡(jiǎn)單，過(guò)濾即達(dá)純化目的，反應(yīng)物可過(guò)量，反應(yīng)完全；合成方法可實(shí)現(xiàn)多設(shè)計(jì)；操作過(guò)程易實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化反應(yīng)條件成熟，不需調(diào)整；無(wú)多余步驟；適用范圍寬缺點(diǎn)發(fā)展不完善；反應(yīng)中，連接和切鏈?zhǔn)嵌嘤嗖襟E；載體與鏈接的范圍有限反應(yīng)物不能過(guò)量；反應(yīng)可能不完全；純化困難；不易實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化

第三十二頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日固相合成:在芯片或合成珠等固相載體材料表面，通過(guò)連接功能基，進(jìn)行原位合成、篩選。固相合成中較多使用的樹(shù)脂是小的球狀樹(shù)脂珠（80-200um）樹(shù)脂珠的種類：1、交聯(lián)聚苯乙烯2、聚酰胺樹(shù)脂3、多孔玻璃活化交聯(lián)聚苯乙烯酰胺第三十三頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日平行合成法（平行單分子合成）：同時(shí)合成一系列的單個(gè)分子這種方法接近于經(jīng)典有機(jī)合成，很容易為有機(jī)化學(xué)家接受，已經(jīng)成為最常用的組合化學(xué)合成方法。藥物化學(xué)家已將此方法廣泛地用于合成小的某種特殊用途的化學(xué)庫(kù)，尤其是先導(dǎo)化合物的優(yōu)化過(guò)程。固相法平行法混合物法第三十四頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日（1）多中心（multipin）合成法（多針同步合成）反應(yīng)珠：聚乙烯小棒β連接功能基是固相合成的基本方法。將96只帶有載體針的小棒固定在同一塊板上，其位置與96孔滴度板相對(duì)應(yīng)，然后在96個(gè)孔中分別加入不同的反應(yīng)物及試劑，即可同步合成96個(gè)樣品。

改進(jìn)后，在玻璃管的上端加一個(gè)硅橡膠墊片，可用注射器加樣，管外有一個(gè)列管式夾層，可對(duì)反應(yīng)物加熱或冷卻。第三十五頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日（2）茶袋法（茶葉包法tea-bag）用具有74mm網(wǎng)眼的聚乙烯網(wǎng)袋（15mm×20mm），里面裝滿樹(shù)脂珠，密封好。最初樹(shù)脂珠上都連有一個(gè)保護(hù)的氨基酸，然后它被浸在反應(yīng)液中，把袋子集中進(jìn)行脫保護(hù)、洗滌、中和及再偶聯(lián)等步驟，每個(gè)小袋一種肽。第三十六頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日（3）混分法（混合均分法，Mix-Split）樹(shù)脂各部分又重新合并，混勻，再被分成幾部分，進(jìn)一步反應(yīng)混分法依賴于在樹(shù)脂珠上合成化合物載體被等分，各部分獨(dú)自與不同的起始單體原料反應(yīng)一珠一物法(onebead,onecompound)第三十七頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日Lam等以19種天然氨基酸為起始物，用該法合成五肽庫(kù)。①對(duì)抗β-內(nèi)啡肽的單克隆抗體進(jìn)行親和性研究，找到天然抗原位點(diǎn)肽的六個(gè)有效類似物；②結(jié)合抗生蛋白鏈菌素的研究，找到一些有結(jié)合作用的肽段?；旌狭逊址ǖ膬?yōu)點(diǎn)：省時(shí)省力，可以在很短的時(shí)間里合成和篩選大量的化合物。除了反應(yīng)的選擇和設(shè)計(jì)，混合裂分法的核心是反應(yīng)產(chǎn)物的跟蹤解析?；旌狭逊址ǖ娜秉c(diǎn)：反應(yīng)產(chǎn)物的產(chǎn)量難以準(zhǔn)確地確定，篩選得到的數(shù)據(jù)可靠性差。因此，不能完全靠此方法進(jìn)行最終的定論，要得到準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)，必須做重復(fù)合成和篩選實(shí)驗(yàn)。第三十八頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日芴甲氧羰基（4）非肽組合庫(kù)叔丁氧羰基7種氨基酸樹(shù)脂40個(gè)反應(yīng)中心異氰酸酯第三十九頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日知識(shí)產(chǎn)權(quán)的預(yù)測(cè)化合物具備自主的知識(shí)產(chǎn)權(quán)和專利保護(hù)的前景，是開(kāi)發(fā)決策的重要指標(biāo)，篩選虛擬庫(kù)和組合庫(kù)時(shí)要剔除已被其它專利覆蓋或有可能侵權(quán)的化合物。所以，完備的化合物檢索查新系統(tǒng)可確?；衔锝Y(jié)構(gòu)的新穎性。第四十頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日組合化學(xué)的應(yīng)用實(shí)例新藥物的合成與篩選

迄今為止，組合化學(xué)最多的應(yīng)用是新藥物的設(shè)計(jì)、合成和篩選方面。組合化學(xué)方法創(chuàng)制的新藥將沖擊21世紀(jì)的藥物市場(chǎng)。美國(guó)及歐洲已涌現(xiàn)一批組合化學(xué)公司。杜邦制藥公司將組合化學(xué)（隨機(jī)設(shè)計(jì)，合理篩選）與合理藥物設(shè)計(jì)（合理設(shè)計(jì)，隨機(jī)篩選）方法聯(lián)用設(shè)計(jì)合成了新奇的膠原酶抑制劑，能夠抑制引起癌轉(zhuǎn)移和關(guān)節(jié)炎的膠原酶（Coll-agenases）,這些工作有利于獲得更加有效的抑制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移和治療關(guān)節(jié)炎的新藥。第四十一頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日以組合化學(xué)法，把同手性氨基酸衍生的胺鍵合到TentaGelS樹(shù)脂上，并與非手性烯酮和芳香醛或α，β-不飽和醛發(fā)生環(huán)加成反應(yīng)合成了一些3-氨基-2-氮雜環(huán)丁酮--制備α-酰胺基-β-內(nèi)酰胺，包括許多重要的抗生素的前體。發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)有很高的cis選擇性，二種非對(duì)映體cisβ-內(nèi)酰胺比率為1:1到3:1。芴甲氧羰基第四十二頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日應(yīng)用多針同步合成系統(tǒng)二次共合成192種結(jié)構(gòu)不同的1，4-苯并二氮雜卓衍生物，并測(cè)定這些化合物對(duì)縮膽囊肽（CCK）A受體的結(jié)合作用。

1999年報(bào)道：組合化學(xué)法固態(tài)合成951個(gè)化合物，用顯色生物試驗(yàn)在10μM測(cè)試對(duì)MC1R分型的活性。選擇其中二種重新合成、純化和鑒定，2對(duì)鼠的MC1R分型EC50為42.5μM，為進(jìn)一步研究非肽雜環(huán)興奮劑提供新的方向。芴甲氧羰基第四十三頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日新農(nóng)藥的合成和篩選

1962年，美國(guó)女作家蕾切爾·卡遜撰寫《寂靜的春天》一書，提出農(nóng)藥殺害野生動(dòng)物、危害兒童健康、污染表土的問(wèn)題，引起各國(guó)的關(guān)注。隨后，一批高毒、高殘留農(nóng)藥被禁用，并促使農(nóng)藥的研究和生產(chǎn)向提高原藥固有的活性及其使用效率和效果，降低農(nóng)藥用量，提高農(nóng)藥對(duì)人、畜和作物的安全性，改善與環(huán)境的相容性，減少對(duì)非靶標(biāo)生物和生態(tài)環(huán)境的負(fù)面影響的方向發(fā)展。

近十年來(lái)，組合化學(xué)法結(jié)合高通量篩選，大大加快農(nóng)藥研究開(kāi)發(fā)的速度。艾格福公司每年可合成5萬(wàn)個(gè)新化合物；諾華公司目前的篩選能力是每年10萬(wàn)個(gè)新化合物；捷利康公司1995～1997年，化合物的篩選能力從每年1萬(wàn)個(gè)提高到10萬(wàn)個(gè)，1998年為12萬(wàn)個(gè)，2000年為20萬(wàn)個(gè)。第四十四頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日利用分子反應(yīng)活性的互補(bǔ)性/分子識(shí)別技術(shù)（CMR/R）平行合成具有除草活性的取代雜環(huán)酰胺化合物（3有除草活性）。對(duì)A部分的雜環(huán)改造：改變環(huán)上的原子和取代基，得到56個(gè)化合物，但活性不如3大；對(duì)B部分進(jìn)行改造：以不同的取代基取代苯環(huán)的不同部位，得到68個(gè)化合物，4的生物活性是3的4倍。34第四十五頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日組合生物合成

Combinatorialbiosynthesis基本原理基因變異（混合、匹配、交換、突變等）基因克隆多種變異的酶系多種非天然的天然物質(zhì)第四十六頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日聚酮合酶催化合成紅霉素第四十七頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日組合生物催化

Combinatorialbiocatalysis基本原理變異酶系或微生物酶系催化小分子化合物轉(zhuǎn)化多種人工的天然化合物第四十八頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日巖白菜內(nèi)酯的生物催化組合庫(kù)第四十九頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日組合化學(xué)進(jìn)展與發(fā)展方向①載體材料和連接功能基的開(kāi)發(fā)：纖維素（載體，降費(fèi)用）；目前的功能基：氯甲基苯等，酰胺鍵、酯鍵、醚鍵。②液相合成：實(shí)質(zhì)：藥物化學(xué)家?guī)资陙?lái)沿用的經(jīng)典有機(jī)合成；液相合成的關(guān)鍵是反應(yīng)產(chǎn)物的分離提純：液相合成僅局限于一步多組分或一鍋多步反應(yīng)，副產(chǎn)物多，分離復(fù)雜，很難用于混合物的合成。③組合庫(kù)的結(jié)構(gòu)類型和擴(kuò)容④多元分析⑤計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)及虛擬庫(kù)合成第五十頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日第三節(jié)生命科學(xué)基礎(chǔ)基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)：根據(jù)小分子、大分子的結(jié)構(gòu)基于機(jī)理的藥物設(shè)計(jì)（mechanism-baseddrugdesign，MBDD）：根據(jù)疾病機(jī)理（發(fā)病原因、信號(hào)傳導(dǎo)途徑）、體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝等設(shè)計(jì)藥物。作用靶點(diǎn)藥物設(shè)計(jì)信號(hào)傳導(dǎo)途徑機(jī)體作用過(guò)程第五十一頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日細(xì)胞質(zhì)膜有著許多重要的生物學(xué)功能，這些功能大多數(shù)是由膜蛋白來(lái)執(zhí)行膜蛋白的某些功能轉(zhuǎn)運(yùn)特殊的分子和離子進(jìn)出細(xì)胞催化與酶相關(guān)的代謝反應(yīng)起連接作用起信號(hào)接收和轉(zhuǎn)導(dǎo)作用第五十二頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日乙酰膽堿（ACh）細(xì)胞間信號(hào)傳導(dǎo)神經(jīng)內(nèi)分泌神經(jīng)遞質(zhì)激素膜受體胞漿受體特定組織細(xì)胞核內(nèi)，激活DNA誘導(dǎo)產(chǎn)生蛋白酶發(fā)揮作用傳遞和放大信號(hào)等皮質(zhì)激素、性激素等血液循環(huán)內(nèi)源性活性物質(zhì)細(xì)胞間信號(hào)傳導(dǎo)的第一信使生物活性多肽、內(nèi)源性調(diào)節(jié)因子、神經(jīng)遞質(zhì)、…第五十三頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日乙酰膽堿（ACh）細(xì)胞間信號(hào)傳導(dǎo)神經(jīng)內(nèi)分泌神經(jīng)遞質(zhì)激素膜受體胞漿受體特定組織細(xì)胞核內(nèi)，激活DNA誘導(dǎo)產(chǎn)生蛋白酶發(fā)揮作用傳遞和放大信號(hào)等皮質(zhì)激素、性激素等血液循環(huán)內(nèi)源性活性物質(zhì)細(xì)胞間信號(hào)傳導(dǎo)的第一信使生物活性多肽、內(nèi)源性調(diào)節(jié)因子、神經(jīng)遞質(zhì)、…第二信使信號(hào)調(diào)空機(jī)制M受體第五十四頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日第二信使信號(hào)調(diào)空機(jī)制M受體乙酰膽堿（ACh）M膽堿能受體M1受體激動(dòng)劑治療老年癡呆水平降低認(rèn)知功能障礙膽堿酯酶抑制劑N膽堿受體激動(dòng)劑、腺苷受體拮抗劑、…ACh水平上升第五十五頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日第二信使信號(hào)調(diào)空機(jī)制藥物作用靶點(diǎn)膽堿酯酶膽堿酯酶抑制劑M受體核酸、離子通道信號(hào)傳導(dǎo)：外部信號(hào)傳到內(nèi)部，引起細(xì)胞內(nèi)一系列反應(yīng)的過(guò)程。作用靶點(diǎn)藥物設(shè)計(jì)信號(hào)傳導(dǎo)途徑針對(duì)胞內(nèi)第二信使的藥物調(diào)控磷酸二酯酶抑制劑等cGMP磷酸二酯酶催化分解cAMPM受體激動(dòng)劑、拮抗劑鈣通道拮抗劑第五十六頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日藥物作用的靶點(diǎn)-核酸反義藥物的間接作用方式反義核苷酸（Antisenseoligonucleotides）Commonbuilding-blocksofnucleicacids胸腺嘧啶鳥(niǎo)嘌呤胞嘧啶A腺嘌呤鳥(niǎo)嘧啶GCTU第五十七頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日能夠與DNA或信使RNA發(fā)生特異性結(jié)合，分別阻斷核酸的轉(zhuǎn)錄或翻譯功能，阻止與病理過(guò)程相關(guān)的核酸或蛋白質(zhì)的生物合成。這種可與DNA或信使RNA結(jié)合的互補(bǔ)鏈稱作反義寡核苷酸。mRNA反義核酸抑制mRNA剪接藥物作用的靶點(diǎn)-核酸反義藥物的間接作用方式反義核苷酸（Antisenseoligonucleotides）堿基配對(duì)是反義核酸作用的基礎(chǔ)第五十八頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日基因治療主要用于由基因組的缺陷或在轉(zhuǎn)錄或翻譯過(guò)程中的失常而發(fā)生的疾病，如癌癥、病毒性疾病及遺傳性疾病。許多抗癌藥是通過(guò)干擾癌細(xì)胞DNA或RNA代謝過(guò)程而發(fā)揮療效的。影響核酸代謝——抗癌藥物、抗生素（喹諾酮類）mRNA反義核酸抑制mRNA剪接藥物作用的靶點(diǎn)-核酸反義藥物的間接作用方式反義核苷酸（Antisenseoligonucleotides）堿基配對(duì)是反義核酸作用的基礎(chǔ)第五十九頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日反義寡核苷酸的分子大小是設(shè)計(jì)的重要環(huán)節(jié)12－25范圍，15－20較佳，超過(guò)25難以通過(guò)細(xì)胞膜藥物作用的靶點(diǎn)-核酸反義藥物的間接作用方式反義核苷酸（Antisenseoligonucleotides）mRNA反義核酸抑制mRNA剪接堿基配對(duì)是反義核酸作用的基礎(chǔ)第六十頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日mRNA反義核酸抑制mRNA剪接堿基配對(duì)是反義核酸作用的基礎(chǔ)藥物作用的靶點(diǎn)-核酸反義藥物的間接作用方式反義核苷酸（Antisenseoligonucleotides）反義核苷酸作為藥物的條件制備方法簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)具有一定的穩(wěn)定性具有較強(qiáng)的細(xì)胞通透性能在靶細(xì)胞內(nèi)保持一定的濃度能與靶細(xì)胞內(nèi)特定位點(diǎn)作用不與其他生物大分子反應(yīng)第六十一頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日反義核苷酸的類似物：局部修飾（堿基雜環(huán)、硫代、甲基磷酸酯等）第六十二頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日福米韋生Fomivirsenlowercase,deoxyribose(DNA);s,phosphorothioatelinkage反義核苷酸的類似物：局部修飾（堿基雜環(huán)、硫代、甲基磷酸酯等）第六十三頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日PeptideNucleicAcids(PNA)反義核苷酸的類似物：骨架類似物（肽核酸等）肽核酸第六十四頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日作用靶點(diǎn)藥物設(shè)計(jì)信號(hào)傳導(dǎo)途徑機(jī)體作用過(guò)程第四節(jié)機(jī)體對(duì)藥物的作用過(guò)程藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)：吸收、分布、排泄、代謝臨床試驗(yàn)被終止淘汰的候選藥物40%是由于藥代動(dòng)力學(xué)不合理造成的。轉(zhuǎn)運(yùn)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（藥物從濃度高的一側(cè)向濃度低的一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（藥物從濃度低的一側(cè)向濃度高的一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)）第六十五頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日第四節(jié)機(jī)體對(duì)藥物的作用過(guò)程決定藥物能夠穿越細(xì)胞膜并在胞漿中轉(zhuǎn)運(yùn)的性質(zhì)是分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)（表現(xiàn)在分子量，離解常數(shù)，親脂性，極性表面積，以及形成氫鍵的數(shù)目等）。作用靶點(diǎn)藥物設(shè)計(jì)信號(hào)傳導(dǎo)途徑機(jī)體作用過(guò)程第六十六頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日藥物分布藥物從血液進(jìn)入組織的過(guò)程吸收藥物從用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程排泄藥物自體內(nèi)清除作用終止的過(guò)程代謝藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中酶催化下的化學(xué)變化過(guò)程第六十七頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)藥物分布藥物從血液進(jìn)入組織的過(guò)程吸收藥物從用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程排泄藥物自體內(nèi)清除作用終止的過(guò)程胃腸道給藥、注射給藥、呼吸道給藥、經(jīng)皮（體表）給藥、…。影響因素：藥物理化性質(zhì)、首關(guān)消除、吸收環(huán)境排泄：腎排泄（腎小管分泌排泄、腎小球過(guò)濾排泄，尿液PH）、膽汁排泄（肝腸循環(huán)）、乳汁排泄、唾液排泄影響因素：藥物與血漿蛋白結(jié)合（藥物與血漿蛋白結(jié)合后，分子量變大、可逆性與平衡性、飽和性、非特異性、竟?fàn)幮砸种疲?、體液pH值、局部器官血流量、組織細(xì)胞的親合力、體內(nèi)屏障（血腦、胎盤、血眼、血睪屏障）第六十八頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日藥物代謝藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中酶催化下的化學(xué)變化過(guò)程I期：生物轉(zhuǎn)化（氧化、還原、水解）Ⅱ期：結(jié)合反應(yīng)與葡萄糖醛酸、硫酸、乙酸、氨基酸、谷胱甘肽、甲基結(jié)合失去活性、轉(zhuǎn)化后才產(chǎn)生活性、活性減弱，代謝物仍有活性，但減弱、代謝物較原藥活性更高、毒性增強(qiáng)藥物生化轉(zhuǎn)化的催化酶系統(tǒng)專一性酶（非微粒體酶）、非專一性酶（微粒體酶）。肝藥酶的特性：專一性低、差異性大、有飽和性、活性可變酶誘導(dǎo)（肝藥酶誘導(dǎo)劑）、酶抑制（肝藥酶抑制劑）、肝藥酶誘導(dǎo)和抑制的雙向性藥物的代謝第六十九頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日藥物分布藥物從血液進(jìn)入組織的過(guò)程吸收藥物從用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程排泄藥物自體內(nèi)清除作用終止的過(guò)程代謝藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中酶催化下的化學(xué)變化過(guò)程X射線造影劑二碘酮衍生物R尿排泄膽汁排泄H+++C5H11---第七十頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日藥物分布藥物從血液進(jìn)入組織的過(guò)程吸收藥物從用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程排泄藥物自體內(nèi)清除作用終止的過(guò)程代謝藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中酶催化下的化學(xué)變化過(guò)程R=H氯環(huán)利嗪CNS副作用大R=-CH2OCH2COOH西替利嗪CNS副作用小H1受體拮抗劑類抗過(guò)敏藥第七十一頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日藥物分布藥物從血液進(jìn)入組織的過(guò)程吸收藥物從用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程排泄藥物自體內(nèi)清除作用終止的過(guò)程代謝藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中酶催化下的化學(xué)變化過(guò)程祛痰藥溴己新祛痰強(qiáng)，無(wú)支氣管收縮作用第七十二頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日藥物分布藥物從血液進(jìn)入組織的過(guò)程吸收藥物從用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程排泄藥物自體內(nèi)清除作用終止的過(guò)程代謝藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中酶催化下的化學(xué)變化過(guò)程藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)半衰期、生物利用度、表觀分布容積、…代謝轉(zhuǎn)化主要在肝臟中發(fā)生細(xì)胞色素P-450(CYPs)—含鐵血紅素同工酶第七十三頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日不同種屬間CYPs的序列差異大，但其三維結(jié)構(gòu)高度保守人類CYP2C9與細(xì)菌CYP450BM3晶體結(jié)構(gòu)的重疊圖人類CYP3A4晶體結(jié)構(gòu)Williamsetal.SCIENCE2004:305(30),683-6.將細(xì)胞色素P450-3A4催化中心的三維結(jié)構(gòu)作為藥效團(tuán)，可用于預(yù)測(cè)未知化合物的代謝命運(yùn)。通過(guò)分析化合物的三維結(jié)構(gòu)與半衰期的相關(guān)性，可以來(lái)預(yù)測(cè)未知物的代謝模式。第七十四頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日

第五節(jié)先導(dǎo)物的優(yōu)化一、天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物來(lái)源廣泛（植物、動(dòng)物、微生物、海洋生物、礦物）天然生物活性物質(zhì)的特點(diǎn)新穎的結(jié)構(gòu)類型（分子多樣性）獨(dú)特的藥理活性資源有限及地域性差異有效成分含量很低大多數(shù)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，作用強(qiáng)度不同結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化第七十五頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日青蒿素青蒿素Artemisinin黃花蒿Artemisiaannula蒿甲醚Artemether生物利用度較低復(fù)發(fā)率高第五節(jié)先導(dǎo)物的優(yōu)化一、天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物來(lái)源廣泛（植物、動(dòng)物、微生物、海洋生物、礦物）療效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低第七十六頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日喜樹(shù)堿羥基喜樹(shù)堿Hydroxycamptothecin喜樹(shù)Camptothecaacuminata拓?fù)涮婵礣opotecan水溶性較差，毒性大第五節(jié)先導(dǎo)物的優(yōu)化一、天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物來(lái)源廣泛（植物、動(dòng)物、微生物、海洋生物、礦物）第七十七頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日紫杉醇紫杉醇Taxol紅豆杉Taxus紫杉特爾Taxotere第五節(jié)先導(dǎo)物的優(yōu)化一、天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物來(lái)源廣泛（植物、動(dòng)物、微生物、海洋生物、礦物）第七十八頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日局麻藥可卡因Cocaine南美洲古柯ErythroxylumcocaLam普魯卡因Procaine第五節(jié)先導(dǎo)物的優(yōu)化一、天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物來(lái)源廣泛（植物、動(dòng)物、微生物、海洋生物、礦物）第七十九頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日抗生素類天然抗生素微生物培養(yǎng)液半合成抗生素第五節(jié)先導(dǎo)物的優(yōu)化一、天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物來(lái)源廣泛（植物、動(dòng)物、微生物、海洋生物、礦物）第八十頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日他汀類降脂藥美伐他汀Mevastatin洛伐他汀Lovastatin辛伐他汀Simvastatin普伐他汀Pravastatin桔青霉菌等Penicilliumcitrinum氟伐他汀Fluvastatin第五節(jié)先導(dǎo)物的優(yōu)化一、天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物來(lái)源廣泛（植物、動(dòng)物、微生物、海洋生物、礦物）第八十一頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日動(dòng)物毒素蛇毒Bungarotoxin，N2受體拮抗劑肌松藥蛇毒Batroxobin，溶血栓酶抗栓藥魚毒Tetrodotoxin，鈉通道阻斷劑心血管藥物蜂毒Apamin，鈣通道阻斷劑和鉀通道開(kāi)放劑心血管藥物第五節(jié)先導(dǎo)物的優(yōu)化一、天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物來(lái)源廣泛（植物、動(dòng)物、微生物、海洋生物、礦物）第八十二頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日二、不同生物性質(zhì)的分離H1和H2拮抗作用的分離化合物R1R2R3XPA2（H1）PA2（H2）1HBrHS7.06.92HBrHCH28.76.53CH3OCH3HCH27.87.54CH3CH3HCH28.77.05CH3CH3BrCH29.55.9第八十三頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日三、變副作用為治療藥物基于臨床副作用觀察產(chǎn)生的先導(dǎo)物作用與作用的分離作用于β2受體，使冠狀動(dòng)脈、骨骼肌及肝臟的小動(dòng)脈舒張作用于α受體使皮膚、粘膜及腎臟等小動(dòng)脈收縮腎上腺素，強(qiáng)心劑作用于心臟β1受體，使心縮力加強(qiáng)、心率加快、心輸出量增加第八十四頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日Promethazine異丙嗪（抗過(guò)敏，如哮喘、蕁麻疹等）Chlorpromazine氯丙嗪（安定）Thiaz