第八章解熱鎮(zhèn)痛藥及非甾體抗炎藥演示文稿

第八章解熱鎮(zhèn)痛藥及非甾體抗炎藥演示文稿當(dāng)前1頁，總共68頁。優(yōu)選第八章解熱鎮(zhèn)痛藥及非甾體抗炎藥當(dāng)前2頁，總共68頁。概念：解熱鎮(zhèn)痛藥：能使發(fā)熱病人的體溫降至正常，并能緩解中等程度疼痛的藥物。其中多數(shù)還兼有抗炎和抗風(fēng)濕的作用。作用機(jī)制：選擇性地抑制花生四烯酸環(huán)氧化酶的活性，阻斷或減少前列腺素的生物合成，而達(dá)到消炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用。當(dāng)前3頁，總共68頁。了解：前列腺素（PG）是一族含有一個五碳環(huán)和兩條側(cè)連的二十碳不飽和脂肪酸，廣泛存在于人和哺乳動物的各種重要組織和體液中。是一種制熱源，合成和釋放的增多能使體溫上升本身致痛作用較弱，但能增強(qiáng)其他致痛物質(zhì)的致痛作用是參與炎癥反應(yīng)的體內(nèi)活性物質(zhì)，對致炎致痛物質(zhì)有增敏作用當(dāng)前4頁，總共68頁。解熱鎮(zhèn)痛藥的解熱作用機(jī)制：當(dāng)前5頁，總共68頁。當(dāng)前6頁，總共68頁。解熱鎮(zhèn)痛藥的鎮(zhèn)痛、抗炎作用機(jī)制：——抑制炎癥部位PG合成。解熱鎮(zhèn)痛藥局部合成釋放

組織損傷或炎癥

致痛化學(xué)物質(zhì)（PG、組胺、5-羥色胺）痛覺感受器當(dāng)前7頁，總共68頁。解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥比較：作用部位：解熱鎮(zhèn)痛藥——主要在外周鎮(zhèn)痛藥——中樞作用靶點：解熱鎮(zhèn)痛藥——環(huán)氧酶鎮(zhèn)痛藥——阿片受體－解熱鎮(zhèn)痛藥不能代替嗎啡類使用－它只對慢性鈍痛有良好作用牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛等－無成隱性當(dāng)前8頁，總共68頁。分類：（按結(jié)構(gòu)分）水楊酸類：阿司匹林苯胺類：對乙酰氨基酚吡唑酮類：安乃近當(dāng)前9頁，總共68頁。代表藥物：阿司匹林（乙酰水楊酸）發(fā)現(xiàn)理化性質(zhì)合成作用機(jī)制及應(yīng)用不良反應(yīng)藥物改造構(gòu)效關(guān)系一、乙酰水楊酸類羧基乙酰氧基2-(乙酰氧基)苯甲酸當(dāng)前10頁，總共68頁。發(fā)現(xiàn)：咀嚼柳樹皮可減輕牙痛植物中提取得水楊苷合成水楊酸乙酰水楊酸當(dāng)前11頁，總共68頁。水楊苷水楊酸乙酰水楊酸當(dāng)前12頁，總共68頁。理化性質(zhì)：1、物理性質(zhì)白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭或微帶乙酸臭，味微酸。易溶于乙醇，溶于氯仿或乙醚，微溶于水或無水乙醚。熔點為135～140℃。溶液顯酸性，在氫氧化鈉溶液或碳酸鈉溶液中溶解，但同時分解。當(dāng)前13頁，總共68頁。2、化學(xué)性質(zhì)（1）水解性（2）水解后遇空氣易氧化變色Na2CO3△當(dāng)前14頁，總共68頁。（3）鑒別a、水解后用硫酸酸化可析出白色水楊酸沉淀。b、水解后加入FeCl3顯紫色。當(dāng)前15頁，總共68頁。合成：副反應(yīng)：當(dāng)前16頁，總共68頁。不溶于碳酸鈉溶液與鐵鹽成紫色主要雜質(zhì)：當(dāng)前17頁，總共68頁。作用機(jī)制及應(yīng)用：為不可逆的花生四烯酸環(huán)氧酶抑制劑（解熱鎮(zhèn)痛）抑制血小板聚集（防治血栓性疾?。┎涣挤磻?yīng)：游離羧基對胃粘膜的刺激胃出血當(dāng)前18頁，總共68頁。藥物改造：成鹽——賴氨匹林水溶性增加，可配成注射劑，克服口服對腸胃道的刺激當(dāng)前19頁，總共68頁。成酰胺——水楊酰胺鎮(zhèn)痛作用是阿司匹林的7倍，對胃幾乎無刺激當(dāng)前20頁，總共68頁。成酯——貝諾酯是阿司匹林的前藥，對胃無刺激作用當(dāng)前21頁，總共68頁。其他——長效消炎鎮(zhèn)痛藥當(dāng)前22頁，總共68頁。構(gòu)效關(guān)系：當(dāng)前23頁，總共68頁。代表藥物：對乙酰氨基酚（撲熱息痛)發(fā)現(xiàn)理化性質(zhì)合成作用機(jī)理及應(yīng)用二、苯胺類酚羥基乙酰氨基N-（4-羥基苯基）乙酰胺當(dāng)前24頁，總共68頁。發(fā)現(xiàn)：非那西丁撲熱息痛對中樞神經(jīng)毒性大，并嚴(yán)重破壞血紅蛋白苯胺乙酰苯胺易中毒，引起虛脫、貧血對氨基苯酚毒性仍較大對腎毒性大易致癌當(dāng)前25頁，總共68頁。理化性質(zhì)：1、物理性質(zhì)白色結(jié)晶或結(jié)晶粉末；無臭，味微苦。熔點168～172℃。易溶于熱水或乙醇，溶于丙酮，略溶于水。本品飽和水溶液pH為6時性質(zhì)穩(wěn)定。當(dāng)前26頁，總共68頁。2、化學(xué)性質(zhì)（1）結(jié)構(gòu)中有酚羥基，遇FeCl3溶液顯藍(lán)紫色。（2）酸性或堿性條件下水解。（3）成品中可能含少量對氨基苯酚，毒性大，藥典規(guī)定其含量不得超過十萬分之五。當(dāng)前27頁，總共68頁。對氨基酚的檢測：1、對氨基酚在空氣中易氧化變色。黃色

紅色

棕色

黑色2、對氨基酚在堿性條件下與亞硝基鐵氰化鈉生成藍(lán)色配合物。3、對氨基酚在酸性條件下，與亞硝酸鈉反應(yīng)生成重氮鹽，再與堿性β-萘酚試液偶合成紅色的偶氮化合物。當(dāng)前28頁，總共68頁。

合成：①以對氯硝基苯為原料水解制得對硝基苯酚后，用鐵粉還原②以硝基苯為原料氫化還原后，酸性調(diào)節(jié)下轉(zhuǎn)位得到對硝基苯酚③以苯酚為原料在酸性、低溫條件下與亞硝酸鈉反應(yīng)，生成對亞硝基苯酚后用硫化鈉還原，制得對氨基苯酚鈉，再經(jīng)酸化當(dāng)前29頁，總共68頁。苯胺類藥物只能抑制體溫調(diào)節(jié)中樞PG的合成，不影響外周PG的合成。故臨床上用于感冒、發(fā)燒、頭痛、關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)痛等，而對炎癥無抗炎作用。作用機(jī)制及應(yīng)用：當(dāng)前30頁，總共68頁。三、吡唑酮類代表藥物：安乃近發(fā)展理化性質(zhì)當(dāng)前31頁，總共68頁。發(fā)展：R＝－HR＝R＝R＝安替比林，毒性較大氨基比林，骨髓抑制14安乃近，溶于水，骨髓抑制異丙基安替比林當(dāng)前32頁，總共68頁。理化性質(zhì)：1、物理性質(zhì)白色或略帶微黃色的結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無臭，味微苦。在水中易溶，略溶于乙醇，幾乎不溶于乙醚。2、化學(xué)性質(zhì)（1）本品置空氣中易氧化變黃色，應(yīng)避光保存。當(dāng)前33頁，總共68頁。（2）本品溶于稀鹽酸中，加次氯酸鈉試液，產(chǎn)生瞬間的藍(lán)色，加熱煮沸后變成黃色。（3）本品與稀鹽酸共熱后，產(chǎn)生二氧化硫和甲醛的特臭。（4）由于本品分子4位上的N-亞甲基磺酸鈉具有還原性，可被碘氧化。當(dāng)前34頁，總共68頁。作業(yè)11、什么是解熱鎮(zhèn)痛藥？作用機(jī)制是什么？可分為哪些類型？2、阿司匹林的合成方法？生產(chǎn)中可能帶入的雜質(zhì)是什么？3、阿司匹林的構(gòu)效關(guān)系？如何對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，起什么作用？當(dāng)前35頁，總共68頁。第二節(jié)非甾體抗炎藥

nonsteroidalanti-inflammatoryagents當(dāng)前36頁，總共68頁。概念：炎癥：機(jī)體對感染的一種防御機(jī)制。常見病理癥狀為局部組織紅、腫、熱、痛。炎性介質(zhì)：一類參與炎癥反應(yīng)并具有致炎作用的活性物質(zhì)。前列腺素PG：花生四稀酸的代謝物，是參與炎癥反應(yīng)的體內(nèi)活性物質(zhì)，對致炎物質(zhì)有增敏作用。當(dāng)前37頁，總共68頁。作用機(jī)制：非甾體抗炎藥能抑制環(huán)氧化酶，減少PG的合成，消除PG對致炎物質(zhì)的增敏作用，故有解熱、鎮(zhèn)痛及抗炎的作用。應(yīng)用：治療膠原組織疾病。如風(fēng)濕、類風(fēng)濕性、關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱、骨關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡和強(qiáng)直性脊椎炎等疾病。當(dāng)前38頁，總共68頁。

—在抗炎藥物中作用最強(qiáng)的是甾體激素類藥物，即腎上腺皮質(zhì)激素，它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)上有都呈甾體的特點。

—20世紀(jì)40年代末醫(yī)學(xué)家揭示了醋酸可的松治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎具有良好抗炎作用；

—但使用大劑量甾體抗炎藥是危險的，因而人們致力于開發(fā)非甾體抗炎藥。了解：甾體類抗炎藥醋酸可的松當(dāng)前39頁，總共68頁。分類：（按結(jié)構(gòu)分）芳基乙酸類：吲哚美辛芳基丙酸類：布洛芬苯并噻唑類：吡羅昔康當(dāng)前40頁，總共68頁。一、芳基乙酸類代表藥物：吲哚美辛（消炎痛）發(fā)現(xiàn)作用機(jī)制理化性質(zhì)合成構(gòu)效關(guān)系同類藥物2-甲基-1-(4-氯苯甲?；?-5-甲氧基-吲哚-3-乙酸當(dāng)前41頁，總共68頁。發(fā)現(xiàn)：5-羥色胺是炎癥介質(zhì)之一，它在體內(nèi)的合成與色氨酸有關(guān)，色氨酸的代謝物中都有吲哚結(jié)構(gòu)。

吲哚乙酸具有抗炎作用，因此對其衍生物進(jìn)行研究，以尋求有效的抗炎藥物。350個吲哚類衍生物中發(fā)現(xiàn)吲哚美辛具很強(qiáng)的抗炎活性。5-HT當(dāng)前42頁，總共68頁。作用機(jī)制：當(dāng)前43頁，總共68頁。理化性質(zhì)：1、物理性質(zhì)類白色或微黃色結(jié)晶性粉末；幾乎無臭，無味。溶于丙酮，略溶于乙醚、乙醇、甲醇及氯仿，微溶于苯，不溶于水，溶于氫氧化鈉溶液。熔點為158～162℃。當(dāng)前44頁，總共68頁。2、化學(xué)性質(zhì)①酸性：pKa4.5，幾乎不溶于水，可溶于氫氧化鈉溶液。②顏色反應(yīng)：－稀堿溶液與重鉻酸鉀試液共熱后，用硫酸酸化并緩慢加熱，顯紫色；－與亞硝酸鈉溶液共熱，用鹽酸酸化顯綠色，放置后，漸變黃色。當(dāng)前45頁，總共68頁。③穩(wěn)定性：－在室溫下空氣中穩(wěn)定，但對光敏感；－水溶液在pH2～8時較穩(wěn)定；－在強(qiáng)酸/強(qiáng)堿下水解，水解產(chǎn)物可被氧化成有色物質(zhì)。當(dāng)前46頁，總共68頁。合成：當(dāng)前47頁，總共68頁。構(gòu)效關(guān)系：3-羧酸是抗炎活性所必需的羧基若用醛、醇、酯或?；〈?，則活性降低抗炎活性強(qiáng)度與酸性強(qiáng)度成正比，酸性強(qiáng)則抗炎活性增大。當(dāng)前48頁，總共68頁。同類藥物：OHOON3OCH3NN齊多美辛－為吲哚美辛中氯原子以疊氮基取代的化合物－動物實驗顯示比吲哚美辛的抗炎作用強(qiáng)，且毒性較低當(dāng)前49頁，總共68頁。N－利用生物電子等排原理用-CH=代替吲哚美辛中–N=－其抗炎效果是吲哚美辛的一半，鎮(zhèn)痛作用略強(qiáng)－屬前體藥物，在體內(nèi)經(jīng)肝代謝還原為甲硫基化合物顯示生物活性舒林酸當(dāng)前50頁，總共68頁。托美丁－為吡咯乙酸結(jié)構(gòu)－有較強(qiáng)消炎鎮(zhèn)痛作用，口服吸收迅速，是一種安全、低速效的藥物當(dāng)前51頁，總共68頁。雙氯芬酸鈉－為苯乙酸結(jié)構(gòu)－鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于吲哚美辛，副作用小，藥效強(qiáng)當(dāng)前52頁，總共68頁。依托度酸－吡喃乙酸類化合物－消炎鎮(zhèn)痛作用與阿司匹林相同。當(dāng)前53頁，總共68頁。二、芳基丙酸類代表藥物：布洛芬發(fā)現(xiàn)理化性質(zhì)合成構(gòu)效關(guān)系同類藥物2-(4-異丁基苯基)丙酸當(dāng)前54頁，總共68頁。發(fā)現(xiàn)：20世紀(jì)60年代在研究某些植物生長激素時，發(fā)現(xiàn)萘乙酸、吲哚乙酸、2,4-二取代的苯氧乙酸等化合物都具有一定的消炎作用。在研究芳基烷酸類化合物的結(jié)構(gòu)與抗炎作用的關(guān)系時，發(fā)現(xiàn)在苯環(huán)上增加疏水性基團(tuán)可使抗炎作用增強(qiáng)。4-異丁基苯乙酸首先應(yīng)用于臨床。大劑量服用4-異丁基苯乙酸時，可使谷草轉(zhuǎn)胺酶增高；在乙酸基的a-碳原子上引入甲基，消炎作用增強(qiáng)，且毒性也有所降低；為臨床常用的鎮(zhèn)痛消炎藥，即布洛芬。當(dāng)前55頁，總共68頁。CH3CHCH2CH3CHCOOH24-異丁基苯乙酸布洛芬當(dāng)前56頁，總共68頁。理化性質(zhì)：1、物理性質(zhì)白色結(jié)晶性粉末，稍有特異臭。幾乎不溶于水，可溶于丙酮、乙醚、三氯甲烷、氫氧化鈉或碳酸鈉水溶液。當(dāng)前57頁，總共68頁。2、化學(xué)性質(zhì)①酸性：pKa5.2，易溶于氫氧化鈉及碳酸鈉溶液。②鑒別反應(yīng)：與氯化亞砜試液作用后，與乙醇反應(yīng)成酯。然后堿性條件下加鹽酸羥胺，再在酸性條件下加氯化鐵試液生成紅色至暗紅色的強(qiáng)五酸鐵。當(dāng)前58頁，總共68頁。合成：當(dāng)前59頁，總共68頁。構(gòu)效關(guān)系：當(dāng)前60頁，總共68頁。小結(jié)：羧酸與一具平面結(jié)構(gòu)的芳核相連，其間相距一個或一個以上的碳原子。羧基的α位應(yīng)引入一個甲基或乙基，以限制羧基的自由旋轉(zhuǎn)。藥物以S構(gòu)型消炎作用強(qiáng)。芳核上羧酸基對位可取代烷基、芳基、雜基、酯基，對藥物產(chǎn)生抗炎作用較為重要。芳環(huán)上還可間為取代F、Cl等吸電子取代基，藥物抗炎作用好。當(dāng)前61頁，總共68頁。＊當(dāng)前62頁，總共68頁。同類藥物：氟洛芬酮洛芬萘普生吲哚洛芬吡洛芬當(dāng)前63頁，總共68頁。三、1，2-苯并噻唑類（昔康類）代表藥物：吡羅昔康（炎痛喜康）2-甲基-4-羥基-N-(2-吡啶基)-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物理化性質(zhì)合成構(gòu)效關(guān)系同類藥物