藥物分析第三章 藥物的雜質(zhì)檢查

藥物分析第三章藥物的雜質(zhì)檢查第一頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日基本要求

一、掌握一般雜質(zhì)檢查的原理、方法和計(jì)算。二、熟悉特殊雜質(zhì)檢查的方法和原理。三、了解熱分析在藥物分析中的應(yīng)用。返回第二頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日第三章藥物的雜質(zhì)檢查

Testforpurity

概述

一般雜質(zhì)檢查

特殊雜質(zhì)檢查第三頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日有效性針對(duì)某些藥效進(jìn)行檢查的項(xiàng)目如Al(OH)3的制酸力，反映主要質(zhì)量；明膠的凝凍度，控制物理性能；利福平的結(jié)晶度，影響生物利用度均一性含量均一性如“含量均勻度”試驗(yàn)

一、概述

第四頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日藥物純度：藥物的純度是指藥物的純潔程度。安全性

進(jìn)行異常毒性、熱原、降壓物質(zhì)和無(wú)菌等項(xiàng)目純度要求

對(duì)雜質(zhì)限量進(jìn)行檢查藥物純度的評(píng)價(jià)把藥物的性狀、理化常數(shù)、雜質(zhì)檢查、含量測(cè)定等作為一個(gè)有聯(lián)系的整體來(lái)評(píng)價(jià)藥物的純度。

一、概述

第五頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日例：純度要求PethidineHydrochloride

鹽酸哌替啶無(wú)效異構(gòu)體I無(wú)效異構(gòu)體II第六頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日化學(xué)試劑純度與藥物純度區(qū)別化學(xué)試劑純度

不考慮生理作用，雜質(zhì)限量只是從可能引起化學(xué)變化對(duì)使用影響來(lái)限定。藥物純度

從用藥安全、有效和藥物穩(wěn)定性的影響考慮。比如：BaSO4（可溶性鋇鹽檢項(xiàng)）第七頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日二、雜質(zhì)來(lái)源與種類

sourceandsortsofimpurities1.制備過(guò)程中產(chǎn)生

酸度：水解試劑帶入乙醇中不溶物：水解中間體(糊精)SO32-：產(chǎn)品用H2SO3漂白可溶性淀粉：水解不完全第八頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日2.貯藏過(guò)程中產(chǎn)生

外界條件影響：日光、空氣、溫度、濕度、微生物等引起藥物產(chǎn)生

例如：麻醉乙醚醛及有毒的過(guò)氧化物第九頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日(1)一般雜質(zhì)：

在多種藥物中普遍存在的雜質(zhì)。

(Cl-SO42-PbAsFe)

有害雜質(zhì)

(PbAs)

信號(hào)雜質(zhì)

（Cl-SO42-）：考察生產(chǎn)工藝，反映藥物的純度水平

(2)特殊雜質(zhì)：個(gè)別藥物的生產(chǎn)及貯藏中引入的雜質(zhì)。

雜質(zhì)的種類

第十頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日雜質(zhì)的限量：藥物中所含雜質(zhì)的最大允許量。限量表示(g/g)：百分之幾（%）百萬(wàn)分之幾（10-6）限量檢查：檢查所含雜質(zhì)是否超過(guò)雜質(zhì)限量的規(guī)定，通常不要求測(cè)定其準(zhǔn)確含量。

3、雜質(zhì)的限量檢查（limittest）第十一頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日雜質(zhì)限量檢查方法

取一定量(C·V)與被檢雜質(zhì)相同的純品或?qū)φ掌放涑蓪?duì)照品溶液，與一定量(S)藥物供試溶液在相同條件下處理后，比較反應(yīng)結(jié)果，以確定雜質(zhì)含量是否超過(guò)規(guī)定。第十二頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日NaCl對(duì)照液葡萄糖稀硝酸10ml硝酸銀1ml稀硝酸10ml硝酸銀1ml要求：對(duì)照液濁度>供試液濁度第十三頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日雜質(zhì)限量的計(jì)算：式中：

L雜質(zhì)的限度（%）

C對(duì)照液濃度（g/ml）

V對(duì)照液的加入體積（ml)

S供試品的量(g)注意:單位統(tǒng)一第十四頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日例1：

對(duì)乙酰氨基酚中氯化物的檢查：樣2.0g溶于100ml水中，取25ml檢查Cl-，與標(biāo)準(zhǔn)NaCl溶液(10μg/ml)5ml對(duì)照液相比，不得更深。

C=10μg/mlV=5.0mlS=252.0100=0.5g第十五頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日第二節(jié)一般雜質(zhì)檢查方法條件：硝酸酸性條件（稀硝酸10ml）反應(yīng)試劑：硝酸銀試液1.0ml雜質(zhì)對(duì)照：NaCl(10μg/ml)靈敏度范圍：50~80g/50ml討論：選擇稀硝酸反應(yīng)條件的意義。一、氯化物（Chloride）檢查原理：第十六頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日比濁方法：同置于黑色背景上，自上向下觀察。平行操作原則。3.若供試品有色，需經(jīng)處理后方可檢查。

注意：第十七頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日）干擾及排除

（1）外消色法：如高錳酸鉀中氯化物的檢查，可先加乙醇適量，使其還原褪色后再依法檢查。（2）內(nèi)消色法：倍量法供試品有色處理方法第十八頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日二、重金屬（HeavyMetals）的檢查1、第一法硫代乙酰胺法

適用對(duì)象：溶于水、稀酸和乙醇的藥物

原理：

Pb2++醋酸鹽緩沖液

+硫代乙酰胺(CH3CSNH2)PbS(黃~棕黑)條件：介質(zhì)：醋酸鹽緩沖液(pH3.5)2ml試劑：硫代乙酰胺(CH3CSNH2)2ml雜質(zhì)對(duì)照液：PbNO3(10μg/ml)靈敏度范圍：10~20g/27ml第十九頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日葡萄糖中重金屬的檢查：樣4.0g溶于23ml水，加入2ml緩沖鹽，依法檢查，其重金屬不得超過(guò)百萬(wàn)分之五，取標(biāo)準(zhǔn)鉛（10μg/ml），v=?C=10μg/mlL=510-6S=4.0g

V=2.0ml

例2：第二十頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日

注意：供試品如有色，需經(jīng)處理后方可檢查。

1.外消色法：在對(duì)照管中加稀焦糖溶液或其他無(wú)干擾的有色溶液。2.內(nèi)消色法。3.改用第四法，微孔濾膜過(guò)濾法。

第二十一頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日第二法：灼燒后的硫代乙酰胺法

適用于含芳環(huán)或雜環(huán)有機(jī)藥物，如苯佐卡因、甲硝唑第三法:硫化鈉法

適用于溶于堿的藥物或在稀酸產(chǎn)生沉淀的藥物，如磺胺類、巴比妥類第四法：微孔濾膜法

適用于重金屬限量低（2~5μg）的藥物。第二十二頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日C墊圈(外徑10mm,內(nèi)徑6mm)

D濾膜(直徑10mm,孔徑3.0μm)E輔助濾板CDABFE濾器下部濾器上蓋連接頭

微孔濾膜過(guò)濾法檢查重金屬裝置第二十三頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日三、砷鹽檢查法

第一法古蔡氏法Gutzeit第二法Ag-DDC法白田道夫法Bettendorff國(guó)內(nèi)外常用方法：第二十四頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日古蔡氏法：Zn+HCl第二十五頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日白田道夫法第二十六頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日

檢查砷鹽儀器裝置8cm18cm有孔玻璃旋塞導(dǎo)氣管AsH3發(fā)生瓶醋酸鉛棉花溴化汞試紙第二十七頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日二乙基二硫代氨基甲酸銀法Ag-diethyldithiocarbamateAg-DDC法原理：是利用砷化氫與Ag-DDC吡啶溶液作用，使Ag-DDC中的銀還原為紅色膠態(tài)銀，以Ag-DDC溶液為空白，于510nm的波長(zhǎng)處，測(cè)定吸收度，供試品溶液的吸收度不得大于標(biāo)準(zhǔn)砷溶液的吸收度。第二十八頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日四、干燥失重（lossondrying）恒溫干燥干燥劑干燥減壓干燥熱分析法thermalanalysis,TA干燥失重物主要指水分(結(jié)晶水或吸附水)或揮發(fā)性物質(zhì)第二十九頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日在程序控制溫度下,測(cè)量物質(zhì)的質(zhì)量與溫度關(guān)系的方法熱重分析法

thermalgravimetricanalysis,TGA:差示熱分析法在程序控制溫度下,測(cè)定供試品與參比物質(zhì)之間的溫差(ΔT)隨溫度變化的函數(shù)關(guān)系differentialthermalanalysis,DTA:第三十頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日草酸鈣(CaC2O4·H2O)的熱重曲線ΔG1ΔG2ΔG310008006004002000WT1T2T3398838635478134226T(℃)在溫度T1時(shí)CaC2O4·H2OCaC2O4+H2O在溫度T2時(shí)CaC2O4CaCO3+CO在溫度T3時(shí)CaCO3CaO+CO2第三十一頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日···樣品參比加熱爐至信號(hào)放大器加熱器導(dǎo)線爐溫控制器⑴熱差曲線的直線⑶吸熱峰⑵放熱峰⑶⑴⑵T(℃)△T熱差曲線示意圖差示熱分析儀主要結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)圖載氣？第三十二頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日鹽酸多巴酚丁胺的DTA-TGA曲線10090807060DTAT(℃/min)196℃233℃第三十三頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日15℃/minProgram1、純雙氯青霉素轉(zhuǎn)變成液態(tài)并降解2、加入乳糖3、加入硬脂酸鎂4、加入硬脂酸，主成分峰消失5、單加入硬脂酸，主峰亦消失℃0100200△T12345DTA掃描圖第三十四頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日甲磺酸二氫麥角毒堿的DSC-TGA曲線℃50100150200DSCTGA第三十五頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日不同純度苯甲酸的DSC曲線溫度97.2%98.6%標(biāo)準(zhǔn)品第三十六頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日溫度(℃)508011014017020023026029015.000.007.50鹽酸舍曲林晶型Ⅰ的DSC曲線mcal/sec第三十七頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日溫度(℃)50801101401702002302602905.000.002.50mcal/sec鹽酸舍曲林晶型Ⅲ的DSC曲線第三十八頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日有機(jī)溶劑殘留量測(cè)定法

有機(jī)溶劑限度,%限度,%苯0.010.0002

氯仿0.0050.006

二氧六環(huán)0.010.038

二氯甲烷0.010.06

吡啶0.010.02

甲苯0.010.089

環(huán)氧乙烷0.0010.001Ch.P(95)

Ch.P(2000)第三十九頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日六、有機(jī)溶劑殘留量測(cè)定色譜系統(tǒng)與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)SystemSuitabilityTests;SSTs以直徑為0.25~0.18mm的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球作為固定相，柱溫為80~170℃；并符合下列條件：⑴用待測(cè)物的色譜峰計(jì)算的N應(yīng)大于1000；⑵內(nèi)標(biāo)物與待測(cè)物的兩個(gè)色譜峰的R≥1.5；⑶每個(gè)標(biāo)準(zhǔn)溶液進(jìn)樣5次，所得待測(cè)物與內(nèi)標(biāo)物峰面積之比的RSD≤5%；若以外標(biāo)法測(cè)定，所得待測(cè)物峰面積的RSD≤10%

第四十頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日嗅味及揮發(fā)性的差異

顏色的差異

溶解行為的差異

旋光性質(zhì)的差異

吸附或分配性質(zhì)的差異

對(duì)光選擇吸收性質(zhì)的差異第三節(jié)特殊雜質(zhì)檢查物理性質(zhì)上差異：第四十一頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日

酸、堿性質(zhì)的差異

氧化還原性的差異

雜質(zhì)與一定試劑產(chǎn)生沉淀

雜質(zhì)與一定試劑產(chǎn)生顏色反應(yīng)

雜質(zhì)與一定試劑反應(yīng)產(chǎn)生氣體化學(xué)性質(zhì)上差異：第四十二頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日旋光性質(zhì)的差異Ch.P規(guī)定黃體酮在乙醇中的比旋度為：＋186°～198°黃體酮及其中間體的比旋度（溶劑：乙醇）

化合物

濃度%

溫度℃

[а]D

黃體酮1～1.4

20～25

+193°±4°

醋酸雙烯醇酮0.920-31°±2°

醋酸妊娠烯醇酮～1常溫+20°±2°第四十三頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日220260300nm腎上腺酮及腎上腺素的紫外吸收曲線λmax310nm第四十四頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日第四十五頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日薄層色譜原理圖

最常用的薄層色譜也屬于液-固吸附色譜。同柱色譜不同的是吸附劑被涂布在玻璃板上，形成薄薄的平面涂層。干燥后在涂層的一端點(diǎn)樣，豎直放入一個(gè)盛有少量展開(kāi)劑的的有蓋容器中。展開(kāi)劑接觸到吸附劑涂層，借毛細(xì)作用向上移動(dòng)。與柱色譜過(guò)程相同，經(jīng)過(guò)在吸附劑和展開(kāi)劑之間的多次吸附-溶解作用，將混合物中各組分分離成孤立的樣點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)混合物的分離。

第四十六頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日吸附或分配性質(zhì)的差異

薄層色譜法TLC比移值第四十七頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日

常用方法：雜質(zhì)對(duì)照品法供試品自身對(duì)照法對(duì)照藥物法第四十八頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日供試品10μl

N-甲基哌嗪10μl

50mg/ml

50μg/ml

枸櫞酸乙胺嗪I2蒸氣顯色第四十九頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日