糖皮質激素臨床應用基礎段杰詳解演示文稿

糖皮質激素臨床應用基礎段杰詳解演示文稿當前1頁，總共49頁。（優(yōu)選）糖皮質激素臨床應用基礎段杰當前2頁，總共49頁。3AdrenocorticalHormones腎上腺皮質：球狀帶：鹽皮質激素

(Mineralocorticoids,MC)

束狀帶：糖皮質激素

(Glucocorticoids,GC)

網狀帶：性激素(sexhormones)當前3頁，總共49頁。4糖皮質激素分泌的調節(jié)正常人皮質激素的分泌有晝夜節(jié)律性，午夜12時血濃度最低，凌晨漸升高，上午8-10時最高，此節(jié)律性變化受ACTH影響。當前4頁，總共49頁。5下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamus-pituitary-adrenalaxis,

HPA

軸)當前5頁，總共49頁。6

當前6頁，總共49頁。7GCs的服用時間夜間或睡前口服會破壞凌晨低谷,就不會產生8時的高峰每日三次口服會嚴重擾亂生理激素分泌規(guī)律,長期用藥損害HPA軸當前7頁，總共49頁。8代謝過程糖皮質激素類藥物的消除主要在肝臟，最后代謝產物自尿中排出。通過糞便和膽汁的排泄很少當前8頁，總共49頁。9化學結構及構效關系1、共同的結構特點：

C3有酮基，

C4-5有雙鍵，

C17上的二碳側鏈(即C20羰基和C21羥基)為生理活性所必需。當前9頁，總共49頁。10O123456A7891019B11121314C15161718DC

CHOH=

O2021OH=O

C1-2為雙鍵以及C6引入-CH3則抗炎作用增強,水鹽代謝作用減弱；

C9引入-F，C16引入-CH3或-OH則抗炎作用更強,水鹽代謝作用更弱。經過結構改造，合成的糖皮質激素的結構特點：當前10頁，總共49頁。11內源性糖皮質激素可的松C11位羥化當前11頁，總共49頁。12內源性糖皮質激素特點正常成人每日分泌量20mg，應激狀態(tài)下≥100mg與血漿蛋白結合較多達90%，其中80%與皮質醇結合球蛋白(CBG)結合、10%與血漿白蛋白結合，游離型較少在血漿和組織中的半衰期較短，僅為60-90min當前12頁，總共49頁。13外源性糖皮質激素糖皮質激素活性4鹽皮質激素活性0.8C1=C2雙鍵結構無需肝臟代謝活化糖皮質活性鹽皮質活性親脂性增加糖皮質活性↗5鹽皮質活性↘0.5親脂性增加糖皮質活性20鹽皮質活性0當前13頁，總共49頁。14外源性糖皮質激素的特點與血漿CBG結合較少，游離部分多；在血漿和組織中的半衰期較長，作用較持久；生物活性較天然腎上腺糖皮質激素強，增強了抗炎或免疫抑制作用，減輕了水、鈉潴留等不良反應。當前14頁，總共49頁。15藥物名稱抗炎強度（糖代謝比值）水鹽代謝比值（水鈉潴留強度）等效劑量(mg)短效糖皮質激素(t1/2<12h)可的松0.80.825氫化可的松1120中效糖皮質激素(t1/2=18-36h)潑尼松40.65潑尼松龍40.65甲潑尼龍50.54長效糖皮質激素(t1/2>36h)地塞米松20-3000.75倍他米松25-3000.6糖皮質激素糖鹽代謝作用當前15頁，總共49頁。16激素名稱血漿半衰期(h)生物半衰期(h)短效可的松0.58-12氫化可的松1.68-12中效潑尼松2.6-318-36潑尼松龍2-418-36甲潑尼龍2-318-36長效地塞米松3-636-54倍他米松3-636-54

糖皮質激素半衰期(血漿和生物)

當前16頁，總共49頁。17皮質激素對HPA軸抑制作用HPA軸抑制時間(天)氫化可的松11.25–1.50潑尼松41.25–1.50潑尼松龍41.25–1.50甲強龍51.25–1.50氟羥潑尼松龍52.25倍他米松503.25地塞米松502.75糖皮質激素對HPA軸的抑制人民衛(wèi)生出版社《藥理學》第五版P.289當前17頁，總共49頁。18當前18頁，總共49頁。19生理劑量：影響正常物質代謝，維持機體自身穩(wěn)定超生理劑量：影響正常物質代謝外，抗炎、免疫抑制和抗休克等藥理作用替代療法適用于治療腎上腺皮質功能不全癥（腎上腺危象和Addison’s?。?、腦垂體前葉功能減退癥及腎上腺次全切除術后。當前19頁，總共49頁。20糖皮質激素的允許作用兒茶酚胺類、性激素、甲狀腺激素等。當前20頁，總共49頁。21生理作用

1、糖代謝

2、蛋白質代謝

3、脂肪代謝

4、對水鹽代謝的影響

5、對血細胞生成與破壞的影響

6、對血管反應的影響

7、在應激反應中的作用當前21頁，總共49頁。221、糖代謝

Glucosemetabolism①促進糖原異生（gluconeogenesis），②減慢葡萄糖分解為CO2的氧化過程，③減少外周組織對葡萄糖的攝取和利用，

從而使肝糖原、肌糖原合成增加，升高血糖。禁忌癥：嚴重糖尿病不良反應：加重、誘發(fā)糖尿病當前22頁，總共49頁。232、蛋白質代謝（proteinmetabolism）

促進蛋白質分解；

大劑量皮質激素還能抑制蛋白質的合成，血清中氨基酸含量增加，尿中氮排出增加，造成負氮平衡，久用能致生長減慢，肌肉消瘦、皮膚變薄、淋巴組織萎縮和傷口愈合延緩等。當前23頁，總共49頁。243、脂肪代謝（fatmetabolism）加速脂肪的分解，抑制其合成。血漿中甘油和脂肪酸增加，可進入肝臟，促進糖異生。

不良反應：脂肪重新分布：形成滿月臉、水牛背和向心性肥胖。胰島素分泌↑→促進脂肪堆積→四肢不敏感、面背部敏感當前24頁，總共49頁。254、水和電解質代謝（waterandsaltmetabolism）糖皮質激素也有較弱的鹽皮質激素的作用，能儲鈉排鉀。增加腎小球濾過率和拮抗抗利尿激素，產生利尿作用。糖皮質激素排鈣增加，可抑制鈣、磷在腸道的吸收和在腎小管的重吸收，過多時可引起低血鈣。不良反應：潴鈉高血壓水腫心衰排鉀肌無力代謝性堿中毒不良反應：骨質疏松當前25頁，總共49頁。26其他5.對血細胞生成與破壞的影響：

增強骨髓對紅細胞和血小板的造血功能。6、對血管反應的影響：

提高血管平滑肌對去甲腎上腺素的敏感性，降低毛細血管的通透性。7、在應激反應中的作用：

環(huán)境中一切有害刺激，作用于機體，引起機體一系列生理功能變化，以適應上述種種有害刺激，都稱為應激反應。在這一反應中，各種刺激→ACTH和GC↑→各種生理效應。increaseresistancetostress當前26頁，總共49頁。27

藥理作用

1：抗炎作用2：免疫抑制作用3：抗毒素作用：4：抗休克作用5：對血細胞及造血系統(tǒng)的作用6：對中樞神經系統(tǒng)的作用7：對消化系統(tǒng)的作用當前27頁，總共49頁。28對抗各種原因所致炎癥（物理、化學、生物、免疫等）對炎癥反應的各個階段均有抑制作用在各種急性炎癥的早期，應用糖皮質激素可減輕炎癥早期的滲出、水腫、毛細血管擴張、白細胞浸潤和吞噬等反應，從而改善炎癥早期出現(xiàn)的紅、腫、熱、痛等臨床癥狀

；在炎癥后期，應用糖皮質激素可抑制毛細血管和成纖維細胞的增生，抑制膠原蛋白、粘多糖的合成及肉芽組織增生，從而防止炎癥后期的粘連和瘢痕形成，減輕炎癥的后遺癥但必須注意，炎癥反應是機體的一種防御功能，炎癥后期的反應也是組織修復的重要過程，故糖皮質激素在抑制炎癥、減輕癥狀的同時，也降低了機體的防御和修復功能，可導致感染擴散和延緩創(chuàng)口愈合

1、抗炎作用當前28頁，總共49頁。29磷脂花生四烯酸磷脂酶A2脂氧化酶 環(huán)氧化酶白三烯 前列腺素

NSAID’sCOXICOXII保護性PG致炎癥PGGCS糖皮質激素是最強的抗炎癥藥物當前29頁，總共49頁。30①巨嗜細胞的吞噬和處理↓，淋巴細胞的識別↓、淋巴母細胞的增殖↓；②加速敏感動物淋巴細胞的破壞和解體→血中淋巴球↓人淋巴細胞移行至組織→血中淋巴球↓；③治療量抑制細胞免疫，從而抑制遲發(fā)性過敏反應和異體器官移植的排斥反應，也減輕一些自身免疫性疾病的癥狀；④大劑量干擾體液免疫，抗體生成減少；⑤消除免疫反應所致的炎癥反應?？惯^敏作用機制

免疫反應可引起肥大細胞脫顆粒而釋放組胺、5-羥色胺、過敏性慢反應物質、緩激肽等，GC可減少過敏物的釋放。2.免疫抑制作用與抗過敏作用當前30頁，總共49頁。31

抗毒作用：提高機體對細菌內毒素的耐受力（1）穩(wěn)定溶酶體膜而減少內源性致熱源的釋放（2）抑制下丘腦體溫調節(jié)中樞的反應性?？剐菘耍嚎寡?、免疫抑制、抗毒作用的綜合結果，也與以下因素有關：

①擴張痙攣收縮的血管，心肌收縮力增加，心輸出量增加;②抑制炎性因子產生，降低血管對縮血管物質敏感性—擴管，改善微循環(huán);③穩(wěn)定溶酶體膜，阻止或減少蛋白水解酶(proteinase)的釋放，減少心肌抑制因子（MDF）的形成（MDF可使心肌收縮力下降，心輸出量減少，內臟血管收縮）3.抗毒抗休克作用當前31頁，總共49頁。32

退熱作用抑制體溫中樞對致熱原的反應、穩(wěn)定溶酶體膜、減少內源性致熱原的釋放血液與造血系統(tǒng)

三增加：紅細胞、血紅蛋白增加；血小板增多，提高纖維蛋白原濃度，凝血時間加快；提高中性白細胞數(shù)量（但其功能下降）；

三減少：淋巴細胞、單核細胞、嗜酸嗜堿性粒細胞數(shù)量減少4.其他作用當前32頁，總共49頁。33中樞神經系統(tǒng)減少腦中γ–氨基丁酸的濃度，提高中樞興奮性；可誘發(fā)精神失常。（精神病、癲癇患者慎用）消化系統(tǒng)胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促進消化大劑量可誘發(fā)或加重潰瘍骨骼骨質脫鈣，骨質疏松當前33頁，總共49頁。34

臨床應用

1、腎上腺皮質功能減退癥:替代療法

2、嚴重感染或炎癥3.過敏性疾病和自身免疫性疾病4.抗休克:①早短大,②輔助

5、血液病:1)溶血性貧血,血小板減少,粒細胞減少,再障。

2)急性淋巴細胞性白血病、淋巴瘤6、治療器官移植排異反應，與其它免疫抑制劑合用。當前34頁，總共49頁。35激素臨床應用原則--感染性疾病適應癥：對重癥休克疑有腎上腺皮質功能低下（如流行性腦脊髓膜炎）、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、長期使用糖皮質激素或出現(xiàn)兒茶酚胺抵抗性休克時可以使用。感染性休克患者不主張大劑量應用糖皮質激素可給予氫化可的松3～5mg?kg-1?d-1或甲潑尼龍2～3mg?kg-1?d-1，分2～3次給予，療程3～5天。當前35頁，總共49頁。36小結中效激素用于抗炎治療和免疫抑制，HPA軸抑制作用相對較弱甲潑尼龍：糖/鹽作用比較好,長期服用療效穩(wěn)定，適用于肝功能不全患者。注射劑可用于靜脈，做沖擊治療。潑尼松(龍)：糖/鹽作用比次之，可長期服用，潑尼松龍適用于肝功能不全患者，不宜使用潑尼松。長效激素生物半衰期長，HPA軸抑制作用長而強，不宜長期使用抗炎治療指數(shù)高，用藥劑量小適合短期使用可用于其他糖皮質激素反應不佳或無效的場合當前36頁，總共49頁。具有生理活性的是：氫化可的松沒有生理活性，是無活性代謝物的是：可的松兩者之間的關系是：在代謝中相互轉化發(fā)生代謝轉換的部位是：肝臟37內源性糖皮質激素：

氫化可的松vs可的松當前37頁，總共49頁。38具有生理活性的是：潑尼松龍（強的松龍）沒有生理活性，是無活性代謝物的是：潑尼松（強的松）兩者之間的關系是：在代謝中相互轉化發(fā)生代謝轉換的部位是：肝臟潑尼松龍(強的松龍)vs潑尼松(強的松)藥代動力學：代謝差異：肝功能障礙患者適于直接使用活性成分潑尼松龍（強的松龍），潑尼松不能有效代謝成為活性產物。藥效學：作用完全相同，可等劑量交換使用當前38頁，總共49頁。39GCs的ADR的預防與監(jiān)測應用生理劑量作為替代治療時，無明顯不良反應應用藥理劑量時，不良反應多與療程、劑量、用藥種類、用法及給藥途徑等有密切關系。采用預防GCs副作用的措施：補鉀、補鈣、護胃、合理膳食等注意監(jiān)測GCs的不良反應：血糖、血壓、電解質、情緒改變、消化道潰瘍、青光眼、白內障等注意GCs與其他藥物的相互作用：不良反應的疊加、酶代謝當前39頁，總共49頁。40GCs與其他藥物的相互作用主要考慮以下相關因素：不良反應的疊加致潰瘍藥物：非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥致感染藥物：免疫抑制劑，疫苗致高血糖藥物：噻嗪類利尿藥致精神癥狀藥物：三環(huán)類抗抑郁藥致水腫藥物：蛋白質同化激素致高眼壓藥物：阿托品酶代謝影響苯巴比妥、苯妥英、利福平等肝藥酶誘導劑可加快皮質激素代謝，故同用時需適當增加劑量紅霉素、克拉霉素、口服避孕藥等肝酶抑制劑可減慢皮質激素代謝，同用時應適當減少劑量當前40頁，總共49頁。41糖皮質激素減量方法----避免停藥綜合征原則：一般應遵循“先快后慢”“先大后小”避免撤藥綜合癥：長期服用糖皮質激素后，一旦減量或停用時，由于HPA軸被抑制，自身腎上腺皮質激素分泌不足，會出現(xiàn)乏力、困倦、納差、周身不適等癥狀，稱為“激素撤藥綜合癥”，應注意與疾病復發(fā)相鑒別。一般在病情活動時一日量宜分次給藥，病情穩(wěn)定后改為模擬激素生理分泌周期，晨起1次頓服給藥或間日頓服給藥。當前41頁，總共49頁。42盡量避免使用糖皮質激素的情況1.對糖皮質激素類藥物過敏；2.嚴重精神病史；3.癲癇；4.活動性消化性潰瘍；5.新近胃腸吻合術后；6.骨折；7.創(chuàng)傷修復期；8.單純皰疹性角、結膜炎及潰瘍性角膜炎、角膜潰瘍；9.嚴重高血壓；10.嚴重糖尿病；11.未能控制的感染（如水痘、真菌感染）；12.活動性肺結核；13.較嚴重的骨質疏松；14.妊娠初期及產褥期；15.尋常型銀屑病。但是，若有必須用糖皮質激素類藥物才能控制疾病，挽救患者生命時，如果合并上述情況，可在積極治療原發(fā)疾病、嚴密監(jiān)測上述病情變化的同時，慎重使用糖皮質激素類藥物糖皮質激素類藥物臨床應用指導原則當前42頁，總共49頁。43藥物治療相關影響因素有效性安全性具有較短的生物半衰期沒有鹽皮質激素作用對HPA軸抑制作用小具有較強的抗炎活性治療指數(shù)高起效快藥效平穩(wěn)肝功能不全是否適用激素名稱抗炎活性HPA軸抑制作用肝功能不全中效潑尼松中等(4)較弱可長期使用×潑尼松龍中等(4)較弱可長期使用√甲強龍中等(5)較弱可長期使用√長效地塞米松強效(20-30)最強不能長期使用√倍他米松強效(25-30)最強不能長期使用√合理選擇藥物當前43頁，總共49頁。44中效激素用于抗炎治療，HPA軸抑制作用相對較弱甲強龍：糖/鹽作用比較好,長期服用療效穩(wěn)定，適用于肝功能不全患者。注射劑可用于靜脈，做沖擊治療。潑尼松(龍)：糖/鹽作用比次之，可長期服用，潑尼松龍適用于肝功能不全患者，不宜使用潑尼松。長效激素生物半衰期長，HPA軸抑制作用長而強，不宜長期使用抗炎治療指數(shù)高，用藥劑量小適合短期使用可用于其他糖皮質激素反應不佳或無效的場合當前44頁，總共49頁。45給藥劑量長期服用維持劑量：強的松>2.5