藥物穩(wěn)性研究技術(shù)指導(dǎo)建議建議原則專家講座

原料藥與藥品制劑穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)標準1藥物穩(wěn)性研究技術(shù)指導(dǎo)建議建議原則專家講座第1頁參考年3月頒布《化學(xué)藥品穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)標準》《原料藥與藥品制劑穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)標準》（中國藥典年版二部附錄Χ?ΧC）年2月“化學(xué)藥品（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)標準征求意見稿”2藥物穩(wěn)性研究技術(shù)指導(dǎo)建議建議原則專家講座第2頁主要內(nèi)容（一）概述（二）穩(wěn)定性研究考查項目（三）穩(wěn)定性研究基本要求（四）穩(wěn)定性研究項目（五）穩(wěn)定性研究結(jié)果（六）穩(wěn)定性研究匯報3藥物穩(wěn)性研究技術(shù)指導(dǎo)建議建議原則專家講座第3頁概述藥品穩(wěn)定性：指原料藥及制劑保持其物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)性質(zhì)能力。穩(wěn)定性研究目標：考查原料藥或制劑性質(zhì)在溫度、濕度、光線等條件影響下隨時間改變規(guī)律，為藥品生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件和使用期確實定提供科學(xué)依據(jù)，以保障臨床用藥安全有效。特點：階段性，貫通藥品研發(fā)全過程，始于藥品臨床前研究，在藥品臨床研究期間和上市后還應(yīng)繼續(xù)進行穩(wěn)定性研究。4藥物穩(wěn)性研究技術(shù)指導(dǎo)建議建議原則專家講座第4頁穩(wěn)定性研究考查項目在藥品保留期間易于改變，并可能會影響到藥品質(zhì)量、安全性和有效性項目。依據(jù)藥品特點和質(zhì)量控制要求，盡可能選取能靈敏反應(yīng)藥品穩(wěn)定性指標。與藥品質(zhì)量研究和質(zhì)量標準建立緊密相關(guān)。參考《原料藥與藥品制劑穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)標準》（中國藥典年版二部附錄Χ?ΧC）采取分析方法應(yīng)經(jīng)過充分驗證，含有一定專屬性、準確度、精密度等。5藥物穩(wěn)性研究技術(shù)指導(dǎo)建議建議原則專家講座第5頁6藥物穩(wěn)性研究技術(shù)指導(dǎo)建議建議原則專家講座第6頁穩(wěn)定性研究考查項目穩(wěn)定性研究中如樣品發(fā)生了顯著改變，則應(yīng)改變條件再進行試驗。原料藥“顯著改變”應(yīng)包含：1、性狀如顏色、熔點、溶解度、比旋度超出標準要求，晶型、水分等超出標準要求。2、含量測定超出標準要求。3、相關(guān)物質(zhì)如降解產(chǎn)物、異構(gòu)體等超出標準要求。4、結(jié)晶水發(fā)生改變。藥品制劑“顯著改變”包含：1、含量測定中發(fā)生5%改變；或者不能到達生物學(xué)或者免疫學(xué)效價指標。2、任何一個降解產(chǎn)物超出標準要求。3、性狀、物理性質(zhì)以及特殊制劑功效性試驗（如顏色、相分離、再混懸能力、結(jié)塊、硬度、每撳給藥劑量等）超出標準要求。4、pH值超出標準要求；5、制劑溶出度或釋放度超出標準要求。7藥物穩(wěn)性研究技術(shù)指導(dǎo)建議建議原則專家講座第7頁穩(wěn)定性試驗基本要求包含影響原因試驗（1批原料藥或1批制劑）、加速試驗（3批）、長久試驗（3批）。原料藥批量應(yīng)到達中試規(guī)模要求。供試品質(zhì)量標準與臨床前及臨床試驗和規(guī)模生產(chǎn)供試品質(zhì)量標準一致。加速試驗和長久試驗中包裝應(yīng)與擬上市包裝一致。同意后，從放大試驗轉(zhuǎn)入規(guī)模生產(chǎn)時，對最初經(jīng)過生產(chǎn)驗證3批規(guī)模生產(chǎn)產(chǎn)品仍需進行加速試驗與長久穩(wěn)定性試驗。制備工藝、處方、組成、規(guī)格、包裝材料等變更，進行對應(yīng)穩(wěn)定性研究8藥物穩(wěn)性研究技術(shù)指導(dǎo)建議建議原則專家講座第8頁原料藥與藥品制劑穩(wěn)定性研究原料藥影響原因試驗加速試驗長久試驗藥品制劑影響原因試驗加速試驗長久試驗9藥物穩(wěn)性研究技術(shù)指導(dǎo)建議建議原則專家講座第9頁原料藥影響原因試驗（1）猛烈條件（2）目標：了解影響穩(wěn)定性原因及可能降解路徑和降解產(chǎn)物，為制劑工藝篩選、包裝材料和容器選擇、貯存條件確實定等提供依據(jù)。影響原因試驗結(jié)果確定適當包裝，加速試驗和長久試驗中包裝應(yīng)與擬上市包裝一致。為加速試驗和長久試驗應(yīng)采取溫度和濕度等條件提供依據(jù)。為分析方法選擇提供依據(jù)。（3）詳細操作：將原料藥供試品置適宜容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成≤5mm厚薄層，疏松原料藥攤成≤10mm厚薄層進行試驗。當試驗結(jié)果發(fā)覺降解產(chǎn)物有顯著改變，需考慮其潛在危害性，必要時對降解產(chǎn)物進行定性或定量分析。10藥物穩(wěn)性研究技術(shù)指導(dǎo)建議建議原則專家講座第10頁原料藥影響原因試驗（4）分為高溫、高濕、光照試驗A高溫試驗：供試品開口置密封潔凈容器中，在60℃條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，檢測相關(guān)指標。如供試品發(fā)生顯著改變，則在40℃下同法進行試驗。如60℃無顯著改變，則無須進行40℃試驗。B高濕試驗：供試品開口置恒濕密閉容器中，于25℃、RH90％±5％條件下放置10天，在第5天和第10天取樣檢測。檢測項目應(yīng)包含吸濕增重項。若吸濕增重5%以上，則應(yīng)在25℃、RH75±5％下同法進行試驗；若吸濕增重5%以下，且其它考查項目符合要求，則不再進行此項試驗。液體制劑可不進行此項試驗。C光照試驗：供試品置光照箱或其它適宜光照容器內(nèi)，于照度4500Lx±500Lx條件下放置10天，在第5天和第10天取樣檢測，尤其注意外觀改變。依據(jù)藥品性質(zhì)必要時能夠設(shè)計其它試驗，如考查pH值、氧、低溫、凍融等原因?qū)λ幤贩€(wěn)定性影響。11藥物穩(wěn)性研究技術(shù)指導(dǎo)建議建議原則專家講座第11頁原料藥加速試驗（1）超常條件（2）目標：對藥品在運輸、保留過程中可能會碰到短暫超常條件下穩(wěn)定性進行模擬考查初步預(yù)測樣品在要求貯存條件下長久穩(wěn)定性。（3）詳細操作：比長久試驗放置溫度最少高15℃條件下進行。普通可選擇40℃±2℃、RH75％±5％條件下進行6個月試驗。在試驗期間第0、1、2、3、6個月末取樣檢測考查指標。如在6個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合質(zhì)量標準要求或發(fā)生顯著改變，則應(yīng)在中間條件30℃±2℃、RH65％±5％同法進行6個月試驗。

對溫度敏感藥品（需在冰箱中4-8℃冷藏保留）加速試驗可在25℃±2℃、RH60％±5％（10%）條件下同法進行。需要冷凍保留藥品可不進行加速試驗。

12藥物穩(wěn)性研究技術(shù)指導(dǎo)建議建議原則專家講座第12頁原料藥長久試驗（1）上市藥品要求貯存條件（2）目標：考查藥品在運輸、保留、使用過程中穩(wěn)定性，能直接地反應(yīng)藥品穩(wěn)定性特征確定使用期和貯存條件最終依據(jù)。（3）詳細操作：在25℃±2℃、RH60％±10％條件或30℃±2℃、RH65％±5％（藥典）條件進行試驗，取樣時間點在第一年每3個月末一次，第二年每6個月末一次，以后每年末一次。對溫度敏感藥品長久試驗可在6℃±2℃條件下進行試驗，制訂在低溫貯存條件下使用期。

13藥物穩(wěn)性研究技術(shù)指導(dǎo)建議建議原則專家講座第13頁藥品制劑影響原因試驗（1）目標：考查制劑處方合理性與生產(chǎn)工藝及包裝條件。（2）詳細操作：將供試品除去外包裝，置適宜開口容器中，進行高溫、高濕與強光照射試驗，方法、取樣時間與原料藥相同。14藥物穩(wěn)性研究技術(shù)指導(dǎo)建議建議原則專家講座第14頁藥品制劑加速試驗（1）目標：經(jīng)過加速藥品制劑化學(xué)或物理改變，探討藥品制劑穩(wěn)定性，為處方設(shè)計、工藝改進、質(zhì)量研究、包裝改進、運輸、貯存提供必要資料。（2）詳細操作：選擇40℃±2℃、RH75％±5％條件下進行6個月試驗。在試驗期間第0、1、2、3、6個月末取樣檢測考查指標。如在6個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合質(zhì)量標準要求或發(fā)生顯著改變，則應(yīng)在中間條件30℃±2℃、RH65％±5％同法進行6個月試驗。

對溫度敏感藥品制劑（需在冰箱中4-8℃冷藏保留）加速試驗可在25℃±2℃、RH60％±5％（10%）條件下同法進行。溶液劑、混懸劑、乳劑、注射液等含有水制劑可不要求相對濕度。試驗所用設(shè)備與原料藥相同。乳劑、混懸劑、軟膏劑、乳膏劑、糊劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑、泡騰片顆粒直接用30℃±2℃、RH65％±5％。包裝在半透性容器中藥品制劑，選擇40℃±2℃、RH20％±5％（25%±5％）條件。15藥物穩(wěn)性研究技術(shù)指導(dǎo)建議建議原則專家講座第15頁藥品制劑長久試驗（1）目標：為制訂藥品使用期提供依據(jù)。（2）詳細操作：在25℃±2℃、RH60％±10％條件或30℃±2℃、RH65％±5％條件進行試驗，取樣時間點在第一年每3個月末一次，第二年每6個月末一次，以后每年末一次。對溫度敏感藥品長久試驗可在6℃±2℃條件下進行試驗，制訂在低溫貯存條件下使用期；對采取半通透性容器包裝藥品制劑，長久試驗應(yīng)在25℃±2℃、RH40％±10％（5%）

或30℃±2℃、RH35％±5％條件下進行。有些藥品制劑還考查臨用時配制和使用過程中穩(wěn)定性。16藥物穩(wěn)性研究技術(shù)指導(dǎo)建議建議原則專家講座第16頁穩(wěn)定性研究結(jié)果（一）貯存條件確實定

影響原因試驗、加速試驗和長久試驗結(jié)果，藥品在流經(jīng)過程中可能碰到情況。（二）包裝材料/容器確實定影響原因試驗結(jié)果，初步確定包裝材料和容器結(jié)合加速試驗和長久試驗結(jié)果，驗證采取包裝材料和容器合理性。

（三）使用期確實定

綜合加速試驗和長久試驗結(jié)果，進行適當統(tǒng)計分析得到

最終使用期確實定普通以長久試驗結(jié)果來確定。17藥物穩(wěn)性研究技術(shù)指導(dǎo)建議建議原則專家講座第17頁穩(wěn)定性研究匯報普通內(nèi)容1、供試藥品品名、規(guī)格、劑型、批號、生產(chǎn)者、原料藥起源、生產(chǎn)日期和試驗開始時間。明確給出穩(wěn)定性考查中各個批次藥品批產(chǎn)量。2、各穩(wěn)定性試驗條件，如溫度、光照強度、相對濕度、容器等。應(yīng)明確包裝/密封系統(tǒng)性狀，如包材類型、形狀和顏色等。3、穩(wěn)定性研究中各質(zhì)量檢測方法和指標程度要求。4、在研究起始和試驗中間各個取樣點取得實際分析數(shù)據(jù)，普通應(yīng)以表格方式提交。并附對應(yīng)圖譜。5、檢測結(jié)果應(yīng)如實申報數(shù)據(jù)，不宜采取“符合要求”等表述。檢測結(jié)果應(yīng)該用含有效成份標示量百分數(shù)或每個制劑單位有效成份量，如μg，mg，g等表述，并給出其與開始時間檢測結(jié)果百分比。假如在某個時間點進行了屢次檢測，應(yīng)提供全部檢測結(jié)果及其相對標準偏差（RSD）。6、應(yīng)對試驗結(jié)果進行分析并得出初步結(jié)論。18藥物穩(wěn)性研究技術(shù)指導(dǎo)建議建議原則專家講座第18頁主要內(nèi)容小結(jié)穩(wěn)定性試驗包含：影響原因試驗（1批原料藥或1批制