垂體瘤規(guī)范化診治

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院從屬協(xié)和醫(yī)院垂體瘤規(guī)范化診治

高催乳素血癥診療共識

中國肢端肥大癥診治規(guī)范(草案)

垂體瘤規(guī)范化診治第1頁垂體大約6毫米，重0.4—0.9克，位于顱底蝶鞍內(nèi)上方經(jīng)過垂體柄與下丘腦相連兩側(cè)海綿竇有第III、IV、V(2、4）VI顱神經(jīng)及頸內(nèi)動(dòng)脈穿行前上方越過鞍隔為視交叉鞍底為蝶竇頂

垂體解剖關(guān)系垂體瘤規(guī)范化診治第2頁華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院從屬協(xié)和醫(yī)院垂體內(nèi)分泌功效TSHACTH/MSHPRLGHLH/FSHADH垂體瘤規(guī)范化診治第3頁垂體瘤概述

垂體瘤:垂體前葉（占大多數(shù)),后葉（極少）每100000人口中有垂體腺瘤患者7.5例在尸檢中有匯報(bào)發(fā)覺率為11%-23%正常人群隨機(jī)MRI檢驗(yàn)時(shí)垂體腺瘤發(fā)覺率為10%-38.5%垂體腺瘤“偶然發(fā)覺率”會(huì)越來越高有顯著臨床癥狀者占顱內(nèi)腫瘤10%-15%

垂體瘤規(guī)范化診治第4頁垂體瘤分類★大小分類:

>10mm大腺瘤<10mm微腺瘤★病理分類：大多數(shù)為良性腺瘤，少數(shù)為增生或腺癌★垂體瘤細(xì)胞內(nèi)顆粒染色性質(zhì)分類：

嗜酸性、嗜鹼性、嫌色性和混合性★功效分類：功效性無功效性★多數(shù)按所分泌激素種類泌乳素瘤、生長激素瘤、ACTH瘤、TSH瘤、FSH/LH瘤和混合瘤

主要是PRL瘤和ACTH瘤，繼之GH瘤垂體瘤規(guī)范化診治第5頁臨床表現(xiàn)1、無癥狀—垂體瘤大部分起病隱襲進(jìn)展遲緩，大小瘤早期都可無癥狀2、有癥狀—依激素分泌種類、腫瘤大小、對周圍結(jié)構(gòu)影響程度而不一樣：垂體功效亢進(jìn)垂體功效減低腫瘤壓迫垂體及周圍組織癥群垂體卒中垂體瘤規(guī)范化診治第6頁華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院從屬協(xié)和醫(yī)院催乳素瘤（高催乳素血癥）是最常見垂體瘤（約占垂體瘤45%）未經(jīng)選擇人群中高催乳素血癥發(fā)生率為0.4%單純閉經(jīng)者中有15%合并高催乳素血癥閉經(jīng)伴溢乳患者中高催乳素血癥發(fā)生率為70%3%-10%無排卵PCOS患者伴發(fā)高催乳素血癥女性：泌乳、閉經(jīng)、不育，男性；泌乳、陽痿、視野改變、頭疼、眼外肌無力、垂體前葉功效不全垂體瘤規(guī)范化診治第7頁

促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤(cushing,sdisease)垂體瘤規(guī)范化診治第8頁垂體激素分泌過少

垂體前葉機(jī)能減退癥群

繼發(fā)性性腺功效低下繼發(fā)性甲狀腺功效低下繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功效低下垂體性侏儒全垂體前葉功效低下

垂體瘤規(guī)范化診治第9頁生理性增生:

青春期垂體妊娠期哺乳期絕經(jīng)期病理性增生:

甲狀腺、腎上腺功效下降反饋性刺激垂體增生垂體瘤規(guī)范化診治第10頁我國垂體瘤臨床診治中問題就診率低，就診不及時(shí)各級醫(yī)院診療、治療、隨訪監(jiān)測水平參差不齊治愈標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一未形成廣泛多學(xué)科干預(yù)體系、缺乏診療規(guī)范隨訪率低垂體瘤規(guī)范化診治第11頁垂體腺瘤規(guī)范化診療

臨床癥狀、體征內(nèi)分泌激素與功效測定影像學(xué)檢驗(yàn)病理及免疫組織化學(xué)檢驗(yàn)高催乳素血癥診療共識

中國肢端肥大癥診治規(guī)范(草案)

垂體瘤規(guī)范化診治第12頁內(nèi)分泌激素測定

測定垂體激素與靶腺激素以判定內(nèi)分泌功效

PRL腺瘤:血清PRL>100ug/LGH腺瘤:GH>2.5ug/L

ACTH腺瘤:血ACTH>46ug/L

激素測定應(yīng)屢次重復(fù)進(jìn)行，必要時(shí)須作內(nèi)分泌功效試驗(yàn)內(nèi)分泌功效試驗(yàn)抑制試驗(yàn):OGTTGH抑制試驗(yàn)；地塞米松抑制試驗(yàn)刺激試驗(yàn):胰島素興奮試驗(yàn)、TRH試驗(yàn)和CRH刺激試驗(yàn)垂體瘤規(guī)范化診治第13頁催乳素瘤診療血清PRL水平大于200微克／L，基本可診療,多為大腺瘤血清PRL水平大于100微克／L，多為小腺瘤血清PRL水平20-100微克／L，診療困難，需做深入檢驗(yàn)（如瘤內(nèi)出血、囊性變、壞死）須除外甲減、妊娠、藥品等影響垂體瘤規(guī)范化診治第14頁

生長激素瘤診療

正常值為1ug--5ug/L,血漿GH可達(dá)正常值l0–100倍以上,.OGTTGH抑制試驗(yàn)是肢端肥大癥診療和判斷病情活動(dòng)性依據(jù)；而血清IGF-1水平是肢端肥大癥診療和判斷病情活動(dòng)性最敏感、最可信指標(biāo)。生化診療標(biāo)準(zhǔn)：GH：OGTT試驗(yàn)中，GH谷值>1ug/LIGF-1：高于同年紀(jì)，同性別正常人水平2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差垂體瘤規(guī)范化診治第15頁影象定位診療1.首選MRI:對垂體瘤定位十分準(zhǔn)確.能夠顯示2-3mm微腺瘤,以及垂體周圍和下丘腦結(jié)構(gòu)2.垂體CT掃描:能發(fā)覺直徑3mm以上微腺瘤3.蝶鞍Ｘ線檢驗(yàn):垂體瘤較大時(shí)平片可見蝶鞍擴(kuò)大、鞍底下移、鞍背骨質(zhì)破壞

一個(gè)正常頭顱X光片不能排除垂體瘤垂體瘤影像學(xué)垂體瘤規(guī)范化診治第16頁垂體瘤影像學(xué)垂體瘤規(guī)范化診治第17頁垂體瘤規(guī)范化診治第18頁治療適應(yīng)癥觀察隨訪:絕大多數(shù)無功效微腺瘤不需要任何治療干預(yù)治療:腫瘤逐步增大有明確內(nèi)分泌功效紊亂壓迫癥狀大腺瘤

垂體瘤規(guī)范化診治第19頁垂體瘤治療垂體瘤治療標(biāo)準(zhǔn)：

⑴控制其紊亂激素水平⑵保留或恢復(fù)垂體功效⑶縮小甚至消除腫瘤⑷消除顱內(nèi)占位效應(yīng)治療方法：藥品、手術(shù)和放射治療

治療方法選擇：依據(jù)腫瘤分泌激素種類和影像學(xué)結(jié)果個(gè)性化、詳細(xì)化和人性化

垂體瘤規(guī)范化診治第20頁沒有哪一個(gè)治療能實(shí)現(xiàn)其“完全根治”

催乳素瘤首選藥品治療

其它垂體瘤以手術(shù)為主要治療伎倆

放療主要用于手術(shù)后輔助治療

伽碼刀主要適合于術(shù)后有腫瘤殘留或復(fù)發(fā)者，對于垂體微腺瘤伽碼刀治療仍存在爭議,不主張對青少年和育齡婦女采取伽碼刀治療

放療后終生都有發(fā)生垂體功效低下危險(xiǎn),前10年發(fā)生率大約50—70%

垂體瘤治療垂體瘤規(guī)范化診治第21頁

藥品治療：首選

手術(shù)治療：10%

放射治療：輔助伎倆，普通不推薦

一、催乳素瘤治療垂體瘤規(guī)范化診治第22頁（一）藥品治療

藥品治療是大多數(shù)泌乳素瘤首選治療可緩解大多數(shù)催乳素瘤帶來問題即使大腺瘤，普通也是首選藥品治療溴隱亭最慣用，其次為卡麥角林其它：培高利特(pergolide)、喹高利特(quinagolide)、甲麥角林垂體瘤規(guī)范化診治第23頁溴隱亭

長期有效多巴胺激動(dòng)劑，是治療催乳素瘤安全有效首選治療藥品可使催乳素腺瘤縮小，恢復(fù)月經(jīng)和排卵受孕，抑制病理性溢乳，80%-90%微腺瘤患者PRL可降至正常水平，并可使70%大腺瘤患者PRL水平降至正常小劑量開始漸次加量，起始劑量為1.25mg，慣用劑量為2.5-10.0mg/d，大多數(shù)患者5.0-7.5mg/d已顯效，到達(dá)療效后，分次減到維持量，通常為1.25-2.5mg/d垂體瘤規(guī)范化診治第24頁華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院從屬協(xié)和醫(yī)院服用溴隱亭應(yīng)注意問題治療劑量到達(dá)PRL水平正常3-6個(gè)月后，微腺瘤患者可開始減量，大腺瘤患者在血清PRL維持正常2年以上，且瘤體縮小超出50%時(shí)也可考慮減量減量應(yīng)遲緩分次，2個(gè)月一次，每次減量在原每日劑量基礎(chǔ)上降低1.25mg小劑量溴隱亭維持治療期間，血清PRL保持正常，腺瘤基本消失患者，5年后可試行停藥垂體瘤規(guī)范化診治第25頁服用溴隱亭應(yīng)注意問題突然停藥可能造成反跳有研究顯示長久PRL正?；?，多巴胺激動(dòng)劑能夠安全撤出。長久使用多巴胺激動(dòng)劑2-3年，突然停藥可使30%-40%微腺瘤患者得到長久緩解大腺瘤患者，突然停藥可能有較高復(fù)發(fā)幾率，必須嚴(yán)密隨訪服藥期間可能懷孕,孕期普通停藥觀察,注意預(yù)防腫瘤急劇性增大或者出血停藥后如重復(fù)流產(chǎn)或死胎者可維持用藥度過孕期垂體瘤規(guī)范化診治第26頁華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院從屬協(xié)和醫(yī)院催乳素瘤合并妊娠處理全部垂體腺瘤合并妊娠者，在妊娠期需要每2個(gè)月評定1次溴隱亭治療誘導(dǎo)妊娠類似于自然妊娠過程，其自發(fā)性流產(chǎn)、胎死宮內(nèi)、胎兒畸形等發(fā)生率無顯著升高，對母嬰危險(xiǎn)性都不大基本處理標(biāo)準(zhǔn)：

將胎兒對藥品暴露限制在盡可能少時(shí)間內(nèi)未治療催乳素微腺瘤患者妊娠后約5%發(fā)生視交叉壓迫

大腺瘤患者妊娠后出現(xiàn)該危險(xiǎn)可能性達(dá)25%以上垂體瘤規(guī)范化診治第27頁華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院從屬協(xié)和醫(yī)院高催乳素血癥合并妊娠處理微腺瘤合并妊娠者，應(yīng)在明確妊娠后停用溴隱亭停藥后定時(shí)測定血清PRL和檢驗(yàn)視野大腺瘤婦女，需經(jīng)溴隱亭治療腺瘤縮小后方可妊娠妊娠期間腺瘤再次增大者，給予溴隱亭仍能抑制其生長，但整個(gè)孕期須連續(xù)用藥直至分娩《高催乳素血癥診療共識》中華婦產(chǎn)科雜志，；44:712-818垂體瘤規(guī)范化診治第28頁與溴隱亭比較，卡麥角林在病人耐受性、并發(fā)癥、PRL降低程度、性腺功效恢復(fù)，以及腫瘤體積縮小等方面作用均優(yōu)于溴隱亭。70％溴隱亭治療無效泌乳素瘤患者對卡麥角林反應(yīng)很好。不良反應(yīng)低于溴隱亭，包含頭痛、惡心、體位性低血壓和乏力其它藥品：喹高利特(quinagolide)和培高利特(pergolide)極少使用

可用于其它藥品不耐受或抵抗替換卡麥角林垂體瘤規(guī)范化診治第29頁(二)手術(shù)和放療

手術(shù)治療：約10%患者多巴胺激動(dòng)劑治療無效或連續(xù)性視野缺損其它需要手術(shù)治療：伴有神經(jīng)系統(tǒng)體征不穩(wěn)定垂體卒中伴有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀囊性大腺瘤對多巴胺激動(dòng)劑不耐受或抵抗病人自己選擇（尤其是大腺瘤且有生育愿望女性）妊娠期伴腫瘤增大癥狀且對多巴胺激動(dòng)劑無反應(yīng)患者手術(shù)方法：首選經(jīng)蝶竇垂體腺瘤切除術(shù)放射治療僅用于經(jīng)過藥品和手術(shù)治療后，腫瘤仍快速生長病例垂體瘤規(guī)范化診治第30頁華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院從屬協(xié)和醫(yī)院高催乳素血癥治療流程高催乳素血癥垂體MRI隨訪，每年測催乳素水平多巴胺受體激動(dòng)劑單純催乳素水平增高測定垂體其它激素水平監(jiān)測癥狀及催乳素水平停藥、隨訪監(jiān)測催乳素水平及癥狀、每1-2年行垂體MRI垂體手術(shù)治療隨訪監(jiān)測催乳素水平及癥狀、每1-2年行垂體MRI,必要時(shí)放療無癥狀、MRI未見異?；蛭⑾倭龃笙倭鲇邪Y狀催乳素水平輕度升高和（或）其它垂體激素水平改變2年內(nèi)催乳素水平正?；驘o癥狀，微腺瘤無增大催乳素水平仍升高和（或）有癥狀《高催乳素血癥診療共識》中華婦產(chǎn)科雜志，；44:712-818《高催乳素血癥診療共識》垂體瘤規(guī)范化診治第31頁

手術(shù)治療：多數(shù)病人首選治療方案

藥品治療：手術(shù)前后輔助治療或不適合手術(shù)者

放射治療：術(shù)后腫瘤連續(xù)存在或復(fù)發(fā)，且對藥品治療

耐受或抵抗患者二、垂體生長激素瘤治療垂體瘤規(guī)范化診治第32頁肢端肥大癥治療目標(biāo)將GH水平控制到隨機(jī)GH水平<2.5ug/L,而在口服葡萄糖負(fù)荷后GH水平<1ug/L使IGF-Ⅰ水平下降至與年紀(jì)和性別匹配正常范圍消除或者縮小腫瘤并預(yù)防其復(fù)發(fā)消除或減輕并發(fā)癥表現(xiàn)，尤其是心腦血管、肺和代謝方面紊亂垂體功效保留以及重建內(nèi)分泌平衡垂體瘤診治指南年10月23日垂體瘤規(guī)范化診治第33頁肢端肥大癥治療藥品

生長抑素（SST）類似物多巴胺激動(dòng)劑GH受體拮抗劑

依據(jù)臨床療效和安全性結(jié)果，生長抑素類似物是首選藥品。奧曲肽長期有效制劑（善龍）和蘭瑞肽，當(dāng)前是國際和國內(nèi)推薦最主要治療藥品垂體瘤規(guī)范化診治第34頁華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院從屬協(xié)和醫(yī)院垂體GH瘤治療流程N(yùn)EnglJMed;355(24):2558-73疾病控制肢端肥大癥臨床表現(xiàn)年紀(jì)與性別匹配IGF-1水平正常升高OGTT后GH最低值正常不被抑制排除活動(dòng)性肢端肥大癥正常、垂體增大或縮小垂體MRI垂體占位垂體外肢端肥大癥分泌GH垂體瘤手術(shù)疾病連續(xù)存在SRL療效不滿意或藥品不耐受加GH受體拮抗劑再次手術(shù)或放射治療SRL垂體瘤規(guī)范化診治第35頁三、垂體ACTH瘤治療

手術(shù)治療:首選,手術(shù)切除垂體ACTH腺瘤是決定性治療伎倆對手術(shù)失敗者仍需要額外治療：腎上腺手術(shù)藥品治療：作為手術(shù)輔助治療、禁忌或拒絕手術(shù)者垂體神經(jīng)內(nèi)分泌抑制：賽庚啶和丙戊酸鈉，溴隱亭腎