藥理學(xué)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物

藥理學(xué)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物第一頁，共五十頁，2022年，8月28日內(nèi)分泌藥理的回顧（20世紀(jì)）早期的替代療法

內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病甲狀腺制劑：粘液性水腫胰島素：糖尿病

非內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病胰島素：精神分裂癥甲狀腺制劑：肥胖糖皮質(zhì)激素：抗炎，抗過敏第二頁，共五十頁，2022年，8月28日內(nèi)分泌藥理的回顧類固醇激素類似物的研究（五十年代）性激素類似物及避孕藥的研究性激素類似物：睪丸素（同化作用）苯丙酸諾龍康力龍避孕藥：控制人口第三頁，共五十頁，2022年，8月28日內(nèi)分泌抑制劑：硫脲類化合物口服降糖藥：磺酰脲類激素對抗劑安體舒通：醛固酮三苯氧胺：雌激素米非司酮：黃體酮第四頁，共五十頁，2022年，8月28日影響內(nèi)分泌藥物作用的因素激素與血漿蛋白結(jié)合激素受體的變化：激素耐受現(xiàn)象激素抗體其他藥物的影響激素的給藥方式激素的脈沖式分泌(episodicsecretion,ES)第五頁，共五十頁，2022年，8月28日一、腎上腺皮質(zhì)激素分類

(adrenocorticalhormones)-甾體類化合物

鹽皮質(zhì)激素—球狀帶分泌（醛固酮；去氧皮質(zhì)酮等）糖皮質(zhì)激素—束狀帶分泌（氫化可的松；可的松等）性激素—網(wǎng)狀帶分泌（雄激素；少量雌激素）外內(nèi)腎上腺皮質(zhì)第六頁，共五十頁，2022年，8月28日二、化學(xué)結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系第七頁，共五十頁，2022年，8月28日腎上腺皮質(zhì)激素基本結(jié)構(gòu)第八頁，共五十頁，2022年，8月28日腎上腺皮質(zhì)激素維持生理功能

必需基團(tuán)基本結(jié)構(gòu)為甾核

C3的酮基

C4-5的雙鍵

C20的羰基第九頁，共五十頁，2022年，8月28日鹽皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)C17上無-OH，C11上無O或有O與C18相聯(lián)第十頁，共五十頁，2022年，8月28日糖皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)C17上有-OH，C11上有=O或-OH；C1-2的為雙鍵抗炎作用增強(qiáng)、水鹽代謝作用減弱第十一頁，共五十頁，2022年，8月28日C9引入-F，C16引入-CH3或-OH則抗炎作用更強(qiáng)、水鹽代謝作用更弱

第十二頁，共五十頁，2022年，8月28日第一節(jié)糖皮質(zhì)激素第十三頁，共五十頁，2022年，8月28日一、作用機(jī)制經(jīng)典甾體激素作用原理基因效應(yīng)：糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)非經(jīng)典作用原理快速效應(yīng)第十四頁，共五十頁，2022年，8月28日第十五頁，共五十頁，2022年，8月28日糖皮質(zhì)激素受體(GR)由約800個氨基酸構(gòu)成其C端與GCS結(jié)合；中央兩個鋅指各結(jié)合4個半胱氨酸，為

DNA結(jié)合區(qū)

N端的功能區(qū)τ1與DNA結(jié)合后的轉(zhuǎn)錄性基因轉(zhuǎn)移活化及與其他轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合有關(guān)激素結(jié)合功能區(qū)τ2與進(jìn)入核內(nèi)及形成二聚體有關(guān)第十六頁，共五十頁，2022年，8月28日

GR未活化時與一大分子蛋白質(zhì)復(fù)合物結(jié)合組成：兩個分子的熱休克蛋白90(Hsp90)；抑制性蛋白作用：維持受體的折疊狀態(tài)，利于糖皮質(zhì)激素與GR結(jié)合；避免GR未活化時與靶基因DNA發(fā)生反應(yīng)第十七頁，共五十頁，2022年，8月28日GR受體激活后的反應(yīng)

GCS與GR結(jié)合Hsp90被解離

GCS-GR復(fù)合物活化進(jìn)入核內(nèi)與靶基因啟動子序列的糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分（GRE）負(fù)性糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分（nGRE）結(jié)合相應(yīng)轉(zhuǎn)錄增加或減少通過mRNA影響蛋白質(zhì)合成第十八頁，共五十頁，2022年，8月28日第十九頁，共五十頁，2022年，8月28日圖34-2糖皮質(zhì)激素對基因轉(zhuǎn)錄的影響第二十頁，共五十頁，2022年，8月28日非經(jīng)典作用原理—快速效應(yīng)非基因受體介導(dǎo)效應(yīng)快速、短暫，數(shù)分鐘起效（如大劑量抗過敏）與細(xì)胞膜類固醇受體有關(guān)，不通過胞漿受體生化效應(yīng)改變細(xì)胞膜離子通透性，氧化磷酸化耦聯(lián)解離直接抑制陽離子循環(huán)（不減少細(xì)胞內(nèi)ATP產(chǎn)生）第二十一頁，共五十頁，2022年，8月28日課間休息第二十二頁，共五十頁，2022年，8月28日二、藥理作用1.允許作用(permissiveaction)

糖皮質(zhì)激素對有些組織細(xì)胞無直接效應(yīng)，但可給其他激素作用的發(fā)揮創(chuàng)造有利條件；

如：增強(qiáng)兒茶酚胺的血管收縮作用；增強(qiáng)胰高血糖素的升血糖作用第二十三頁，共五十頁，2022年，8月28日抗炎作用

對抗各種原因所致炎癥（物理、化學(xué)、生物、免疫等）炎癥初期紅、腫、熱、痛癥狀減輕;

炎癥后期延緩肉芽組織生成，防止瘢痕形成同時可降低機(jī)體的防御功能，導(dǎo)致感染擴(kuò)散、阻礙創(chuàng)口愈合

第二十四頁，共五十頁，2022年，8月28日作用機(jī)制抑制炎性介質(zhì)的產(chǎn)生與釋放

(PGE2,PGI2,LTX4)

增加淋巴細(xì)胞合成脂皮素lipocortin-1

抑制PLA2

導(dǎo)致PGs(擴(kuò)管)與LTs(趨化)生成減少；

誘導(dǎo)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）降解緩激肽第二十五頁，共五十頁，2022年，8月28日抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生

細(xì)胞因子的作用機(jī)制(慢性炎癥);

促進(jìn)白細(xì)胞的滲出、粘附內(nèi)皮細(xì)胞、嗜中性細(xì)胞及巨噬細(xì)胞活化血管通透性，成纖維細(xì)胞增生，刺激LC增殖、分化

GCS抑制IL-1,2,5,6,8;TNFα,GM-CSF等細(xì)胞因子的分泌，并影響其生物效應(yīng)第二十六頁，共五十頁，2022年，8月28日抑制粘附因子的產(chǎn)生(ICAM-1,E-選擇素等);

從轉(zhuǎn)錄水平直接抑制粘附分子的產(chǎn)生通過細(xì)胞因子反應(yīng)性作用抑制一氧化氮合酶(NOsynthase,NOS)的活性;NO血漿滲出、水腫形成、組織損傷對炎癥細(xì)胞凋亡的影響細(xì)胞增殖相關(guān)基因(C-myc,C-myb)表達(dá)下調(diào)特異性核酸內(nèi)切酶表達(dá)增高細(xì)胞凋亡

（作用可被GR拮抗劑RU38486所阻斷）第二十七頁，共五十頁，2022年，8月28日3.免疫抑制作用與抗過敏作用

免疫抑制作用機(jī)制誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞DNA降解;對淋巴細(xì)胞物質(zhì)代謝的影響：抑制DNA、RNA蛋白質(zhì)的合成;減少LC中RNA聚合酶活力和ATP的生成。誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡（T、B淋巴細(xì)胞）;抑制核轉(zhuǎn)錄因子NF-KB活性（減少炎性細(xì)胞因子的生成）;

NF-KB過度激活可導(dǎo)致多種炎性細(xì)胞因子生成，與移植排斥反應(yīng)、炎癥等疾病密切相關(guān)

抗過敏作用機(jī)制抑制抗原-抗體反應(yīng)引起肥大細(xì)胞脫顆粒釋放組胺、5-羥色胺、過敏性慢反應(yīng)物質(zhì)、緩激肽等第二十八頁，共五十頁，2022年，8月28日4.抗毒抗休克作用

作用機(jī)制擴(kuò)張痙攣收縮的血管，心肌收縮力增加，心輸出量增加;抑制炎性因子產(chǎn)生，降低血管對縮血管物質(zhì)敏感性—擴(kuò)管，改善微循環(huán);穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子MDF的形成;

MDF可使心肌收縮力下降，心輸出量減少，內(nèi)臟血管收縮提高機(jī)體對細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力。第二十九頁，共五十頁，2022年，8月28日5.其他作用

退熱作用抑制體溫中樞對致熱原的反應(yīng)、穩(wěn)定溶酶體膜、減少內(nèi)源性致熱原的釋放血液與造血系統(tǒng)

紅細(xì)胞、血紅蛋白增加；血小板增多，提高纖維蛋白原濃度，縮短凝血時間；提高中性白細(xì)胞數(shù)量，但其功能下降；

LC、嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量減少第三十頁，共五十頁，2022年，8月28日中樞神經(jīng)系統(tǒng)減少腦中γ

–氨基丁酸的濃度，提高中樞興奮性;消化系統(tǒng)胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促進(jìn)消化大劑量可誘發(fā)或加重潰瘍骨骼骨質(zhì)脫鈣，骨質(zhì)疏松第三十一頁，共五十頁，2022年，8月28日三、體內(nèi)過程口服、注射均可吸收短效制劑口服1-2小時起效，作用持續(xù)8-12小時

90%以上與血漿蛋白結(jié)合77%與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CBG）結(jié)合15%與白蛋白結(jié)合第三十二頁，共五十頁，2022年，8月28日影響CBG合成的因素雌激素促進(jìn)CBG在肝中合成妊娠、雌激素治療時CBG增高，游離氫化可的松減少肝、腎疾病時CBG合成減少，游離型皮質(zhì)激素增多第三十三頁，共五十頁，2022年，8月28日主要在肝中代謝，與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合，與未結(jié)合部分一起由尿排出可的松與潑尼松須在肝內(nèi)分別轉(zhuǎn)化為氫化可的松與潑尼松龍而生效嚴(yán)重肝功能不全者須給予氫化可的松與潑尼松龍與肝藥酶誘導(dǎo)劑合用需加大皮質(zhì)激素劑量第三十四頁，共五十頁，2022年，8月28日第三十五頁，共五十頁，2022年，8月28日課間休息第三十六頁，共五十頁，2022年，8月28日四、臨床應(yīng)用替代療法：急慢性腎上腺皮質(zhì)機(jī)能減退癥（腎上腺危象）腦垂體前葉機(jī)能減退癥腎上腺次全切除嚴(yán)重感染或炎癥（合用足量抗生素）嚴(yán)重急性感染，伴毒血癥；防止某些炎癥后遺癥。

第三十七頁，共五十頁，2022年，8月28日自身免疫性疾病及過敏性疾?。猴L(fēng)濕、類風(fēng)濕性疾病其他自身免疫性疾病枯草熱、血清熱血管神經(jīng)性水腫過敏性鼻炎、支氣管哮喘過敏性休克等過敏性疾病第三十八頁，共五十頁，2022年，8月28日抗休克治療：感染中毒性休克（合用足量抗生素），及早、短時、大劑量突擊治療；過敏性休克為次選藥，可與首選藥腎上腺素合用；心源性休克，須結(jié)合病因治療；低血容量性休克，補(bǔ)液補(bǔ)電解質(zhì)等效果不佳時，合用超大劑量皮質(zhì)激素

血液?。杭绷?、再障、粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥和過敏性紫癜等

局部應(yīng)用皮膚病：皮炎、濕疹，肛門瘙癢等眼部疾?。航Y(jié)膜炎、角膜炎、虹膜炎第三十九頁，共五十頁，2022年，8月28日皮質(zhì)調(diào)節(jié)系統(tǒng)五、下丘腦-垂體前葉-腎上腺第四十頁，共五十頁，2022年，8月28日反饋調(diào)節(jié)通路正反饋調(diào)節(jié)

CRH，ADH促進(jìn)垂體前葉分泌ACTH；

ACTH，腎素-血管緊張素系統(tǒng)促進(jìn)腎上腺分泌糖、鹽皮質(zhì)激素；腎上腺皮質(zhì)激素發(fā)揮外周作用負(fù)反饋調(diào)節(jié)長負(fù)反饋：糖皮質(zhì)激素抑制下丘腦分泌CRH

垂體前葉分泌ACTH

短負(fù)反饋：ACTH可抑制自身與CRH的釋放第四十一頁，共五十頁，2022年，8月28日六、生理效應(yīng)

糖代謝升高血糖（糖原合成）蛋白質(zhì)代謝負(fù)氮平衡（淋巴和皮膚等組織蛋白質(zhì)分解增加，合成抑制）脂肪代謝促進(jìn)分解，抑制合成---血膽固醇，脂肪重新分布水電解質(zhì)代謝潴鈉排鉀；利尿；低血鈣核酸代謝誘導(dǎo)特殊mRNA合成---轉(zhuǎn)錄一種抑制細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能的蛋白質(zhì)---抑制細(xì)胞對葡萄糖、氨基酸等物質(zhì)的攝取第四十二頁，共五十頁，2022年，8月28日七、不良反應(yīng)長期大量應(yīng)用引起的不良反應(yīng)類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合癥；誘發(fā)或加重感染；消化系統(tǒng)并發(fā)癥；心血管系統(tǒng)并發(fā)癥；骨質(zhì)疏松，肌肉萎縮，傷口愈合延遲；精神失常。第四十三頁，共五十頁，2022年，8月28日其他：負(fù)氮平衡；骨質(zhì)疏松；食欲增加；低血鉀；高血糖傾向；消化性潰瘍；欣快（有時出現(xiàn)