z-注射用胞苷說(shuō)明書(shū)

注射用阿扎胞苷說(shuō)商品名稱(chēng)：維達(dá)莎?(VIDAZA?)【成份【性狀【適應(yīng)癥國(guó)際預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)（IPSS）中的中危-2及高危骨髓增生異常綜合征【規(guī)格對(duì)于基線（治療開(kāi)始）WBC3.0x109L，ANC1.5x109L且血小板75.0x血小板0.5~25.0~降50~如果發(fā)生無(wú)法解釋的碳酸氫鹽水平降低至<20mEq/L，下一個(gè)療程中劑量應(yīng)當(dāng)減少4mL無(wú)菌注射用水復(fù)溶。稀釋液應(yīng)當(dāng)緩慢注射至小瓶中。劇烈振搖或轉(zhuǎn)動(dòng)小瓶，直至獲得均質(zhì)混懸液。混懸液應(yīng)混濁。的混懸液含阿扎胞苷25mg/mL。用于即刻皮下給藥的制劑：4mL的劑量應(yīng)當(dāng)均等分至兩支注射器中。產(chǎn)品可在室溫下最長(zhǎng)保存1小時(shí)，但是必須在復(fù)溶后1小時(shí)內(nèi)給藥。用于延遲皮下給藥的制劑：復(fù)溶藥液必須保存在小瓶中或抽取至一支注射器中。大于4mL的劑量應(yīng)當(dāng)均等分至兩支注射器中。復(fù)溶后必須立即冷藏。當(dāng)使用冷藏的注射用水復(fù)溶注射用水復(fù)溶本品時(shí)，復(fù)溶藥液在冷藏條件（2oC~8oC）下可保存最長(zhǎng)達(dá)22小時(shí)。4mL的藥液應(yīng)當(dāng)均等分至兩支注射器中，注射至兩個(gè)不同2.5cm，不得注射至觸痛、挫傷、發(fā)紅或堅(jiān)硬部位。2oC~8oC8小時(shí)；當(dāng)采用冷藏（2oC~8oC）注射用水復(fù)溶時(shí)，可保存在2oC~8oC之間22小時(shí)。CALGB8921AZAPHGL2003CL001是一70群（n=220）為23~92歲（平均66.4歲其中68%為，94%為白種人，并且患MDS或的患者接受阿扎胞苷治療。這些患者中，119名接受阿扎胞苷治療6個(gè)或周期，63名接為，99%為白種人。大多數(shù)患者接受75mg/m2日劑量。1CALGB9221CALGB89215%患重要：患者接受阿扎胞苷平均11.4個(gè)月，而觀察組中平均時(shí)間為6.1個(gè)月?；颊邤?shù)系患者數(shù)系 首選術(shù)語(yǔ)觀察組患者數(shù)系 首選術(shù)語(yǔ)觀察組541640105500000000213541630253患者數(shù)系 首選術(shù)語(yǔ)觀察組 0 2：最常觀察到的不良反應(yīng)（接受阿扎胞苷治療的患者中5.0%和NCICTC3/4級(jí)不良反應(yīng)百分率；研究AZAPHGL2003CL001）患者數(shù)首選術(shù)語(yǔ)僅最佳支持0000000000000000000000000患者數(shù)首選術(shù)語(yǔ)僅最佳支持000000000000000000000000 CALGB9221CALGB8921AZAPHGL2003CL001中，隨射部位紅斑/1~2個(gè)周期與后續(xù)周阿扎胞苷給藥的臨床試驗(yàn)中，報(bào)告了發(fā)生率<5%的以下嚴(yán)重不良反應(yīng)（表1或2中未列：呼吸、胸腔和縱隔系統(tǒng)疾?。海谓?rùn)，，呼吸窘迫。注射阿扎胞苷有效性、安全性和藥代動(dòng)力學(xué)的2期、開(kāi)放、單臂試驗(yàn)。所有受試者均接受阿扎胞苷皮射（SC）劑量75g/2/day，連續(xù)7天，每28天為一個(gè)周期。共有72名患者使用阿扎胞苷，包括56名（77.8%）受試者完成至少450（69.4%受試者完成至少546（639%）受試者完成6個(gè)治療周期，39名（54.2%）受試者完成＞6個(gè)治療周期。平均治療周期數(shù)為875g/2。所有72名受試者均報(bào)告了至少1例治療中不良(TEAE)。按首選術(shù)語(yǔ)，最常見(jiàn)的治療中不良（≥20%的患者）包括血小板減少、白細(xì)胞減少、中性粒表3：在至少20%患者中報(bào)告的治療中不 （安全性人群系統(tǒng)分類(lèi)/首選術(shù)語(yǔ)（N=726738484852552215191535225516212770/72(97.2%)患者報(bào)告了至少一例3級(jí)或4級(jí)TEAE。按首選術(shù)語(yǔ)，最見(jiàn)的治療中3級(jí)或4級(jí)不良（≥10%的患者）包括血小板減少、中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、貧血、和上呼吸道。表4：在至少10%的MDS-002患者中3級(jí)或更高級(jí)別治療中不良 系 （N=70673544485040141152.8%（38/72）受試者發(fā)生至少1例治療中嚴(yán)重不良。按首選術(shù)語(yǔ)，最常見(jiàn)的治療中出現(xiàn)的嚴(yán)重不良（至少2例患者發(fā)生）如下：（15.3%）、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少（6.9%）、粒細(xì)胞缺乏、血小板減少和上呼吸道（5.6%曾發(fā)生進(jìn)行性肝和，特別是在基線白蛋白<30g/L的此類(lèi)患者中。阿扎胞苷禁用于MDS患者中研究阿扎胞苷的安全性和有效性，因?yàn)榕R床試驗(yàn)中排除了MDS的其它化療藥物聯(lián)合治療的患者中曾報(bào)告了不同程度的毒性反應(yīng)，從血肌酐升高至腎衰竭和。另外，阿扎胞苷和依托泊苷治療的5名CML患者中發(fā)生了腎小管酸，定義為碳酸氫鹽降低至<20mEq/L伴堿性尿和低血鉀（鉀<3mEq/L。如果發(fā)生無(wú)法解釋的碳酸氫鹽降低<20mEq/L或BUN或血肌而，應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測(cè)腎毒性（見(jiàn)【用法用量】。臨床試驗(yàn)中排除了腎損害的MDS患者。應(yīng)建議患者在接受阿扎胞苷治療期間不宜。動(dòng)物研究中，雄性小鼠和大鼠受孕前經(jīng)阿扎胞苷處理會(huì)導(dǎo)致交配的雌性動(dòng)物胚胎率增加（見(jiàn)【藥理毒理】妊娠婦女阿扎胞苷給藥時(shí)，可能會(huì)給帶來(lái)。阿扎胞苷在動(dòng)物中具有致畸性。本106mg/m2（mg/m2，約為推薦人用每日劑量的8%）阿扎胞苷單次腹膜內(nèi)注射后，內(nèi)胚胎（吸收增加）發(fā)生率為44%。妊4~8天（植入后）6mg/m2劑量（mg/m2，約為推薦人用每日8%）IP給藥時(shí)，阿扎胞苷具有明顯胚胎毒性，而植入前期（1~3天）處理對(duì)9、10、11123~12mg/m2劑量（mg/m2，約為8%）單次腹膜內(nèi)給藥后，阿扎胞苷導(dǎo)致多種胚胎異常。本研究中，當(dāng)高劑量時(shí)，每窩的平均存活動(dòng)物減少至對(duì)照的9%。胚胎異常包括：中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）<研究CALGB9221是一項(xiàng)在53家進(jìn)行的對(duì)患有骨髓增生異常綜合征（MDS）（RARS（RAEB（CMML可入選：需要濃縮紅細(xì)胞輸注；血小板計(jì)數(shù)≤50.0x109/L；需要血小板輸注；或中性粒細(xì)胞生長(zhǎng)因子?；€患者和疾病特征總結(jié)見(jiàn)表5；兩個(gè)組相似。則將劑量增加至100mg/m2?；谘簯?yīng)答或腎性，減小劑量和/或延遲給藥。如果觀胞苷治療。為評(píng)估療效，主要終點(diǎn)是緩解率（在表6中定義。分析中納入了這些患者。隨機(jī)化至觀察組的患者中約55%交叉接受阿扎胞苷治療。5.觀察人種（歲n67.3±68.0±31~35~3個(gè)月內(nèi)使用的輸血制品6.（CR時(shí)間≥4周（PR時(shí)間≥4周低AML的患者中總緩解率（CR+PR）15.7%（對(duì)于所有阿扎胞苷0（00011/14PRCR期間不再依賴(lài)輸血。PRPRMDSAML基線診斷的患者中，均發(fā)7.p0（完全緩解5（0（部分緩解0（CALGB8921RAEB、RAEB-T、CMMLAML72名患者中開(kāi)展的多中心、開(kāi)放性、單組研究。采用與上文相似的標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，皮下阿扎胞苷治療的緩解率（CRPR）13.9%。PR810430天；研究80%PR或更好的緩解狀態(tài)。阿扎胞苷劑量使用方案與前述對(duì)RAEB、RAEB-TCMMLIPSS分類(lèi)為中危-2MDS患者中進(jìn)行。入（BSC，179機(jī)化接受常規(guī)治療方案（CCR）BSC（105BSC，49名接受低劑量阿糖胞苷，25（REB-（34%CMM（3%高危（47%）?；€時(shí)，32%患者滿(mǎn)足AMLWHO標(biāo)準(zhǔn)。9個(gè)周期的治療（1~39BSC7個(gè)周期的治療（范圍15意向治療分析中，顯示阿扎胞苷治療的患者與CCR治療的患者相比，總生存期具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異（24.515.0p=0.0001。描述該治療效應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)比為0.58（95%CI：0.43，0.77。（月 時(shí)間的 （月縮寫(xiě)詞：AZA阿扎胞苷；CCR=常規(guī)治療組；CI置信區(qū)間；HR=風(fēng)險(xiǎn)比由于阿扎胞苷治療，對(duì)紅細(xì)胞輸注的需求降低（參見(jiàn)表胞輸注的中位持續(xù)時(shí)間為13.0個(gè)月。基線時(shí)具有輸血依賴(lài)性且治療時(shí)不依賴(lài)輸血的患者人數(shù)和百分比1基線時(shí)不依賴(lài)輸血且治療時(shí)具有輸血依賴(lài)性的患者人數(shù)MDS-002是一項(xiàng)高風(fēng)險(xiǎn)骨髓增生異常綜合征成年受試者中評(píng)估皮射阿扎胞苷有效性、安全性和藥代動(dòng)力學(xué)的2期、開(kāi)放、單臂試驗(yàn)。本研究入組的患者為中國(guó)和女性患者，≥18歲，經(jīng)診斷為難治性貧血伴原始，且根據(jù)診為中危2(Int-2)或高?；蛟\斷為骨髓增生異常慢性粒單核細(xì)胞性白血?。–MML。液學(xué)改善（HI）采用國(guó)際工作組（IWG）2000標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估。（CR+PR+SD（95.8（692，52.8%35.8（26721.8%（15552.8（32的總體緩解率（CR+PR+SD）為70.8%。表9：MDS-002的關(guān)鍵有效性結(jié)果（意向治療人群總計(jì)n95%總體1/72[0,總體69/72[88.3,總體9/72[5.9,總體51/72[58.9,38/72[40.7,細(xì)胞毒作用而產(chǎn)生抗腫瘤作用。阿扎胞苷在體外對(duì)DNA甲基化有最大抑制作用時(shí)的濃度對(duì)DNA的合成未見(jiàn)明顯的抑制作用。DNA的去甲基化可修復(fù)的正常功能，該功能對(duì)于細(xì)胞的分化和增殖起關(guān)鍵作用。阿扎胞苷的細(xì)胞毒作用可引起處于快速狀態(tài)的細(xì)胞，包WP3103P、WP3104P、CC103的Ames試驗(yàn)）和哺乳動(dòng)物細(xì)胞（小鼠淋巴瘤細(xì)胞和人淋巴母細(xì)胞L5178Y和敘利亞倉(cāng)鼠胚胎細(xì)胞中的微核，顯示其有致斷裂的作用。劑量的9%）后，與未給藥的雌性小鼠交配，導(dǎo)致力降低，并引起胎仔在出生前后的發(fā)育過(guò)程中。雄性大鼠連續(xù)11或16周給藥阿扎胞苷15~30mg/m2（以mg/m2計(jì)，約為20~40%16周24mg/m2，引起與其交配后妊娠的雌性大鼠的異常胚胎增加（2天g/2

以mg/m2計(jì)，約為人每日推薦劑量的4~16%少趾畸形（小頜，腹裂，水腫和肋骨異常910天給藥時(shí)，至對(duì)照組的9%。mg/m2mg/m2（mg/m2計(jì)1次，可見(jiàn)淋巴網(wǎng)狀系統(tǒng)、肺、乳腺和皮膚的腫瘤發(fā)生率增加。1560mg/m2（mg/m2計(jì)，約為人每日推薦劑量的20~80%每周給藥2次，與對(duì)照組相比，腫瘤發(fā)生率增加。6MDS75mg/m275mg/m2單次靜脈給藥后阿扎胞750±403ng/ml出現(xiàn)在小時(shí)，皮下給藥后平均半衰期是41±8分鐘。25~100mg/m2劑量范圍內(nèi)，21名患者中AUCCmax大致與劑量成比例。以推薦劑量方案多次給藥并未導(dǎo)致藥名患者放射性阿扎胞苷后，放射性劑量的累積尿液排泄率為85%。3天內(nèi)，糞便排泄占給予放射性的<1%。14C-阿扎胞苷皮下給藥后尿液中放射性的平均排泄率是50%。靜脈給藥和皮下給藥后總放射性（阿扎胞苷及其代謝產(chǎn)物）的平均消除半衰期相似，約為4小時(shí)。75mg/m2/d的劑量皮下給藥（1~5天）后，6名正常腎功能患者（CLcr80mL/min）6名重度腎損害患者（C