藥物免疫溶血性貧血

藥物免疫溶血性貧血

案例：姓名:巴**，性別：男，年齡：68歲診斷：惡病質(zhì)輸血史：無輸血史十月二十八號(hào)入院查血型為B型，RH陽性正定是A(-)B(4＋)，反定是A細(xì)胞凝集3＋第一次輸血是十月三十號(hào)，凝合胺交叉配血正常，當(dāng)天輸B型懸浮紅細(xì)胞2U，血漿230ml其次次輸血時(shí)間十一月一號(hào)輸血，病人正定為AB型，反定A細(xì)胞B細(xì)胞O細(xì)胞全凝集為3+，十一月三日抽血還是與一號(hào)同樣結(jié)果案例：交叉配血（鹽水+聚凝胺方法）主側(cè)：凝集次側(cè)：凝集入院病史：十月二十八號(hào)入院查血型B型Rh(D)陽性血常規(guī)Hb:120g/L第三天Hb:90g/L以后血紅蛋白漸漸降低。住院期間運(yùn)用藥物達(dá)十幾種藥物引起的免疫溶血性貧血的作用機(jī)制藥物分子量是在5000道爾頓（g/mol）以下的大多數(shù)藥物常被認(rèn)為是有效的免疫原，藥物的作用猶如半抗原，只在其結(jié)合與蛋白載體或是吸附細(xì)胞后刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體。抗體一旦形成，就不再依靠任何載體如蛋白結(jié)合或紅細(xì)胞吸附，可與小的半抗原起反應(yīng)。藥物引起的免疫溶血性貧血的作用機(jī)制服用青霉素、非那西丁、氨基比林、磺胺、甲基多巴等藥物后，可以引起體內(nèi)產(chǎn)生抗體，產(chǎn)生的抗體可以與藥物本身反應(yīng)，也可以與固有的紅細(xì)胞抗原反應(yīng)，從而引起DAT陽性。免疫的紅細(xì)胞破壞，粒細(xì)胞、血小板削減等現(xiàn)象導(dǎo)致溶血性貧血。藥物引起的免疫溶血性貧血的作用機(jī)制患者超劑量用藥或者不依據(jù)處方服藥，以及常常接觸四周環(huán)境中的某些化學(xué)物品如染料等也可以引起類似于血清學(xué)上溶血性貧血的效應(yīng)。藥物誘發(fā)抗體分類藥物吸附（DA）免疫復(fù)合物（IC）的吸附引起自身免疫（AI）紅細(xì)胞膜的變更（非免疫蛋白）吸附藥物吸附（DA）大劑量靜脈內(nèi)注射青霉素的病人大約3%的DAT為陽性，但這種病人出現(xiàn)溶血性貧血的則不到5%。血管內(nèi)溶血罕見。如在青霉素，它進(jìn)入后降解形成芐青霉素（BPO）是半抗原與紅細(xì)胞結(jié)合成完全抗原，激發(fā)機(jī)體產(chǎn)生抗BPO抗體。藥物吸附（DA）當(dāng)機(jī)體再次運(yùn)用青霉素類藥物，青霉素吸附到紅細(xì)胞上，病人已經(jīng)形成了青霉素抗體則與結(jié)合在紅細(xì)胞上的青霉素起反應(yīng)，最終結(jié)果在血管外破壞，其方式可能與被IgG同種抗體致敏的紅細(xì)胞被破壞的方式一樣。此種模式所產(chǎn)生的抗體常以IgG為主，偶有IgM。IgM和IgG抗青霉素抗體與對這種藥物的過敏反應(yīng)之間沒有干脆關(guān)系。過敏反應(yīng)是以IgE抗體引起。藥物吸附（DA）青霉素引起的免疫溶血的臨床表現(xiàn)和試驗(yàn)室特點(diǎn)1.由IgG致敏的，DAT強(qiáng)陽性；偶有補(bǔ)體致敏但多為弱陽性，檢測藥物抗體須要紅細(xì)胞膜上有藥物或其代謝產(chǎn)物。2.假如沒有同時(shí)存在同種抗體，抗體篩選試驗(yàn)可為陰性。3.從病人紅細(xì)胞上洗脫下來的抗體對青霉素致敏的紅細(xì)胞有反應(yīng)，對未致敏紅細(xì)胞不反應(yīng)藥物吸附（DA）青霉素引起的免疫溶血的臨床表現(xiàn)和試驗(yàn)室特點(diǎn)4.血清中常有高效價(jià)IgG青霉素抗體5.只有接受靜脈內(nèi)大劑量注射青霉素的病人才出現(xiàn)典型的溶血6.溶血以亞急性發(fā)作，但假如不能識(shí)別病因并接著運(yùn)用青霉素，就有可能危及生命。藥物吸附（DA）青霉素引起的免疫溶血的臨床表現(xiàn)和試驗(yàn)室特點(diǎn)7.大約用藥一周后出現(xiàn)輕度到中度的溶血（之前被藥物免疫的患者更快做出反應(yīng)）一般停止運(yùn)用青霉素后，溶血也就停止。但仍要持續(xù)幾個(gè)星期。8.常引起血管外溶血藥物吸附（DA）試驗(yàn)室檢測DAT是IgG強(qiáng)陽性，偶有伴有補(bǔ)體放散液和血清與全部藥物包被的紅細(xì)胞反應(yīng)，但不合未處理的紅細(xì)胞反應(yīng)可能須要用血清或尿液中代謝產(chǎn)物代替藥物

免疫復(fù)合物（IC）的吸附

有些藥物不干脆與紅細(xì)胞結(jié)合，卻與該藥物的特異性抗體有很高的親和力，并在血漿中形成抗原-抗體復(fù)合物。這些免疫復(fù)合物非特異性附著于紅細(xì)胞上，激活紅細(xì)胞表面的補(bǔ)體，可導(dǎo)致血管內(nèi)溶血。由于補(bǔ)體致敏，為溶血的紅細(xì)胞DAT陽性，但也有可能是由于結(jié)合了免疫球蛋白。

免疫復(fù)合物（IC）的吸附

由于免疫復(fù)合物與紅細(xì)胞結(jié)合疏松，往往在紅細(xì)胞表面只能證明有補(bǔ)體存在。這些免疫復(fù)合物在激活補(bǔ)體后可以解離下來，并接著與其他紅細(xì)胞起反應(yīng)。這就可以說明為什么少量的藥物可以引起急性溶血的發(fā)作。雖然報(bào)告過很多藥物可通過這個(gè)機(jī)制引起DAT陽性或免疫性溶血或者二者均有，但大多數(shù)是單一的報(bào)導(dǎo)，這種機(jī)制是探討藥物引起的免疫性溶血中最少見的一種方式免疫復(fù)合物（IC）的吸附免疫復(fù)合物引起的免疫溶血的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室特點(diǎn)1.免疫復(fù)合物機(jī)制具有低親和力，藥物依靠性抗體2.常見藥物其次、第三代先鋒霉素（頭孢曲松）3.IgM或IgG+IgM和循環(huán)中的藥物結(jié)合成免疫復(fù)合物然后和紅細(xì)胞松散的結(jié)合。免疫復(fù)合物在細(xì)胞表面激活補(bǔ)體。4.必需有藥物存在才可以在體外檢出抗體免疫復(fù)合物（IC）的吸附免疫復(fù)合物引起的免疫溶血的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室特點(diǎn)5.以血紅蛋白和血紅蛋白尿?yàn)樘卣鞯募毙匝軆?nèi)溶血是最常見的臨床癥狀。大約有50%病例出現(xiàn)腎衰。6.一旦抗體形成，病人在服用少量藥物后可發(fā)生嚴(yán)峻溶血。但有時(shí)病人紅細(xì)胞往往僅被補(bǔ)體致敏。免疫復(fù)合物（IC）的吸附免疫復(fù)合物引起的免疫溶血的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室特點(diǎn)7.只有當(dāng)病人血清、藥物和試劑紅細(xì)胞一起孵育時(shí)，才可能在體外發(fā)生如凝集、溶血和抗球蛋白血清致敏反應(yīng)8.停藥后幾個(gè)小時(shí)或幾天內(nèi)癥狀消逝（患者在第一次產(chǎn)生血管內(nèi)溶血之前可能多次平安運(yùn)用過該藥物）免疫復(fù)合物（IC）的吸附試驗(yàn)室檢測C3強(qiáng)陽性，放散液試驗(yàn)陰性將藥物加入反應(yīng)體系中，患者的血清與全部紅細(xì)胞反應(yīng)，假如沒有藥物則不和任何紅細(xì)胞反應(yīng)溶血在藥物停止后快速停止藥物依靠性抗體可能被確定出紅細(xì)胞抗原特異性。引起自身免疫（AI）一些藥物產(chǎn)生的自身抗體似乎在血清學(xué)上很難與WAIHA區(qū)分。WAIHA即紅細(xì)胞上被IgG包被，并且在放散液和血清即使在藥物缺乏的時(shí)候也與全部檢測細(xì)胞反應(yīng)。當(dāng)血型特異性已被確定時(shí)，就與AIHA中所見到的相像。在體外，抗體與藥物干脆或間接都無反應(yīng)引起自身免疫（AI）服用α-甲多巴后形成了自身抗體，與內(nèi)在紅細(xì)胞抗原起反應(yīng)。它們在體外無論是干脆或間接均不與藥物起反應(yīng)，血清學(xué)結(jié)果與WIAHA無法區(qū)分。其抗體常顯示有Rh系統(tǒng)的特異性。另一種與甲基多巴具有相像溶血機(jī)制的藥物是左旋多巴和甲滅酸在少數(shù)病例普魯卡因胺、非那西丁、氯丙嗪和布洛芬也是這種機(jī)制引起自身免疫（AI）為了證明自身抗體是由藥物誘發(fā)的，必需具備以下條件：確認(rèn)是再用藥后產(chǎn)生的自身抗體在停藥后免疫反應(yīng)清除若再次用藥仍會(huì)出現(xiàn)溶血性貧血或自身抗體

引起自身免疫（AI）目前說明自身抗體形成的機(jī)制包括藥物變更了自身紅細(xì)胞固有的抗原，所以免疫系統(tǒng)將其識(shí)別為非己抗原藥物抑制T細(xì)胞的功能，允許B細(xì)胞產(chǎn)生過量的自身抗體。引起自身免疫（AI）α-甲多巴引起的免疫溶血的臨床表現(xiàn)和試驗(yàn)室特點(diǎn)1.非藥物依靠自身抗體，導(dǎo)致紅細(xì)胞自身抗體形成。2.一般紅細(xì)胞只被IgG致敏，但偶見有弱的補(bǔ)體致敏3.在血管外溶血，引起輕度到中度進(jìn)行性貧血引起自身免疫（AI）α-甲多巴引起的免疫溶血的臨床表現(xiàn)和試驗(yàn)室特點(diǎn)4.一般用藥3-6月后，DAT才為陽性5.血清中和紅細(xì)胞上的抗體無法與特發(fā)性WAIHA鑒別6.停藥后，DAT陽性的程度漸漸減弱，可能有1個(gè)月到2年的時(shí)間，但具有臨床溶血的患者，其血象常在停藥后1周左右有所改善。引起自身免疫（AI）試驗(yàn)室檢測非藥物依靠性抗體DAT通常僅是IgG陽性，間或伴有補(bǔ)體放散液以及患者的血漿在缺乏藥物時(shí)可于全部的紅細(xì)胞反應(yīng)血清學(xué)上與WAIHA無法區(qū)分紅細(xì)胞膜的變更（非免疫蛋白吸附）與藥物相關(guān)的DAT陽性反應(yīng)是因?yàn)槠浞且揽靠贵w產(chǎn)生的機(jī)制，由這些機(jī)制引起的溶血性貧血相當(dāng)少這些藥物以某種方式變更紅細(xì)胞膜，使得紅細(xì)胞非特異性吸附蛋白，這就提出了另一種機(jī)制。在體外頭孢氨芐在PH酸性條件下可以結(jié)合在紅細(xì)胞上，這種結(jié)合方式不同于其他β乳糖抗體的方式。這種變更的結(jié)合方式使得β-半乳糖分子的嵌合體暴露，這樣很多蛋白質(zhì)就可以緊緊結(jié)合上紅細(xì)胞膜的變更（非免疫蛋白吸附）其藥物頭孢菌素是變更細(xì)胞膜，使紅細(xì)胞以非特異形式吸附全部蛋白的藥物。頭孢菌素致敏的紅細(xì)胞在正常血漿孵育后將吸附白蛋白、IgA、IgG、IgM、α和β(如補(bǔ)體)球蛋白。體內(nèi)發(fā)生這種狀況后，引起DAT陽性；抗任何人血清蛋白而不僅是抗-IgG或-C3的抗血清也將出現(xiàn)反應(yīng)。紅細(xì)胞膜的變更（非免疫蛋白吸附）除了蛋白的非特異吸附，頭孢菌素也可以依據(jù)青霉素的機(jī)制出現(xiàn)DAT陽性，藥物堅(jiān)固地結(jié)合于紅細(xì)胞上，與特異性抗頭孢菌素抗體起反應(yīng)，并且與青霉素處理的紅細(xì)胞起交叉反應(yīng)可以引發(fā)免疫溶血性貧血和/或DATs陽性的藥物醋氯芬酸對乙酰氨基酚/撲熱息痛氨基比林/匹拉米洞兩性霉素B氨芐青霉素卡鉑羥芐青霉素卡比馬唑二乙代溴乙酰脲頭孢羥唑鈉甲酸酯頭孢唑啉頭孢克肟頭孢噻肟頭孢替坦頭孢西丁頭孢他啶頭孢唑肟頭孢三嗪頭孢氨芐先鋒霉素利眠寧氯代烴類氯丙嗪氯磺丙脲順鉑雙氯高滅酸特拉維酸鉀(例如：特美汀)二乙基己烯雌酚苯妥英鄰聯(lián)吡啶依托度酸紅霉素氟苯丙胺氟拉達(dá)濱熒光素氟脲嘧啶氟喹諾酮類速尿胼酞嗪二氫氯噻布洛芬胰島素干擾素異煙肼茚衍生物(例如：舒林酸)白介素-2左旋多巴甲芬那酸美法侖6-巰基嘌呤美沙酮甲氧西林氨甲蝶呤甲基多巴二甲麥角新堿新青霉素-Ⅲ諾米芬辛奧沙利鉑乙酰對氨苯乙醚青霉素-G二苯乙內(nèi)酰脲哌拉西林丙磺舒普魯卡因胺異比安替比林奎鈉定奎寧雷尼替丁利福平利妥昔單抗鏈霉素噴妥撒鈉/戊硫代巴比妥波酮優(yōu)立欣舒林酸蘇拉明氯磺丙脲他唑巴坦替考拉寧替尼泊苷四環(huán)素α羧基噻吩青霉素甲苯磺丁脲三氨苯喋啶氯苯酰二甲基吡咯乙酸

診斷

應(yīng)取得完整的藥物史以并對每種藥物進(jìn)行細(xì)致視察證據(jù)包括初始用藥和溶血關(guān)聯(lián)以及中斷用藥后的緩解，患者重新用藥后的溶血的復(fù)發(fā)。假如診斷疑似DIHA嚴(yán)峻反應(yīng)的患者不應(yīng)再冒險(xiǎn)運(yùn)用可疑的藥物，在運(yùn)用同樣藥物的患者身上可能有不同的臨床表現(xiàn)。一個(gè)患者運(yùn)用了相關(guān)藥物時(shí)可能出現(xiàn)超過一種類型的藥物性溶血。

治療建議

一旦確診，應(yīng)馬上停用該類藥物，賜予激素治療。對有急性溶血者應(yīng)剛好輸用白蛋白(或血漿)，以中和游離血紅蛋白的毒害作用。同時(shí)靜脈賜予堿性藥物，以愛護(hù)腎臟功能。必要時(shí)洗滌紅細(xì)胞（透析），解決貧血造成的組織缺氧。只要處理剛好，預(yù)后相對樂觀。

總結(jié)

雖然在自身抗體存在的狀況下，輸入的紅細(xì)胞在患者體內(nèi)無法正常存活，但多數(shù)AIHA患者能承受輸血并得到短暫的好處存在自身抗體而導(dǎo)致交叉配血完全不協(xié)作者，不應(yīng)成為拒絕輸血需求的理由是否應(yīng)當(dāng)輸血應(yīng)考慮患者貧血的嚴(yán)峻性，不輸血的風(fēng)險(xiǎn)，以及替代治療的潛在優(yōu)點(diǎn)最終達(dá)到患者平安！案例：姓名:巴**，性別：男，年齡：68歲診斷：惡病質(zhì)輸血史：無輸血史十月二十八號(hào)入院查血型為B型，RH陽性正定是A(-)B(4＋)，反定是A細(xì)胞凝集3＋第一次輸血是十月三十號(hào)，凝合胺交叉配血正常，當(dāng)天輸B型懸浮紅細(xì)胞2U，血漿230ml其次次輸血時(shí)間十一月一號(hào)輸血，病人正定為AB型，反定A細(xì)胞B細(xì)胞O細(xì)胞全凝集為3+，十一月三日抽血還是與一號(hào)同樣結(jié)果案例：交叉配血（鹽水+聚凝胺方法）主側(cè)：凝集次側(cè)：凝集入院病史：十月二十八號(hào)入院查血型B型Rh(D)陽性血常規(guī)Hb:120g/L第三天Hb:90g/L以后血紅蛋白漸漸降低。住院期間運(yùn)用藥物達(dá)十幾種分析：正定型抗A產(chǎn)生凝集考慮：紅細(xì)胞上有致敏的抗體（自身抗體、同種抗體、藥物抗體、異樣血漿蛋白、冷抗體）處理方法：1.紅細(xì)胞三洗制備3-5%紅細(xì)胞懸液2.處理后紅細(xì)胞正定3.處理后紅細(xì)胞照舊凝集離心后放入37度水箱4.處理后紅細(xì)胞照舊凝集可將紅細(xì)胞三洗壓積1-2毫升，乙醚放散，放散液與譜細(xì)胞試驗(yàn)（試管法IAT）看結(jié)果分析：反定ABO血球均凝集：考慮血清中有（自身抗體、同種抗體、冷抗體、異樣血漿蛋白、藥物抗體、）自身抗體處理方法：血清與譜細(xì)胞試驗(yàn)（試管法IAT+微柱法）解除同種抗體：需將自身抗體吸取之后再做抗體篩查和抗體鑒定分析：反定ABO血球均凝集同種抗體（鹽水凝集）抗M、抗N、抗P、抗Lea、抗Leb、抗Tja、抗Vel、抗I、抗H、抗D(鹽水凝集抗體)處理方法：血清與譜細(xì)胞試驗(yàn)（試管法IAT+微柱法）分析反定ABO血球均凝集：冷抗體處理方法：試管離心后放37度水浴箱，看是否凝集散開異樣血漿蛋白處理方法：1.在玻片上加1-2滴生理鹽水，凝集散開。2.試管法重離心后倒掉上清液，加2-3滴生理鹽水，凝集散開分析：反定ABO血球均凝集：藥物抗體處理方法：血清與譜細(xì)胞試驗(yàn)（試管法IAT+微柱法）藥物分類：藥物吸附（DA）免疫復(fù)合物（IC）的吸附引起自身免疫（AI）紅細(xì)胞膜的變更（非免疫蛋白吸附）怎樣確定是哪一種藥物引起的抗體試劑紅細(xì)胞(Dc)DAT陰性的正常O型人紅細(xì)胞。補(bǔ)體AB型人血清(Ds)，24h內(nèi)分別，經(jīng)鑒定無額外抗體，4℃或一20℃保存?zhèn)溆谩？骨虻鞍籽?AGS)市售3種特異性試劑，按要求運(yùn)用。

方法

干脆抗球蛋白試驗(yàn)(DAT)查被檢紅細(xì)胞上的免疫復(fù)合物，以3種AGS測定。視察藥物對正常細(xì)胞的損傷將試劑紅細(xì)胞分別加入高于體內(nèi)治療濃度7～28倍的藥物溶液，在37℃水浴孵育，1h后洗凈，用3種AGS檢測細(xì)胞有否凝集，并在鏡下觀測形態(tài)變更。然后將藥物孵育過的該Dc再分別與病人血清(Ps)、Ds、補(bǔ)體孵育，行抗球蛋白試驗(yàn)，檢測凝集強(qiáng)度變更狀況。病人血清中特異性抗藥物抗體用間接抗球蛋白藥物模擬試驗(yàn)(IAT)法檢測。分析反定ABO血球均凝集：藥物抗體與試劑有關(guān)的問題抗各種藥物和添加劑的抗體可在抗體篩選或協(xié)作試驗(yàn)中產(chǎn)生陽性結(jié)果，當(dāng)試劑紅細(xì)胞都不協(xié)作而全部獻(xiàn)血者紅細(xì)胞都協(xié)作時(shí)應(yīng)懷疑有一種抗體與紅細(xì)胞保存液中的某種物質(zhì)反應(yīng)試劑紅細(xì)胞運(yùn)用的防腐劑氯霉素、新霉素、四環(huán)素、氫化考的松、乳糖、EDTA等

分析反定ABO血球均凝集藥物抗體與試劑有關(guān)的問題處理方法：選擇A型、B型、O型各3人份紅細(xì)胞三洗配制3-5%懸液，與患者血清做反定試驗(yàn)。試劑紅細(xì)胞多次洗滌也可于患者血清做反定試驗(yàn)血清與洗滌過的譜細(xì)胞試驗(yàn)（試管法IAT+微柱法）分析交叉配血（鹽水+聚凝胺方法）主側(cè)：凝集次側(cè)：凝集分析交叉配血在無譜細(xì)胞狀況下，短暫不能確定抗體性質(zhì)，用抗人球蛋白和凝合胺兩種方法交叉配血，選擇相合的血液輸注，也可以保證患者的用血平安。當(dāng)抗體篩查陽性時(shí)，必需進(jìn)一步作抗體鑒定，確定其特異后，對于有臨床意義的抗體，選擇抗原陰性的紅細(xì)胞配血；無臨床意義的抗體，在37℃應(yīng)用I