高白細胞瘀滯綜合征的治療

關(guān)于高白細胞瘀滯綜合征的治療第1頁，共26頁，2023年，2月20日，星期日高白細胞血癥的危害

白細胞可塑性小，變性能力差，過高的白細胞在微循環(huán)中大量淤滯，導(dǎo)致血流減慢，血粘滯度增高，特別易在腦、肺、腎、腹腔血管梗塞，危及生命；另外白血病細胞耗氧量高，導(dǎo)致組織缺氧，低氧血癥嚴重，加之白血病細胞浸潤破壞血管壁致臟器出血、水腫，更由于血小板計數(shù)減少和大量白血病細胞崩解釋放出促凝血物質(zhì)，極易形成DIC。第2頁，共26頁，2023年，2月20日，星期日高白細胞性白血病概況高白細胞白血病可見于各型白血病，約占急性白血病總數(shù)的5%—20%。ALL中T細胞型多見高白細胞。15—20%的急性髓系細胞白血病(AML)患者，初診時白細胞大于100×109/L，為高白細胞性白血病。其中的APL，經(jīng)全反式維甲酸(ATRT)及三氧化二砷的誘導(dǎo)分化，可發(fā)生白細胞呈10倍以上增高。慢性粒細胞白血病(CML)臨床特點是肝睥腫大伴白細胞計數(shù)明顯升高，其中80%在100×109/L以上，可高達1000×109/L，各階段中性粒細胞均明顯增多。先天性白血病的白細胞明顯增高，可高達150×109/L，以原始細胞占優(yōu)勢。嬰兒急性白血病亦多見高白細胞。第3頁，共26頁，2023年，2月20日，星期日高白細胞的具體病因尚無定論。首先是細胞的迅速增殖導(dǎo)致了白血病細胞負荷加重；其次，造血細胞粘附功能的紊亂使其對骨髓的親和力下降，更易進入外周血。有關(guān)研究認為端粒酶活性增高導(dǎo)致高白血病細胞的生物學(xué)特性。臨床觀察初診時及經(jīng)化療獲臨床緩解的病例，凡具有較高的端粒酶活性者，經(jīng)多次化療仍不能緩解。提示端粒酶活動可能與其病變有密切關(guān)系。第4頁，共26頁，2023年，2月20日，星期日高細胞白血病并發(fā)癥的表現(xiàn)1、急性細胞溶解綜合征

高白細胞白血病需通過化療來殺死腫瘤細胞，使高白細胞下降，但大量白血病細胞溶解可引起核酸增加，出現(xiàn)高尿酸血癥，表現(xiàn)為：血尿酸＞20mg/dl，尿中尿酸＞10mg/dl，及尿酸性腎病(嘔吐、昏睡、少尿、無尿、抽搐等腎功能不全癥狀)或輸尿管尿酸結(jié)石(腹痛、血尿、尿渾濁含黃色結(jié)晶)和高鉀血癥、氮質(zhì)血癥、低鈣血癥及高磷血癥(可導(dǎo)致心律失常，抽搐等表現(xiàn))。同時，化療使大量細胞破壞，使細胞內(nèi)的大量促凝物質(zhì)釋放激活凝血系統(tǒng)，易發(fā)生彌漫性血管內(nèi)凝血。重者可危及生命，需急診處理。第5頁，共26頁，2023年，2月20日，星期日高細胞白血病并發(fā)癥的表現(xiàn)2、白細胞淤滯綜合征

化療后白細胞數(shù)開始下降需24小時，如白細胞下降50%則需要3-4天。在此期間，由于血循環(huán)中白細胞數(shù)較高，容積增加，細胞變形能力變小，使血流緩慢，組織缺氧，細胞淤滯和血栓形成。內(nèi)皮系統(tǒng)和補體系統(tǒng)也參與這一過程。臨床上可有腦梗塞，肺栓塞，冠狀動脈梗死、脾梗死等，常見肺、腦栓塞。第6頁，共26頁，2023年，2月20日，星期日白細胞淤滯綜合征(1)腦梗塞

病理標本上可見大量的白血病細胞滯留在血管腔內(nèi)，形成瘤細胞拴，嚴重者穿過血管。白血病細胞滲入腦實質(zhì)，形成灶狀或團狀的滲潤結(jié)節(jié)，由于管腔的阻塞，組織缺氧，血管壁易損傷與破裂，表現(xiàn)腦實質(zhì)內(nèi)大小不一的散在出血灶。臨床上表現(xiàn)精神改變或抽搐，頭痛，嘔吐，昏迷等，可有定位體癥，有腦壓增高及腦脊液改變，如蛋白增高及細胞數(shù)增加，糖和氯化物改變，腦脊液培養(yǎng)往往陰性。有的病例臨床上雖無明顯的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，但可并發(fā)腦膜白血病。第7頁，共26頁，2023年，2月20日，星期日白細胞淤滯綜合征(2)肺栓塞

癥狀和體癥缺乏特異性，可有呼吸困難，胸痛，咳嗽，發(fā)熱，肺部可聽見羅音，胸片和其他影像學(xué)可有提示。高白細胞白血病也可并發(fā)呼吸窘迫綜合癥，早在1961年Resmick等已描述白血病與ARDS的關(guān)系，其發(fā)生率占同期的3.2%。目前認為白血病并發(fā)ARDS與白細胞總數(shù)及原始細胞百分率有關(guān)。白細胞越高，大量的白血病細胞在肺微循環(huán)中滯留，導(dǎo)致ARDS。感染既能誘發(fā)又能加重ARDS。第8頁，共26頁，2023年，2月20日，星期日白細胞瘀滯癥狀器官

癥狀肺

呼吸困難、低氧血癥、彌漫性肺

泡出血、呼吸衰竭

中樞神經(jīng)系統(tǒng)

神志不清、嗜睡、頭昏、頭痛、

譫妄、昏迷、局灶性神經(jīng)功能缺損眼

視力下降、視網(wǎng)膜出血耳

耳鳴心臟

心肌缺血/梗死血管系統(tǒng)

肢體缺血、腎靜脈血栓形成、陰

莖異常勃起第9頁，共26頁，2023年，2月20日，星期日（A）肺上野對比增強CT圖像（肺窗）：實質(zhì)浸潤合并彌漫性毛玻璃樣斑片，提示白細胞瘀滯及原始粒細胞浸潤；雙側(cè)胸膜腔積液；可見氣管內(nèi)導(dǎo)管、右頭臂靜脈內(nèi)中心靜脈導(dǎo)管及食管內(nèi)鼻胃管。（B）頭顱水平CT掃描：雙側(cè)大腦半球多發(fā)性高密度影，提示出血性病灶；灰白質(zhì)差異消失、側(cè)腦室縮小和腦溝消失等征象，提示腦水腫。第10頁，共26頁，2023年，2月20日，星期日圖2.（A）頭顱MRI

T2

加權(quán)相：多發(fā)性腦出血及顯著的病灶周圍水腫。（B）患者高白細胞血癥復(fù)發(fā)時外周血標本：細胞沉降示明顯的血沉棕黃層，含大量白血病細胞（左管）；右管為同年齡健康男性血標本。（C）高白細胞血癥復(fù)發(fā)時的外周血涂片示大量髓系原始細胞，胞質(zhì)豐富，有含異常染色體的單或多細胞核。第11頁，共26頁，2023年，2月20日，星期日診斷

高白細胞白血病是指外周血白細胞數(shù)＞100×109/L的白血病?；颊咄ǔ８纹⒛[大、胸悶、骨痛明顯，血管內(nèi)皮損害及器官功能衰竭。第12頁，共26頁，2023年，2月20日，星期日治療

高白細胞白血病在診斷初期因白細胞高導(dǎo)致肺栓塞、腦栓塞，高尿酸血癥等并發(fā)癥，需急診處理使病人度過危險期，才有機會進入正規(guī)化療。高白細胞白血病一般來說惡性程度高，預(yù)后差，往往分入高危治療組，需比標危及中危組白血病更強烈的化療才能獲得緩解。急性高白細胞白血病在診斷時或化療過程中及停藥后中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病發(fā)病率均較高，需正規(guī)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病預(yù)防性治療，如大劑量甲氨喋呤或放療。第13頁，共26頁，2023年，2月20日，星期日治療(一)足夠的液體水化鹼化尿液

液體療法：足量液體2000～3000ml/m2.d，同時堿化尿液，予5%碳酸氫鈉80-100ml/m2.d，使尿PH＞7.0。(二)高尿酸血癥的防治

化療前、化療后12、24、48小時檢測尿酸，化療前即應(yīng)開始治療予別嘌呤醇10mg/kg.d，分3次口服，以阻斷次黃嘌呤和黃嘌呤代謝，從而抑制尿酸合成。對少尿和無尿，按腎衰處理，必要時采取血液透析或腹膜透析以挽救生命。第14頁，共26頁，2023年，2月20日，星期日治療(三)白細胞單采去除白細胞

外周血白細胞單采分離術(shù)，可去除大量的白細胞，能迅速有效地減輕腫瘤細胞負荷，避免發(fā)生急性腫瘤細胞溶解綜合征?；熕幬镏粚υ鲋称诩毎袣饔?，對靜止期(Go期)細胞無效。白細胞分離去除了循環(huán)池中大部分白血病細胞，并動員儲存池細胞進入循環(huán)池。大量增殖期細胞去除后，靜止期細胞則可進入增殖期，從而更能充分發(fā)揮化療藥物的作用。因此單采后再化療更合理。第15頁，共26頁，2023年，2月20日，星期日白細胞單采去除白細胞

高白細胞血癥患者的白細胞去除術(shù)通過機械性分離迅速去除多余的白細胞，在眾多血液學(xué)治療中心已常規(guī)使用。如無血漿分離置換設(shè)備，也可采取放血療法同時加血漿或血液替代治療?，F(xiàn)代的血漿分離置換設(shè)備通過離心分離將白細胞及其前體細胞從患者的血液中分開,一次白細胞去除術(shù)可將白細胞計數(shù)降低10%-70%，其有效性已由數(shù)個臨床試驗證實。第16頁，共26頁，2023年，2月20日，星期日白細胞分離術(shù)白細胞分離術(shù)的指征

去除高白細胞標準為：AML白細胞計數(shù)＞100×109/L，ALL白細胞計數(shù)＞200×109/L，CML白細胞計數(shù)＞300×109/L，APL白細胞計數(shù)＞50×109/L。第17頁，共26頁，2023年，2月20日，星期日白細胞分離術(shù)相關(guān)注意事項對嚴重貧血血紅蛋白＜60g/L者，術(shù)前應(yīng)輸注濃縮紅細胞，提高紅細胞壓積，可提高白細胞去除的效果。因紅細胞壓積過低，不利于白細胞分離。白血病患者血小板常較低，加之分離術(shù)中血液體外循環(huán)血小板粘附于體外管道系，破壞，血小板可進一步低。血小板計數(shù)≤50×109/L者，需預(yù)防性輸注血小板；≤30×109/L有出血傾向者，需治療性輸注血小板。

第18頁，共26頁，2023年，2月20日，星期日白細胞分離術(shù)相關(guān)注意事項

抗凝劑枸櫞酸鹽可與鈣結(jié)合，大量應(yīng)用時易出現(xiàn)低血鈣的癥狀，表現(xiàn)為口唇、肢端麻木，手足搐搦，驚厥發(fā)作?？煽诜}劑預(yù)防，或發(fā)作時靜脈注射10%葡萄糖酸鈣緩解癥狀。一次單采術(shù)后，外周白細胞下降不明顯，系因組織及邊緣池細胞進入循環(huán)池所致。有條件應(yīng)單采3-4次。CML伴極高白細胞的去除效果差。第19頁，共26頁，2023年，2月20日，星期日白細胞單采術(shù)

白細胞單采術(shù)并不能代替化療，只能暫時緩解癥狀，是整體化療過程中對癥治療的一部分。白細胞去除術(shù)在高白細胞血癥患者中的應(yīng)用仍有爭議。首先，白血病的腫瘤負擔(dān)大多在骨髓，這些細胞在一次成功的白細胞去除術(shù)后立刻迅速被調(diào)動至外周血。其次且更重要的原因是，臨床試驗并未一致顯示其早期臨床效應(yīng)是有益的。至于早期并發(fā)癥及早期死亡的預(yù)防，幾個臨床試驗結(jié)果迥異。第20頁，共26頁，2023年，2月20日，星期日治療(四)腎衰的處理

1、飲食原則：為低鹽低蛋白高糖高脂飲食，限蛋白0.6—0.8g/kg.d，保證日熱卡30-40cal/kg.d。

2、糾正水電解質(zhì)失衡及代謝性酸中毒預(yù)防感染。盡量控制液量,減輕腎臟負。

3、治療氮質(zhì)血癥，予包醛氧化淀粉5-10g口服，一日兩次，或中藥灌腸。

4、以上治療無效時積極進行血液透析或腹膜透析。

5、預(yù)防感染。第21頁，共26頁，2023年，2月20日，星期日治療(五)肺栓塞的處理

1、應(yīng)進行嚴密監(jiān)護，絕對臥床，大便通暢，避免用力，防止栓子再次脫落。適當(dāng)鎮(zhèn)靜，止痛對癥治療。

2、呼吸循環(huán)支持：維持適當(dāng)?shù)难醑熀屯?，必要時予呼氣末正壓通氣或機械通氣。3、如合并血栓可予溶栓抗凝治療：尿激酶及纖溶酶原激活劑等。

4、外科手術(shù)切除術(shù)。

5、早期白細胞分離術(shù)。

6、積極治療原發(fā)病，充分消除感染灶，早期動態(tài)血氣檢測。第22頁，共26頁，2023年，2月20日，星期日治療(六)腦栓塞的處理

1、保證足夠的生理需要量。

2、改善腦供血，視病情予血管活性藥物及活血化淤類中藥。

3、改善腦代謝，如能量合劑，腦活素等。

4、對癥利尿消腫，予甘露醇等。第23頁，共26頁，2023年，2月20日，星期日幾種不同類型白血病的高白細胞處理

1、ALL

在誘導(dǎo)緩解治療之前應(yīng)用腎上腺激素并逐漸加量，如強的松由15mg/m2漸增至30mg/m2,50mg/m2,75mg/m2,100mg/m2，一般需一周待白細胞降至50×109/L，可考慮加用其他種類化療藥物。多數(shù)研究表明，兒童ALL診斷時白細胞≥50×109/L為判斷預(yù)后的獨立危險因素之一。但部分高細胞ALL被強化療克服，相當(dāng)一部分患兒仍可獲長期無病存活。如德國BFM-95方案中，兒童ALL白細胞≥20×109/L；年齡≥1歲，≤6歲；免疫分型T細胞型ALL定為中危組，5年無病生存率仍達70%。因此，兒童ALL診斷時高白細胞的處理很重要。如治療搶救得當(dāng)，避免白細胞淤滯綜合癥及高尿酸血癥等并發(fā)癥導(dǎo)致的死亡，日后患兒化療成功率還是很高的。第24頁，共26頁，2023年，2月20日，星期日2、AML

在AML中，APL患者常發(fā)生高白細胞，特別是用ATR