男性不育的病因?qū)W演示文稿

男性不育的病因?qū)W演示文稿當(dāng)前1頁，總共66頁。正常的男性生育力丘腦－垂體－性腺軸：正常的性激素水平；解剖和功能發(fā)育正常的生殖腺：精子和雄激素；正常發(fā)育的附屬腺和通暢的排精管道：精子的排放；一定數(shù)量的具有前向運(yùn)動(dòng)能力和正常結(jié)構(gòu)的精子，是精-卵結(jié)合的基礎(chǔ)；完成正常的性交和射精的能力；不應(yīng)有使精子產(chǎn)生凝集和制動(dòng)的免疫因素，生物因素和化學(xué)因素等存在。當(dāng)前2頁，總共66頁。一、前言

在無保護(hù)措施和沒有生育障礙的正常夫妻，妊娠的概率是平均20%-25%/每次排卵周期。（數(shù)據(jù)和文字摘自：HumanReproduction）57%93%85%72%當(dāng)前3頁，總共66頁。不育癥發(fā)病率（美國(guó)）摘自：HumanReproduction當(dāng)前4頁，總共66頁。男性不育患者病因WHO：ManualfortheStandardisedInvestigationandDiagnosisoftheInfertileCouple.2000.當(dāng)前5頁，總共66頁。不育的原始病因摘自：HumanReproduction當(dāng)前6頁，總共66頁。男性不育的病因摘自：HumanReproduction當(dāng)前7頁，總共66頁。一、影響男性生育的病因育齡夫妻中大約8-10%發(fā)生不育

20完全為男性因素

30－40%為夫妻雙方共同因素 （至少50%與男性有關(guān)）部分為可確定病因但可復(fù)性；部分為可確定而不可復(fù)；極少部分為不能鑒定，即特發(fā)性。當(dāng)前8頁，總共66頁。影響男性生育力的病因

根據(jù)WHO制訂的《不育夫婦標(biāo)準(zhǔn)與診斷手冊(cè)》和我國(guó)國(guó)情，男性不育癥約有16個(gè)病因和/或診斷，同一個(gè)病例可能有多于1個(gè)以上病因?qū)W診斷。當(dāng)前9頁，總共66頁。1、先天性異常特征：多為不動(dòng)精子/無精子癥；睪丸活檢可異常1）染色體核型或特定基因異常：如Klinefelter綜合癥，AZF基因微缺失。2）睪丸、附睪、精囊、輸精管、尿道及外生殖器發(fā)育異常：如輸精管缺如。3）或睪丸體積正常而無精子。4）或射精量<1.5ml、pH<6.8或輸精管捫不到。5）無睪丸外傷或手術(shù)切除史。當(dāng)前10頁，總共66頁。2、獲得性睪丸損傷特征：精子數(shù)量或質(zhì)量不正常1）有患腮腺炎性睪丸炎或其它睪丸損傷的病史，如食用棉子油，持續(xù)高溫，射線，外傷，缺氧等病史者。2）睪丸容積<10－12ml或捫不到。3）伴有或不伴有性功能和射精功能異常。當(dāng)前11頁，總共66頁。3、性交和/或射精功能障礙特征：射精／性功能障礙1）器質(zhì)性或心理性所致的勃起功能低下和/或性交頻率不足，和/或不能進(jìn)行正常性交。2）能性交，但有逆行射精或不能射精，或雖能射精但不能在陰道內(nèi)射精（如尿道開口于陰莖根部的嚴(yán)重尿道下裂）。當(dāng)前12頁，總共66頁。4、全身性疾病特征：少/無，弱/畸形精子癥1）有正常的性交能力和射精功能。2）精液和/或精子不正常；這種精液和/或精子異常是由于存在有下列全身性疾?。?近期的高熱史；糖尿病或神經(jīng)系統(tǒng)疾病導(dǎo)致的精子異常；纖毛滯動(dòng)綜合癥；結(jié)核病（尤其伴有結(jié)核性附睪炎時(shí)）；心、肝、腎疾病；環(huán)境和/或職業(yè)方面的慢性損傷性疾病；嗜酒、酗酒、藥物過量、毒品成癮等等導(dǎo)致全身性衰弱者。當(dāng)前13頁，總共66頁。5、醫(yī)源性原因特征：射精異?；蚓汉途赢惓?）有相關(guān)的醫(yī)藥治療病史。2）有精液和精子異常，這種精液和/或精子異常是由于內(nèi)科用藥、放療和/或外科手術(shù)所致。如盆腔腫瘤行腹膜后清掃術(shù)；疝修補(bǔ)術(shù)誤扎等。當(dāng)前14頁，總共66頁。6、感染性不育特征：精液液化異常、精子異常泌尿生殖感染是感染性不育的主要原因。常見的有睪丸炎、附睪炎、精囊炎、精索炎、前列腺炎等。最常見的STD如梅毒、淋病、支原體、衣原體，非淋菌性尿道炎等。炎癥可導(dǎo)致少精癥、弱精癥、梗阻性無精子癥，誘發(fā)抗體和射精障礙等。當(dāng)前15頁，總共66頁。7、免育性不育特征：抗精子抗體，精液正常/異常1）有正常的性功能和射精功能。2）ASAb-IgG，ASAb-IgA，ASAb-IgM中至少有1種類別抗精子抗體陽性。3）法和SIV法陽性的滴定濃度比≧1:32。當(dāng)前16頁，總共66頁。8、內(nèi)分泌性不育特征：代謝或體征異常，精液異常1）有明確的內(nèi)分泌學(xué)方面的異常。2）包括E2、T、LH、FSH、T3、T4、TSH、PRL、LRH、TRH等方面的異常。3）有精子和/或精液異常。4）可伴有或不伴有性功能和射精功能的異常。當(dāng)前17頁，總共66頁。9、單純的精漿異常癥特征：精漿異常有正常的性功能、射精功能和正常的精子。精漿免疫抑制物質(zhì)低下。精漿的理學(xué)（液化異常）。生化（果糖，a-糖苷酶、酸性磷酸酶、過氧化物/抗氧化能力）。生物學(xué)（白細(xì)胞）方面異常。當(dāng)前18頁，總共66頁。10、精索靜脈曲張癥特征：精索靜脈曲張有正常的性功能和射精功能。精液和/或精子不正常。有亞臨床型直至肉眼可見的精索靜脈曲張的臨床表現(xiàn)（Valsalva征陽性）。彩超Doppler檢查有陽性發(fā)現(xiàn)。當(dāng)前19頁，總共66頁。11、梗阻性無精子癥特征：無精，睪丸正常，附睪可脹大有正常的性功能和射精功能。精液中無精子和各級(jí)生精細(xì)胞。睪丸體積和FSH正常。精漿果糖為0，a-Glu<20U/ml。睪丸活檢時(shí)在大多數(shù)曲細(xì)胞精管中幾乎可見到全部的生精細(xì)胞成分。當(dāng)前20頁，總共66頁。12、特發(fā)性少精子癥特征：少精子癥有正常的性功能和射精功能。精液中精子密度<20×106/ml。排除上述原因，不能確定原因。當(dāng)前21頁，總共66頁。13、特發(fā)性弱精子癥特征：弱精/少精有正常的性功能和射精功能。精液中精子密度正常，形態(tài)正常但活力低（快速直線向前運(yùn)動(dòng)的精子少于25%）。無明顯其它原因可查。當(dāng)前22頁，總共66頁。14、特發(fā)性畸形精子癥特征：畸形精子癥（正常形態(tài)精子＜15%）有正常的性功能和射精功能。精液中精子密度正常；活動(dòng)率及活力正常，但頭部正常形態(tài)精子<30%。無明顯其它原因可查。當(dāng)前23頁，總共66頁。15、特發(fā)性無精子癥特征：不明原因無精子癥有正常的性功能和射精功能。精液中無精子和有或無各級(jí)生精細(xì)胞。睪丸體積小或正常，F(xiàn)SH高或正常。未作睪丸活檢，或睪丸活檢時(shí)在曲細(xì)精管中未見到各級(jí)生精細(xì)胞或精子或唯支持細(xì)胞綜合癥。無染色體異常。當(dāng)前24頁，總共66頁。16、不明原因性不育特征：所有檢查結(jié)果無異常，女方正常有正常的性功能和射精功能。精子和精液正常。未找到不育的原因，說明不育的原因還有許多是未知數(shù)。不明原因不育約占不育夫妻中的10%。當(dāng)前25頁，總共66頁。影響男性生育的病因育齡夫妻中大約8-10%發(fā)生不育

20%完全為男性因素

30%－40%為夫妻雙方共同因素 （至少50%與男性有關(guān)）當(dāng)前26頁，總共66頁。影響男性生育的病因可確定病因并可復(fù)；可確定而不可復(fù)；不能鑒定，即特發(fā)性。不明原因的男性不育可能由多種因素造成，如長(zhǎng)期應(yīng)激、環(huán)境因素引起內(nèi)分泌紊亂、活性氧元素和大多數(shù)基因缺陷。當(dāng)前27頁，總共66頁。7057例男性不育患者病因統(tǒng)計(jì)性功能障礙 1.7％泌尿生殖道感染 6.6％先天性畸形 2.1％獲得性疾病 2.6％精索靜脈曲張 12.3％內(nèi)分泌紊亂 0.6％免疫性因素 3.1％其他異常 3.0％特發(fā)性精液異?；虿幻髟?75.1％摘自：WHOManualfortheStandardisedInvestigationandDiagnosisoftheInfertileCouple.Cambridge:CambridgeUniversityPress,2000.當(dāng)前28頁，總共66頁。精索靜脈曲張

精索靜脈曲張?jiān)?5(8-22)%的正常人群和40(21-39)%的不育患者中發(fā)生?；颊呷巳褐屑s25%出現(xiàn)精液質(zhì)量不正常。 大多數(shù)臨床和動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示精索靜脈曲張對(duì)精子發(fā)生具有進(jìn)行性損害。

WHO明確指出VC與精液異常、睪丸體積減少和間質(zhì)細(xì)胞功能低下有關(guān)。當(dāng)前29頁，總共66頁。發(fā)病率7653名婚檢男性中842例檢出精索靜脈曲張,發(fā)生率為11.0%;年齡22～51歲,平均25.5歲。

陳允倫,董風(fēng)柱,任笑冬。中華男科學(xué)2003;9(7):550-551當(dāng)前30頁，總共66頁。精索靜脈曲張損傷精子-透明帶結(jié)合能力當(dāng)前31頁，總共66頁。VC導(dǎo)致精子DNA損傷VC患者較非VC不育患者的精子核DNA損傷顯著增加，并且精漿中氧化應(yīng)激(OS)顯著升高。(Argawal2004)當(dāng)前32頁，總共66頁。VC與人類精子的胞質(zhì)殘余體滯留相關(guān)當(dāng)前33頁，總共66頁。睪丸下降不全在雙側(cè)隱睪患者中少精子癥占31%，無精子癥占42%。在雙側(cè)隱睪患者中能做父親者只占35%－53%。當(dāng)前34頁，總共66頁。二、生精障礙的病因環(huán)境因素內(nèi)分泌疾病遺傳性因素當(dāng)前35頁，總共66頁。生活職業(yè)環(huán)境因素棉籽油/棉酚放射線/輻射/微波化療藥物：環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿等農(nóng)藥：有機(jī)磷、有機(jī)氯、有機(jī)汞、氨基甲酸醋類、脒類殺蟲劑等職業(yè)環(huán)境激素日化產(chǎn)品：洗滌劑高溫當(dāng)前36頁，總共66頁。內(nèi)分泌因素低促性腺激素性腺發(fā)育不良（如Kallmanns.)雄激素缺乏或AR缺陷（睪丸女性化癥）/雄激素不敏感綜合征的患者表現(xiàn)為原發(fā)性無精或生精功能停滯。切除垂體（大鼠）精子生成減少或精子發(fā)生阻滯在初級(jí)精母細(xì)胞。其它激素功能紊亂：垂體功能亢進(jìn)/低下、腎上腺或甲狀腺功能亢進(jìn)/低下等。當(dāng)前37頁，總共66頁。疾病

主要是各種原因?qū)е虏G丸發(fā)育不良/萎縮無睪癥Klinefelter綜合征隱睪睪丸/附睪炎（青春期急性腮腺炎）精索靜脈曲張陰囊鞘膜積液當(dāng)前38頁，總共66頁。KlinefeltersyndromKS是引起先天性睪丸發(fā)育不良的主要原因，患者由于睪丸發(fā)育不良，導(dǎo)致雄性激素水平低下，以及絕大多數(shù)患者無法生育。KS在新出生嬰兒中發(fā)病率高達(dá)0.1-0.2%，在不育男性患者中高達(dá)3-4%，而在無精子癥的患者中占10-14%。我們的一組10年診治的“小睪丸癥”病例415例中142例KS。隨著ART的開展，對(duì)KS患者生精障礙發(fā)展的研究以及KS與生育的關(guān)系，有了新的認(rèn)識(shí)。當(dāng)前39頁，總共66頁。遺傳因素

由遺傳缺陷包括染色體異常和基因突變所引起的精子發(fā)生障礙估計(jì)占男性不育因素的30%。染色體異常在不育男性中的發(fā)生率約為5%,在無精癥患者中約15%。性染色體異常：如KS

染色體結(jié)構(gòu)異常：主要涉及常染色體倒位、易位。如多個(gè)無精或嚴(yán)重少精癥的個(gè)案報(bào)道顯示1號(hào)染色體臂間倒位，在1q21發(fā)現(xiàn)多個(gè)點(diǎn)突變?；蛉毕莼蚨鄳B(tài)性當(dāng)前40頁，總共66頁?？梢詫?dǎo)致生精異常的基因但能夠用于診斷目的的與男性不育的基因非常有限。MartinMMatzuk&DoloresJLamb.Naturemedicine2008,(14)11:1197-1213當(dāng)前41頁，總共66頁。無精子癥因子(AZF)AZF是最早在非梗阻性無精癥鑒定出的基因缺失，也是迄今與生精障礙相關(guān)的基因研究最多最深入的。

DAZ基因缺失發(fā)生于約8-12%的NOA。當(dāng)前42頁，總共66頁。迄今為止，已明確定位于AZF區(qū)域在人類睪丸中特異表達(dá)的基因至少有31個(gè)，包括14個(gè)AZF蛋白編碼基因和17個(gè)Y染色體睪丸特異轉(zhuǎn)錄本基因。AZF定位于Yq11，有a、b、c、（d）區(qū)域，前3者參與主導(dǎo)生精過程。當(dāng)前43頁，總共66頁。AZFa區(qū)AZFa包含3個(gè)候選基因：USP9Y、DBY和UTY，目前認(rèn)為前兩者與男性不育關(guān)系密切。DBY基因是該區(qū)的主要候選基因,DBY僅在睪丸中表達(dá)。而USP9Y基因可能對(duì)DBY的表達(dá)起下調(diào)作用。AZFa的基因主導(dǎo)精母細(xì)胞的增生。DBY基因缺失發(fā)生率較高,DBY基因的缺失表現(xiàn)為SCOS和生精障礙。USP9Y基因缺失的患者多表現(xiàn)為無精子癥，相對(duì)而言，但該基因的缺失率較低,。當(dāng)前44頁，總共66頁。AZFb區(qū)主要候選基因是RBM(RNA-Binding-Modif)，其至少有6個(gè)亞家族，AZFb的缺失至少包括了RBM1的缺失,RBM1缺失可以導(dǎo)致生殖細(xì)胞成熟停滯；此外還有CDY2,XKRY和USP9Y2similar等。CDY2在生殖細(xì)胞發(fā)育中可能起重要作用,有跡象表明,CDY2與精子成熟過程中的組蛋白向魚精蛋白的轉(zhuǎn)化有關(guān)。整個(gè)AZFb或者AZFb-c缺失患者,可能由于缺失的延伸或在X和Y染色體配對(duì)過程中所需基因的缺失，造成減數(shù)分裂中期的染色體不配對(duì)。當(dāng)前45頁，總共66頁。AZFc區(qū)C區(qū)包括7個(gè)基因家族，最主要的一個(gè)候選基因是DAZ(deletedinazoospermia)。DAZ主要在睪丸中的精原細(xì)胞和精母細(xì)胞中表達(dá)，參與精子細(xì)胞分裂周期的調(diào)節(jié)。研究表明,只有DAZ1/DAZ2與生精障礙有關(guān),而DAZ3/DAZ4幾乎沒有影響。AZFc基因缺陷可造成無精子癥,也可造成極度少精癥。AZFc是AZF微缺失的熱區(qū)，顯著高于a和b區(qū)的缺失。在Y微缺失中占60%以上。當(dāng)前46頁，總共66頁。AZFd區(qū)有生精阻滯患者在位于AZFb和AZFc區(qū)之間檢出了STS片段的缺失（5%）。這一區(qū)域的存在與否（被認(rèn)為是AZFb和AZFc之間的重疊區(qū)）？或這一區(qū)域的缺失存在多態(tài)性，其表型從SCOS到輕度少精，甚至到正常精子發(fā)生。該區(qū)域的存在并未得到最終認(rèn)可。當(dāng)前47頁，總共66頁。Y染色體微缺發(fā)生機(jī)制由于Y染色體上有大量回文結(jié)構(gòu)、許多基因并非單拷貝、一些Y染色體基因序列在X或常染色體上有同源序列，因此Y染色體內(nèi)或Y與其它序列間的（非等位）同源重組，是Y染色體微缺的主要原因。由于Y染色體基因都是單倍體，一旦發(fā)生缺失、點(diǎn)突變或微重排等，即使是一個(gè)基因異常都可以對(duì)生精功能產(chǎn)生明顯的效應(yīng)。當(dāng)前48頁，總共66頁。微缺區(qū)域正常生精功能低下生精阻滯SCOSAZFa√

(USP9Y)√

(DBY,USP9Y)√

(DBY,USP9Y)AZFb√

(RBMY1,RBMY+PRY)AZFb（部分）√√AZFc√(DAZ)√(DAZ)√(DAZ)√(DAZ)AZF基因檢測(cè)逐漸被用于病因?qū)W臨床診斷以及指導(dǎo)治療。當(dāng)前49頁，總共66頁。DAZfamilyDAZ基因家族由2個(gè)亞家族的組成：DAZL對(duì)早期生殖細(xì)胞發(fā)揮作用，BOULE在減數(shù)分裂中作用。

BOULE基因從蒼蠅保守到人類，而DAZL出現(xiàn)在早期脊椎動(dòng)物譜系，DAZ在靈長(zhǎng)類動(dòng)物進(jìn)化過程中出現(xiàn)于Y染色體上。因此，DAZL可以認(rèn)為是DAZ“父親”；而BOULE是DAZ的“祖父”，二者對(duì)于兩性生殖細(xì)胞不同發(fā)育階段都是必需的。Xu,E.Y.,Moore,F.L.,ReijoPera,R.A.

Proc.Nat.Acad.Sci.

2001,

98:7414-7419.當(dāng)前50頁，總共66頁。DAZL基因DAZLA基因定位于3p24，DAZLA編碼RNA結(jié)合蛋白,與DAZ基因比較，二者編碼的蛋白氨基酸序列有99%以上相同。DAZL被認(rèn)為對(duì)于生殖細(xì)胞的分化是必須的。DAZL基因的破壞可以導(dǎo)致從生精低下、成熟阻滯到SCOS的表型。一項(xiàng)意大利的研究并未能夠檢測(cè)出DAZL基因的多態(tài)性，認(rèn)為該基因可能僅對(duì)亞洲人的不育有意義。當(dāng)前51頁，總共66頁。BOULE定位于2q33，在睪丸特異性表達(dá)。BOULE可能編碼一個(gè)關(guān)鍵性的保守的轉(zhuǎn)換器從而調(diào)節(jié)生殖細(xì)胞的減數(shù)分裂，促進(jìn)單倍體配子分化。boule在第一次減數(shù)分裂前期表達(dá)，并調(diào)節(jié)cdc25磷酸酶的表達(dá)，后者是細(xì)胞進(jìn)入G2/M期過渡階段以完成第一次減數(shù)分裂所必需的。在生精阻滯的睪丸中，即使有精母細(xì)胞存在，但是BOULE蛋白和CDC25A表達(dá)都缺乏。當(dāng)前52頁，總共66頁。SPATA16定位于3q26.3，在睪丸中高表達(dá)。在發(fā)育中的睪丸，Spata16mRNA主要是定位在精母細(xì)胞。激光共聚焦顯微鏡顯示SPATA16綠色熒光蛋白特異性的位于高爾基復(fù)合體。在SCOS或生精阻滯患者睪丸組織中未檢出SPATA16mRNA。在一個(gè)近親結(jié)婚子代表現(xiàn)為圓頭精子癥的三兄弟患者中檢測(cè)出SPATA16純合性突變。當(dāng)前53頁，總共66頁。SYCP3基因SYCP3基因定位于12q23，是聯(lián)會(huì)復(fù)合體的3個(gè)特征性組件蛋白之一。動(dòng)物模型證實(shí)SYCP3編碼DNA結(jié)合蛋白,在精母細(xì)胞減數(shù)分裂時(shí)介導(dǎo)同源染色體配對(duì)和聯(lián)會(huì)。SYCP3基因變異導(dǎo)致睪丸組織中精母細(xì)胞在減數(shù)分裂期大量凋亡,而致減數(shù)分裂受阻,精子細(xì)胞不能發(fā)育成熟。當(dāng)前54頁，總共66頁。X染色體連鎖基因突變及多態(tài)性研究發(fā)現(xiàn)有11個(gè)X連鎖的基因表達(dá)在雄性小鼠生殖細(xì)胞，可能與精子發(fā)生有關(guān)。與之相關(guān)的基因有：AR、USP26、miRNA、TAF7L、TEX11、KAL1、AKAP4、NXF2等。當(dāng)前55頁，總共66頁。其他基因SRY基因：SRY基因位于Y染色體短臂，直到現(xiàn)在SRY基因的功能還沒有研究清楚，但它是最佳的TDF（睪丸決定因子）候選基因，它或它的側(cè)翼突變都能導(dǎo)致性別方面的畸形，并可能導(dǎo)致男性生精障礙。AR基因：AR基因位于Ｘ染色體q11.12。AR基因并不表達(dá)在生殖細(xì)胞，而是表達(dá)在基底細(xì)胞。該基因突變可以導(dǎo)致雄激素不敏感綜合征。AR敲除小鼠精子發(fā)生阻滯在精母細(xì)胞的粗線期。當(dāng)前56頁，總共66頁。其他基因USP26基因：定位于Xq26.2，在SCOS及生精阻滯患者中檢出該基因核苷酸序列的改變，但也有報(bào)道在寡精癥和少精癥未檢出而在對(duì)照中檢出。NYD-SP16：定位于5q14，在睪丸和胰腺檢測(cè)出高于其他器官組