發(fā)育神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)神經(jīng)損傷和神經(jīng)營養(yǎng)物質(zhì)

發(fā)育神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)神經(jīng)損傷和神經(jīng)營養(yǎng)物質(zhì)第1頁/共25頁1、影響中樞神經(jīng)再生的主要因素

（1）膠質(zhì)瘢痕(glialscar)：CNS損傷后，受損神經(jīng)纖維發(fā)生潰變，星形膠質(zhì)細胞反應(yīng)性增生，當(dāng)清除潰變產(chǎn)物后，以其突起充填遺留的空隙，形成致密的glialscar。盡管反應(yīng)性膠質(zhì)細胞能釋放NGF，刺激神經(jīng)元的生長和再生，但glialscar構(gòu)成的屏障阻止軸突的生長，使再生流產(chǎn)。第2頁/共25頁

（2）缺乏誘導(dǎo)結(jié)構(gòu)：PNS中的雪旺細胞有引導(dǎo)軸突生長的作用。CNS沒有雪旺細胞，而少突膠質(zhì)細胞有抑制神經(jīng)元突起生長的作用。

（3）產(chǎn)生神經(jīng)生長抑制因子(NGI)：如少突膠質(zhì)細胞的NI-35、NI-250，星形膠質(zhì)細胞的cytotactin/tenascin(CT)和chondroitin-sulfate/keratansulfateproteoglycan(CS/KS-PG)。第3頁/共25頁2、CNS損傷性和退行性疾病治療的主要策略【可能機制】Schwann可提供適當(dāng)?shù)纳窠?jīng)營養(yǎng)因子，可能有引導(dǎo)中樞神經(jīng)再生軸突的延伸。

（1）周圍神經(jīng)移植物的中樞移植：如坐骨神經(jīng)段的視網(wǎng)膜移植、脊髓移植等。第4頁/共25頁

（2）中樞神經(jīng)組織的異體移植（腦移植）以供體胎腦組織為移植物，植入宿主腦內(nèi)，從而代替受損的神經(jīng)元。影響腦移植成功率的因素：

①供體的胎齡：胎齡越小，移植后存活率越高，最好能獲取尚未發(fā)出軸突的神經(jīng)上皮細胞群移植物，已處于成神經(jīng)細胞階段的組織增殖力低。第5頁/共25頁

②移植部位：最常用部位——腦室三要素：a.能使移植物易于形成血管

b.能充分接觸腦脊液

C.有足夠的生長空間

③移植方法：注射移植法預(yù)制腔移植法

④免疫因素：宿主對移植物的免疫排斥作用，同種移植弱于異種移植；幼年期宿主的排斥率較低。第6頁/共25頁

（3）干細胞移植：以具有多向分化潛能的神經(jīng)干細胞(NSC)或骨髓間充質(zhì)干細胞(MSC)作為移植物，植入CNS，給以合適的條件，調(diào)控其分化為神經(jīng)元。MSC的優(yōu)點：①具有多向分化潛能，可分化為成骨細胞、軟骨細胞、成肌細胞、脂肪細胞、神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細胞、心肌細胞等。②免疫原性弱，具有特異的移植后免疫耐受性。③自我更新能力強，來源豐富，取材方便。第7頁/共25頁二、周圍神經(jīng)的損傷、修復(fù)與再生第8頁/共25頁㈠神經(jīng)元對損傷的反應(yīng)

遠側(cè)段神經(jīng)纖維的順行性潰變（Waller潰變）近側(cè)段神經(jīng)纖維的逆行性潰變（間接Waller潰變）細胞體的變化——軸突反應(yīng)跨神經(jīng)元潰變Waller潰變：軸突的變化：先是線粒體的局部堆積，隨之細胞器發(fā)生顆粒性分解，后來軸突腫脹、斷裂、溶解，最后被吸收。髓鞘的變化：收縮→斷裂→清除。細胞體的變化：胞體、胞核腫脹，尼氏體溶解或消失。第9頁/共25頁㈡周圍神經(jīng)的再生

再生的條件：胞體存活；軸突基膜完整，圍成神經(jīng)膜管。

神經(jīng)上皮發(fā)育為成神經(jīng)細胞后，即失去合成DNA的能力，故神經(jīng)元一旦受損，不能以細胞分裂的方式進行修復(fù)，只能是周圍神經(jīng)纖維再生。再生的機制：

1、雪旺細胞增殖，形成Bungner帶雪旺細胞的作用：吞噬潰變的軸突和髓鞘，合成和分泌多種NTF，合成和分泌ECM。

2、軸突的芽生第10頁/共25頁第11頁/共25頁第三節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)物質(zhì)第12頁/共25頁NGF的發(fā)現(xiàn)者Levi-Montalcini、Cohen獲1986年諾貝爾生理學(xué)獎NTF第13頁/共25頁NTF與神經(jīng)元的存活、死亡與再生發(fā)育期神經(jīng)元的存活成熟神經(jīng)元的存活、死亡與再生NTF缺乏或不足，可導(dǎo)致CNS的退行性改變，如Alzheimer病、Parkinson病

NGF對實驗性Alzheimer病大鼠，可防止90~100%的膽堿能神經(jīng)元死亡

bFGF、EGF可增強體外培養(yǎng)的胎鼠DA神經(jīng)元存活及生長PCD前期：不依賴于靶區(qū)PCD期：依賴于靶區(qū)產(chǎn)生的NTF自然死亡休止期：較少地依賴于靶區(qū)第14頁/共25頁一、神經(jīng)營養(yǎng)素家族1、神經(jīng)生長因子（NGF）【分布】主要集中在海馬等腦區(qū)，大部分Ach能神經(jīng)元為NGF陽性神經(jīng)元。

【主要功能】促進外周感覺神經(jīng)元、交感神經(jīng)元的分化和成熟；促進腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)元的發(fā)生、存活、損傷的保護和修復(fù)。第15頁/共25頁2、腦源性神經(jīng)生長因子（BDNF）

【分布】分布廣泛，是腦中含量最多的NTF。

【主要功能】促進感覺神經(jīng)元、運動神經(jīng)元、DA神經(jīng)元、基底前腦Ach能神經(jīng)元的生長、分化和存活。3、神經(jīng)營養(yǎng)素-3、4/5

【分布】分布廣泛，NT-3在海馬、小腦較多，NT-4/5在腦干和間腦含量最豐富。

【主要功能】NT-3主要是促進脊神經(jīng)節(jié)感覺神經(jīng)元的生長和存活；NT-4/5主要是促進交感神經(jīng)的生長、分化和存活。第16頁/共25頁二、其他神經(jīng)營養(yǎng)因子【主要功能】

⑴促進大多數(shù)來源于中胚層和神經(jīng)外胚層細胞的分裂增殖（包括成纖維細胞、神經(jīng)元等）。⑵對神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)有營養(yǎng)活性，參與神經(jīng)元的保護和神經(jīng)纖維的再生。如bFGF能維持腦內(nèi)ach能神經(jīng)元的存活。FGF-1：酸性成纖維細胞生長因子（acidicFGF,aFGF）FGF-2：堿性成纖維細胞生長因子（basicFGF,bFGF）FGF-3~71、成纖維細胞生長因子（FGF）第17頁/共25頁【主要功能】⑴刺激皮膚和中胚層細胞的生長⑵加速膠質(zhì)細胞的增殖⑶細胞培養(yǎng)實驗中，能增加神經(jīng)元的存活時間，促進軸突生長。2、上皮生長因子（EGF）3、睫狀節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)因子（CNTF）【主要功能】

促進多種神經(jīng)元（脊神經(jīng)節(jié)、睫狀神經(jīng)節(jié)、交感神經(jīng)節(jié)、脊髓前角和側(cè)角、海馬）的存活。第18頁/共25頁

【主要功能】⑴促進腦內(nèi)單胺類神經(jīng)元的存活、生長與保護。如支持黑質(zhì)DA能神經(jīng)元的存活。⑵營養(yǎng)腦干和脊髓運動神經(jīng)元。⑶對其他神經(jīng)元的營養(yǎng)：大腦皮質(zhì)、海馬、內(nèi)側(cè)韁核、小腦蒲肯野細胞、交感神經(jīng)元、感覺神經(jīng)元等。4、膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF）5、胰島素樣生長因子（IGF）【主要功能】可能是CNS發(fā)育時期的重要因子。第19頁/共25頁三、神經(jīng)營養(yǎng)活性物質(zhì)1、細胞因子（cytokine）【特點】

分子量小多數(shù)為小于25kD的糖蛋白作用效能高通常以旁分泌或自分泌方式作用于附近細胞或自身細胞因子之間可相互調(diào)節(jié)

是指對細胞間相互作用、細胞的生長和分化有重要調(diào)節(jié)作用的小分子多肽。屬于細胞間信號分子系統(tǒng)之一。第20頁/共25頁（1）白細胞介素（interleukin，IL）【來源】主要由單核-巨噬細胞和T淋巴細胞分泌產(chǎn)生，也可來自其他組織細胞。已正式命名的有IL-1~15【主要功能】IL-1可增加CNS內(nèi)NGFmRNA的表達；刺激腦組織星形膠質(zhì)細胞的增生和膠質(zhì)瘢痕的形成。

IL-6可促進多種細胞的增殖，誘導(dǎo)神經(jīng)元的分化；刺激星形膠質(zhì)細胞合成內(nèi)啡肽。第21頁/共25頁（2）轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）【主要功能】

促進成纖維細胞、成骨細胞、雪旺氏細胞的增殖，抑制上皮細胞、內(nèi)皮細胞和破骨細胞的生長。促進細胞外基質(zhì)(ECM)如膠原蛋白的表達，抑制ECM的降解。（3）其他細胞因子：腫瘤壞死因子（TNF）干擾素（interferon，IFN）第22頁/共25頁2、神經(jīng)細胞黏附分子

鈣黏素(cadherin)：在突起延伸過程中起重要作用整合素(integrin)

免疫球蛋白超家族(IgSf)

神經(jīng)細胞黏附素（N-CAM）

L-1神經(jīng)細胞黏著分子

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