化學(xué)致癌作用

化學(xué)致癌作用第1頁(yè)/共27頁(yè)研究的意義：

死因順位的改變 研究的歷史 人類癌癥相關(guān)的環(huán)境因素第2頁(yè)/共27頁(yè)研究歷史1775年 英國(guó) Pott煙囪工1895年 德國(guó) Rehn染料工人1915年 日本 山極、市川煤焦油誘發(fā)皮膚1922年 英國(guó) Kennway煤焦油分離出多環(huán)芳烴

1945年 英國(guó) CaseB-萘胺及聯(lián)苯胺膀胱癌第3頁(yè)/共27頁(yè)DollandPeto歸因于環(huán)境因素的癌死亡百分比煙草 30% 污染 2%

酒精 3% 工業(yè)產(chǎn)品<1%

飲食 35% 藥品和醫(yī)學(xué)處置1%

食品添加劑 <1% 地球物理因素 3%

生殖和性行為7% 感染 10%

職業(yè) 4%

第4頁(yè)/共27頁(yè)化學(xué)致癌 化學(xué)物質(zhì)引起正常細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化并發(fā)展成腫瘤的過(guò)程化學(xué)致癌物 具有上述作用的物質(zhì)第5頁(yè)/共27頁(yè)化學(xué)致癌機(jī)理： 親電子劑學(xué)說(shuō) 體細(xì)胞突變學(xué)說(shuō) 癌基因?qū)W說(shuō) 癌變的階段學(xué)說(shuō)第6頁(yè)/共27頁(yè)1971年Miller提出直接致癌物間接致癌物（前致癌物）終致癌物第7頁(yè)/共27頁(yè)1920年Roreri提出惡性腫瘤細(xì)胞起源于一個(gè)染色體不平衡的細(xì)胞X染色體連鎖的G6PD分析第8頁(yè)/共27頁(yè)細(xì)胞基因組內(nèi)有一些基因的突變與細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化有關(guān)1901年Rous雞肉瘤無(wú)細(xì)胞濾液可致癌1970年Baltimore雞肉瘤病毒的反轉(zhuǎn)錄酶Martin發(fā)現(xiàn)“有條件突變”的肉瘤病毒 基因稱為src基因1974年Voger缺少src基因的病毒不能引起細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化第9頁(yè)/共27頁(yè)原癌基因

細(xì)胞中與v-src基因近緣的基因第10頁(yè)/共27頁(yè)癌基因檢測(cè)：

DNA轉(zhuǎn)染試驗(yàn)：顯形轉(zhuǎn)化癌基因

H-rasp21ras蛋白錨定于細(xì)胞膜（GTP，GDP）

信息傳導(dǎo)

蘇氨酸磷酸化基因突變、外源基因插入、染色體易位與基因重排、基因丟失、DNA甲基化程度降低第11頁(yè)/共27頁(yè)腫瘤抑制基因

該基因的表達(dá)可抑制腫瘤細(xì)胞的腫瘤性狀表達(dá)，當(dāng)基因本身或者基因產(chǎn)物滅活才容許腫瘤性狀的表達(dá)p53基因 完全丟失 顯形負(fù)突變 顯形正突變第12頁(yè)/共27頁(yè)第13頁(yè)/共27頁(yè)引發(fā)階段

引發(fā)作用的靶，不可逆性引發(fā)劑： 化學(xué)物或代謝產(chǎn)物與DNA作用導(dǎo)致體細(xì)胞突變成引發(fā)細(xì)胞。關(guān)鍵環(huán)節(jié)： 致癌物的代謝、DNA修復(fù)和細(xì)胞增殖第14頁(yè)/共27頁(yè)促長(zhǎng)階段

早期可逆，晚期不可逆促長(zhǎng)劑： 使引發(fā)細(xì)胞增殖成為癌前病變或者腫瘤特點(diǎn)： 細(xì)胞增殖第15頁(yè)/共27頁(yè)進(jìn)展階段

從引發(fā)細(xì)胞群轉(zhuǎn)變成惡性腫瘤的過(guò)程進(jìn)展劑： 使促長(zhǎng)階段的細(xì)胞進(jìn)入進(jìn)展階段的化學(xué)物特點(diǎn)： 核型不穩(wěn)定第16頁(yè)/共27頁(yè)完全致癌物： 兼有引發(fā)、促長(zhǎng)和進(jìn)展作用的化學(xué)物第17頁(yè)/共27頁(yè)化學(xué)致癌物的分類

IRAC分類 致癌機(jī)理分類第18頁(yè)/共27頁(yè)

人類致癌 動(dòng)物致癌 證據(jù) 證據(jù)1組（致癌物） 充分2組（A可疑致癌物）有限 充分 （B可能致癌物）有限 不充分 不足 充分3組（目前無(wú)法分類）不足 不足4組（可能是非致癌物）沒(méi)有 沒(méi)有

第19頁(yè)/共27頁(yè)遺傳毒性致癌物

直接致癌物 間接致癌物 無(wú)機(jī)致癌物非遺傳毒性致癌物 （促長(zhǎng)劑、激素調(diào)控劑、細(xì)胞毒劑、免疫抑制劑等）未分類第20頁(yè)/共27頁(yè)

哺乳動(dòng)物致癌試驗(yàn)物種 大、小鼠品系 主張用雜交系性別劑量選擇對(duì)照動(dòng)物數(shù)量第21頁(yè)/共27頁(yè)染毒途徑試驗(yàn)期限結(jié)果觀察和分析

一般觀察 病理檢查 結(jié)果分析第22頁(yè)/共27頁(yè)WHO判定致癌試驗(yàn)的陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)：1.對(duì)照組也出現(xiàn)的腫瘤，試驗(yàn)組發(fā)生率增加2.試驗(yàn)組出現(xiàn)對(duì)照組沒(méi)有的腫瘤3.試驗(yàn)組腫瘤發(fā)生早于對(duì)照組4.與對(duì)照組比，試驗(yàn)組動(dòng)物的平均腫瘤數(shù)增加第23頁(yè)/共27頁(yè)與化學(xué)致癌有關(guān)的其它試驗(yàn)：（一）致癌物篩選短期試驗(yàn) 基因突變 染色體畸變 原發(fā)DNA損傷 體外細(xì)胞轉(zhuǎn)化第24頁(yè)/共27頁(yè)（二）哺乳動(dòng)物體外培養(yǎng)細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn) 裸鼠體內(nèi)成瘤 核型改變 生長(zhǎng)雜亂 軟瓊脂形成集落

…….第