分析中藥新藥臨床試驗(yàn)相關(guān)問題并總結(jié)

分析中藥新藥臨床試驗(yàn)相關(guān)問題并總結(jié)第1頁/共69頁2主要內(nèi)容前言中藥新藥臨床研究的特點(diǎn)臨床設(shè)計(jì)中的主要問題及分析臨床報(bào)告中的主要問題及分析結(jié)語第2頁/共69頁3前言中藥新藥研究的基本過程

中醫(yī)理論必要的臨床前研究臨床研究上市Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期第3頁/共69頁4前言臨床研究Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期藥代耐受性探索確證擴(kuò)大適應(yīng)癥、劑量、治療方案、初步效應(yīng)……隨機(jī)對照盲法重復(fù)臨床運(yùn)用第4頁/共69頁5前言中藥新藥臨床研究應(yīng)符合臨床研究的一般原則中藥新藥有其特點(diǎn)，決定了臨床設(shè)計(jì)上有特別需要關(guān)注的地方第5頁/共69頁6

前言

中藥新藥臨床為什么會有特殊考慮？1、有中醫(yī)理論的指導(dǎo)2、中藥物質(zhì)基礎(chǔ)復(fù)雜第6頁/共69頁7

中藥新藥臨床研究的特點(diǎn)

一、中醫(yī)理論的指導(dǎo)作用

二、不同分類與臨床設(shè)計(jì)

三、符合中醫(yī)特點(diǎn)的療效評價第7頁/共69頁8一、中醫(yī)理論的指導(dǎo)作用能提供什么？中醫(yī)理論對病因病機(jī)的認(rèn)識適應(yīng)癥臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)初步效應(yīng)對藥性、處方認(rèn)識劑量給藥方案……中藥新藥臨床研究的特點(diǎn)第8頁/共69頁9一、中醫(yī)理論的指導(dǎo)作用

因此，中醫(yī)理論指導(dǎo)下開發(fā)的新藥：其非臨床研究和早期的臨床研究部分地被中醫(yī)理論所代替；其效應(yīng)特點(diǎn)、評價標(biāo)準(zhǔn)均應(yīng)體現(xiàn)中藥特點(diǎn)中藥新藥臨床研究的特點(diǎn)第9頁/共69頁10一、中醫(yī)理論的指導(dǎo)作用但是：對于中藥新藥中醫(yī)理論三因制宜對群體用藥的有效性認(rèn)識不夠隨證加減對長期運(yùn)用的安全性認(rèn)識不夠傳統(tǒng)理論對現(xiàn)代疾病認(rèn)識有待深化中藥新藥臨床研究的特點(diǎn)第10頁/共69頁11一、中醫(yī)理論的指導(dǎo)作用因此，雖然有中醫(yī)理論指導(dǎo)：仍需要必要的臨床前研究，尤其是安全性評估；仍需要臨床研究以驗(yàn)證其療效，尤其是以現(xiàn)代醫(yī)學(xué)疾病為研究對象者；仍需要足夠樣本量，以觀察群體、長期用藥的安全性。中藥新藥臨床研究的特點(diǎn)第11頁/共69頁12一、中醫(yī)理論的指導(dǎo)作用哪些屬于中醫(yī)理論指導(dǎo)的新藥？中藥復(fù)方制劑有效部位制劑有效成分制劑中藥新藥臨床研究的特點(diǎn)第12頁/共69頁13一、中醫(yī)理論的指導(dǎo)作用因此，對于中醫(yī)復(fù)方制劑----認(rèn)真進(jìn)行針對該適應(yīng)癥病因病機(jī)、治法、處方、藥味的中醫(yī)理論研究，并清晰地闡述，有著十分重要的意義中藥新藥臨床研究的特點(diǎn)第13頁/共69頁14一、中醫(yī)理論的指導(dǎo)作用進(jìn)行理論研究的目的1、用中醫(yī)理論闡明立題依據(jù)、處方合理性；2、說明對于臨床前有效性的支持3、提供臨床設(shè)計(jì)中所需的信息中藥新藥臨床研究的特點(diǎn)第14頁/共69頁15一、中醫(yī)理論的指導(dǎo)作用基本內(nèi)容：1、用中醫(yī)理論對所治疾病的病因病機(jī)進(jìn)行論述；2、根據(jù)病因病機(jī)所確定的治法與處方的論述；處方中藥味的論述；3、臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的論述：處方來源及演變、劑型、給藥方式、療程、所治病證的情況、各種標(biāo)準(zhǔn)、效果中藥新藥臨床研究的特點(diǎn)第15頁/共69頁16一、中醫(yī)理論的指導(dǎo)作用問題：1、不重視中醫(yī)理論研究：表現(xiàn)為：不提供中醫(yī)理論論述；或提供的資料表明中醫(yī)理論不支持其立題

2、理法方藥不一致表現(xiàn)為：病機(jī)與治法不符；治法與處方組成不符。3、對處方論述不考慮其綜合功效表現(xiàn)：僅是單味藥物的功效堆砌中藥新藥臨床研究的特點(diǎn)第16頁/共69頁17一、中醫(yī)理論的指導(dǎo)作用小結(jié)1、中醫(yī)理論研究對于研發(fā)中藥新藥有重要意義2、臨床設(shè)計(jì)時需考慮中醫(yī)理論和人用經(jīng)驗(yàn)提供的信息3、應(yīng)重視理論研究及文獻(xiàn)資料的撰寫中藥新藥臨床研究的特點(diǎn)第17頁/共69頁18二、不同分類與臨床設(shè)計(jì)中藥按注冊分類分為11類，新藥按物質(zhì)基礎(chǔ)不同分為中藥復(fù)方制劑、有效部位制劑、有效成分制劑三大類不同的物質(zhì)基礎(chǔ)，中醫(yī)理論對其支持作用程度不同，需要通過臨床研究中回答的問題也不同，因此其臨床設(shè)計(jì)思路不同中藥新藥臨床研究的特點(diǎn)第18頁/共69頁19二、不同分類與臨床設(shè)計(jì)

復(fù)方制劑：中醫(yī)理論指導(dǎo)下組方和應(yīng)用；多數(shù)原方或處方中藥味有臨床應(yīng)用歷史；用藥方案已初步確定；對處方的耐受性已有一定認(rèn)識；對一些現(xiàn)代醫(yī)學(xué)疾病的認(rèn)識需進(jìn)一步深化中藥新藥臨床研究的特點(diǎn)第19頁/共69頁20二、不同分類與臨床設(shè)計(jì)有效部位制劑：多數(shù)來源于中醫(yī)理論，但一般經(jīng)特殊工藝提取富集了某類物質(zhì)；大部分無臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)；對劑量、給藥方案等均較少認(rèn)識；對毒性的認(rèn)識已不能用其來源的傳統(tǒng)藥材來推論

中藥新藥臨床研究的特點(diǎn)第20頁/共69頁21二、不同分類與臨床設(shè)計(jì)有效成分制劑：經(jīng)特殊工藝提取富集了某種單體成分，純度高于90%；基本不能用中醫(yī)理論指導(dǎo)用藥；一般無臨床用藥經(jīng)驗(yàn)；對用法用量、耐受性無認(rèn)識；從研究的目的看，在于增強(qiáng)作用強(qiáng)度，集中作用靶點(diǎn)，因此，有必要明確該物質(zhì)在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄等過程。

中藥新藥臨床研究的特點(diǎn)第21頁/共69頁22二、不同分類與臨床設(shè)計(jì)臨床研究需要回答：

1、復(fù)方制劑：驗(yàn)證中醫(yī)理論指導(dǎo)的臨床療效和安全性

2、有效部位制劑：人體耐受性；劑量研究；有效性的探索和確證；安全性

3、有效成分制劑：人體吸收、分布、代謝、排泄規(guī)律；耐受性；劑量研究；有效性的探索和確證；安全性；必要時進(jìn)行藥物相互作用研究等中藥新藥臨床研究的特點(diǎn)第22頁/共69頁23二、不同分類與臨床設(shè)計(jì)中藥新藥二期臨床1、探索什么？----根據(jù)需要進(jìn)行探索例如：適應(yīng)癥，劑量，初步效應(yīng)，給藥方案……2、怎么探索？----可以設(shè)計(jì)多個臨床試驗(yàn)中藥新藥臨床研究的特點(diǎn)第23頁/共69頁24三、符合中醫(yī)特點(diǎn)的療效評價治療目的：陰平陽秘，使患者以享天年。重視癥狀療效觀察：包括與疾病相關(guān)的和不相關(guān)的癥狀改善中藥新藥臨床研究的特點(diǎn)第24頁/共69頁25三、符合中醫(yī)特點(diǎn)的療效評價-----對于一些目前不能治愈的疾病，觀察患者生存質(zhì)量的提高是非常有意義的，也是中醫(yī)療效特點(diǎn)之一。1、采用公認(rèn)的QOL量表2、結(jié)合中醫(yī)治療疾病特點(diǎn)中藥新藥臨床研究的特點(diǎn)第25頁/共69頁26臨床設(shè)計(jì)中主要問題及分析

一、關(guān)于試驗(yàn)?zāi)康?/p>

二、關(guān)于有效性

三、關(guān)于安全性

第26頁/共69頁27一、關(guān)于試驗(yàn)?zāi)康?、試驗(yàn)?zāi)康牟幻鞔_。2、未按不同的臨床定位設(shè)計(jì)不同的方案臨床設(shè)計(jì)中主要問題及分析第27頁/共69頁28一、關(guān)于試驗(yàn)?zāi)康?、各試驗(yàn)的目的不明確目前臨床常見試驗(yàn)有：（1）耐受性試驗(yàn)（2）探索性試驗(yàn)（3）確證性試驗(yàn)（4）特殊規(guī)定的試驗(yàn)臨床設(shè)計(jì)中主要問題及分析第28頁/共69頁29一、關(guān)于試驗(yàn)?zāi)康牟煌脑囼?yàn)應(yīng)有不同的目的，因而有不同的設(shè)計(jì)臨床設(shè)計(jì)中主要問題及分析第29頁/共69頁30一、關(guān)于試驗(yàn)?zāi)康?、未按不同的臨床定位設(shè)計(jì)試驗(yàn)中藥新藥可根據(jù)開發(fā)目的（臨床定位）分為：針對病因和發(fā)病機(jī)理的治療用藥；針對主要替代指標(biāo)的治療藥；緩解癥狀用藥；輔助用藥；增效、減毒藥等

臨床設(shè)計(jì)中主要問題及分析第30頁/共69頁31一、關(guān)于試驗(yàn)?zāi)康脑趺创_定？----根據(jù)中醫(yī)理論和人用經(jīng)驗(yàn)；----根據(jù)非臨床研究結(jié)果；----根據(jù)二期臨床研究結(jié)果；----甚至開發(fā)者的意愿臨床設(shè)計(jì)中主要問題及分析第31頁/共69頁32一、關(guān)于試驗(yàn)?zāi)康睦纾褐嗅t(yī)治療糖尿病這一適應(yīng)癥可以有以下定位：降糖藥緩解癥狀藥針對并發(fā)癥的藥物臨床設(shè)計(jì)中主要問題及分析第32頁/共69頁33一、關(guān)于試驗(yàn)?zāi)康妮o助用藥的設(shè)計(jì)考慮要點(diǎn)：1、明確用藥目標(biāo)；2、明確基礎(chǔ)治療目標(biāo)；臨床設(shè)計(jì)中主要問題及分析第33頁/共69頁34一、關(guān)于試驗(yàn)?zāi)康呐e例說明----一個設(shè)計(jì)的失敗之處

試驗(yàn)?zāi)康模河^察XXXX丸對甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥陰虛火旺證候的臨床療效及安全性。

治療組：XXXX丸，口服每次4克，每日3次；病情為輕度、中度的患者，加服他巴唑，每次5mg，每日3次；病情為重度的患者，加服他巴唑，每次10mg，每日3次；

臨床設(shè)計(jì)中主要問題及分析第34頁/共69頁35一、關(guān)于試驗(yàn)?zāi)康?/p>

對照組：XXXX丸安慰劑，口服每次4克，每日3次；病情為輕度、中度的患者，口服他巴唑，每次10mg，每日3次；病情為重度的患者，口服他巴唑，每次15mg，每日3次；

臨床設(shè)計(jì)中主要問題及分析第35頁/共69頁36一、關(guān)于試驗(yàn)?zāi)康?/p>

療程為3個月。在試驗(yàn)期間，當(dāng)癥狀減輕或消失，體重逐漸恢復(fù)，心率減慢至80次/分左右，T3、T4檢查在正常范圍以內(nèi)，開始他巴唑減量，每4周左右遞減他巴唑5mg，保持患者的甲狀腺功能穩(wěn)定在正常狀態(tài)，逐步過度到維持階段。臨床設(shè)計(jì)中主要問題及分析第36頁/共69頁37一、關(guān)于試驗(yàn)?zāi)康脑u價者的疑問：

在兩組基礎(chǔ)有效治療不一致的情況下（即基線不可比），加載中藥治療，不能評價中藥的療效臨床設(shè)計(jì)中主要問題及分析第37頁/共69頁38一、關(guān)于試驗(yàn)?zāi)康难芯空叩南敕ǎ海?）一般來說，中藥作用緩慢，而甲亢患者如不能及時控制病情，易發(fā)生甲亢危象，危及生命安全，因此，從臨床用藥安全性角度考慮，試驗(yàn)組采用合并用藥；（2）正式試驗(yàn)前，曾對10例病人進(jìn)行了預(yù)試驗(yàn)，給服XXXX丸，未加用他巴唑，部分受試者服藥一、二周T3、T4無變化因此不愿繼續(xù)用藥完成試驗(yàn)，提示XXXX丸臨床起效較慢，因此，從受試者依從性角度考慮，試驗(yàn)組采用合并用藥；臨床設(shè)計(jì)中主要問題及分析第38頁/共69頁39一、關(guān)于試驗(yàn)?zāi)康模?）他巴唑治療甲亢存在量效關(guān)系，劑量不足不能有效控制病情，因此，從倫理學(xué)角度考慮，對照組用全量他巴唑；（4）他巴唑治療甲亢，只要按規(guī)定用足劑量，“據(jù)文獻(xiàn)檢索，其有效率幾乎都在90%以上”，“如試驗(yàn)組采用他巴唑全劑量加XXXX丸，那么所留下的可反映XXXX丸效應(yīng)的空間幾乎就沒有了”，因此，從體現(xiàn)受試藥的效應(yīng)考慮，試驗(yàn)組用半量他巴唑加受試藥物；（5）“他巴唑耗用量減少是本項(xiàng)目試驗(yàn)中評價受試藥的一個效應(yīng)指標(biāo)”。臨床設(shè)計(jì)中主要問題及分析第39頁/共69頁40一、關(guān)于試驗(yàn)?zāi)康膶徳u人員的疑問：1、半量的他巴唑?qū)颊叩寞熜г鯓樱?--無試驗(yàn)前的評價與篩選；2、文獻(xiàn)報(bào)道該劑量（半量）對部分患者是有效的；3、該試驗(yàn)也不能說明此中藥能在多大程度上減少他巴唑的用量。臨床設(shè)計(jì)中主要問題及分析第40頁/共69頁41一、關(guān)于試驗(yàn)?zāi)康囊虼?，不同的臨床定位，應(yīng)用不同的設(shè)計(jì)臨床設(shè)計(jì)中主要問題及分析第41頁/共69頁42關(guān)于有效性

1、未按確定的目的進(jìn)行設(shè)計(jì)

2、基線可比性方面

3、療程確定不合理

4、病例選擇方面

5、療效判斷方面

6、對照藥選擇臨床設(shè)計(jì)中主要問題及分析第42頁/共69頁43二、關(guān)于有效性1、不根據(jù)確定的目的進(jìn)行設(shè)計(jì)怎樣說明藥物有效？有以下三種方式：（1）說明一種治療的效果優(yōu)于另一種治療的效果----優(yōu)效性試驗(yàn)。如：安慰劑對照的有效性試驗(yàn)優(yōu)于陽性對照藥的有效性試驗(yàn)?zāi)康模航Y(jié)論應(yīng)說明試驗(yàn)藥物是否優(yōu)于對照藥臨床設(shè)計(jì)中主要問題及分析第43頁/共69頁44二、關(guān)于有效性（2）兩種治療效果的差異不超過預(yù)先設(shè)定的范圍----等效性試驗(yàn)。如：仿制藥時證明兩者具有相同的效果證明疫苗生產(chǎn)過程中批間的一致性臨床設(shè)計(jì)中主要問題及分析第44頁/共69頁45二、關(guān)于有效性（3）證明新的治療方法效果不低于一個現(xiàn)有的治療方法，其結(jié)果在預(yù)先設(shè)定的范圍內(nèi)----非劣性試驗(yàn)。如：當(dāng)安慰劑對照不符合倫理學(xué)要求時，可通過與已上市藥的非劣性比較，來建立新藥的有效性；說明一個藥物在具有更好的耐受性的同時，療效不低于其他藥物臨床設(shè)計(jì)中主要問題及分析第45頁/共69頁46二、關(guān)于有效性目前的問題：在設(shè)計(jì)方案時不知道將進(jìn)行的是哪一類型的試驗(yàn)臨床試驗(yàn)未按設(shè)計(jì)類型完成等效性或非劣性試驗(yàn)設(shè)計(jì)時因?yàn)殛栃詫φ账幦狈v史數(shù)據(jù)而遇到困難臨床設(shè)計(jì)中主要問題及分析第46頁/共69頁47二、關(guān)于有效性按優(yōu)效性試驗(yàn)進(jìn)行設(shè)計(jì)，未得出最后的結(jié)果。如：與對照組比較，P>0.05，得出與對照藥療效相似的錯誤結(jié)論應(yīng)進(jìn)行非劣性設(shè)計(jì)的試驗(yàn)按優(yōu)效性設(shè)計(jì)，如改劑型品種；其結(jié)果是回答不了想要回答的問題臨床設(shè)計(jì)中主要問題及分析第47頁/共69頁48二、關(guān)于有效性呼吁：1、有效性是藥品的生命，應(yīng)重視中藥新藥的有效性研究；2、科學(xué)設(shè)計(jì)，為注冊提供充分的有效性依據(jù)；3、按設(shè)計(jì)完成試驗(yàn)，不要局限于最低病例數(shù)。臨床設(shè)計(jì)中主要問題及分析第48頁/共69頁49二、關(guān)于有效性2、基線可比性問題--重要的因素未考慮（1）病情：在未以病情分層隨機(jī)的情況下，有時會出現(xiàn)。特殊的情況是：某些反映病情的指標(biāo)以均數(shù)來進(jìn)行兩組比較時，常不能反映其實(shí)際情況，建議可用分組的計(jì)數(shù)資料比較，如血脂、血壓等臨床設(shè)計(jì)中主要問題及分析第49頁/共69頁50二、關(guān)于有效性（2）合并治療：在設(shè)計(jì)階段，合并治療常設(shè)計(jì)為兩組均用相同的合并治療方案。但一些情況下，相同的治療方案并不意味著對療效評價的影響相同，如降糖藥、降壓藥等，因?yàn)槠溆盟幍膫€體化要求，建議以對病情的控制作為可比性考慮的因素臨床設(shè)計(jì)中主要問題及分析第50頁/共69頁51二、關(guān)于有效性3、療程確定不合理：表現(xiàn)：1、未考慮疾病的發(fā)展規(guī)律，不能排除疾病自愈的影響2、只考慮疾病，不考慮試驗(yàn)?zāi)康呐R床設(shè)計(jì)中主要問題及分析第51頁/共69頁52二、關(guān)于有效性4、病例選擇不明確或不合理不明確：僅有診斷、辨證標(biāo)準(zhǔn)，但納入標(biāo)準(zhǔn)不明確不合理：未考慮臨床的實(shí)際情況，納入病人太重或太輕，或太寬，增加了臨床觀察的難度臨床設(shè)計(jì)中主要問題及分析第52頁/共69頁53二、關(guān)于有效性診斷標(biāo)準(zhǔn)未采用最新、公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致對納入病例的懷疑診斷標(biāo)準(zhǔn)和辨證標(biāo)準(zhǔn)存在矛盾或不可操作性臨床設(shè)計(jì)中主要問題及分析第53頁/共69頁54二、關(guān)于有效性5、療效評價方面：主要療效指標(biāo)與試驗(yàn)?zāi)康牟环希喝缰委熖悄虿〔l(fā)癥的，將血糖作為主要療效指標(biāo)；療效評價標(biāo)準(zhǔn)不符合最新公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)：如自行設(shè)計(jì)療效判斷標(biāo)準(zhǔn)而又未提供充分證據(jù)說明其科學(xué)性臨床設(shè)計(jì)中主要問題及分析第54頁/共69頁55二、關(guān)于有效性6、對照藥選擇不合理：如對照藥無此功能，不可比；或有此適應(yīng)癥但無此作用，如治療乙肝病毒的藥，選擇了降A(chǔ)LT的藥作為對照等不按對照藥說明書使用對照藥；對照藥不是公認(rèn)有效的藥物；臨床設(shè)計(jì)中主要問題及分析第55頁/共69頁56關(guān)于安全性

1、數(shù)據(jù)不充分

2、出現(xiàn)檢測指標(biāo)異常時不能查找原因臨床設(shè)計(jì)中主要問題及分析第56頁/共69頁57三、關(guān)于安全性

中藥新藥臨床安全性審評要點(diǎn)安全性指標(biāo)的制定是否符合藥物特點(diǎn)安全性數(shù)據(jù)是否充足對所有不良事件解釋是否符合醫(yī)學(xué)邏輯對嚴(yán)重不良事件和其它不良事件的表述與分析與對照藥物進(jìn)行風(fēng)險比較的結(jié)果同類藥物的安全性問題臨床設(shè)計(jì)中主要問題及分析第57頁/共69頁58

安全性指標(biāo)應(yīng)根據(jù)藥物的特點(diǎn)制定疾病的嚴(yán)重程度惡性腫瘤,更年期綜合征療效指標(biāo)提高生存率?改善癥狀?用藥途徑

口服?注射?外用?沒有絕對的安全評估風(fēng)險和可能得到的益處.在許多情況下,療效和安全性終點(diǎn)難以區(qū)別(如致死性疾病研究中的死亡)臨床設(shè)計(jì)中主要問題及分析三、關(guān)于安全性第58頁/共69頁59

安全性數(shù)據(jù)是否充足安全性數(shù)據(jù)集:受試者數(shù)量劑量療程不良事件的轉(zhuǎn)歸,結(jié)局臨床設(shè)計(jì)中主要問題及分析三、關(guān)于安全性第59頁/共69頁60

對所有不良事件解釋是否符合醫(yī)學(xué)邏輯

不僅是回答與藥物是否有關(guān)

將試驗(yàn)藥物的發(fā)生情況與對照藥物(安慰劑與/陽性對照)比較探討是否該不良事件與劑量相關(guān)？排除其疾病特點(diǎn),合并治療等歷史背景的干擾臨床設(shè)計(jì)中主要問題及分析三、關(guān)于安全性第60頁/共69頁611、安全性數(shù)據(jù)不充分：病例數(shù)不夠：很多病例缺少安全性數(shù)據(jù)，導(dǎo)致對該藥的安全性不能確定，影響品種上市；療程不夠：對于長期用藥、反復(fù)用藥品種，應(yīng)有長期給藥的安全性觀察—可在四期臨床中進(jìn)行臨床設(shè)計(jì)中主要問題及分析三、關(guān)于安全性第61頁/共69頁62檢測指標(biāo)不夠：

只進(jìn)行了三大常規(guī)、肝功、腎功、心電圖觀察，缺乏針對品種或疾病特點(diǎn)的安全性觀察，如臨床前毒理實(shí)驗(yàn)提示可能對腎