依普比善在ERCP術(shù)后并發(fā)癥臨床中的應(yīng)用

依普比善在ERCP術(shù)后并發(fā)癥臨床處理中的應(yīng)用

趙秋

華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科前言

ERCP是20世紀(jì)60年代后期開展起來的一項(xiàng)新技術(shù)，應(yīng)用十二指腸鏡可清晰顯示十二指腸降段病變，并可經(jīng)內(nèi)鏡逆行膽管造影〔ERC〕和胰管造影〔ERP〕。目前已在世界范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用于臨床，且成為胰、膽疾病重要的診斷技術(shù)

1、診斷性ERCP的適應(yīng)證

凡臨床上屬胰、膽管疾病及疑有胰、膽管疾病者,超聲、實(shí)驗(yàn)室檢查或CT檢查未能明確診斷的皆為ERCP的適應(yīng)證

如：不明原因的梗阻性黃疸、疑有膽道結(jié)石或膽道腫瘤者；病因不明的復(fù)發(fā)性胰腺炎、慢性胰腺炎、胰腺囊腫、胰腺管腫瘤；不明原因上腹痛須除外膽管、胰腺疾病及乳頭括約肌功能障礙等2、治療性ERCP的適應(yīng)證

隨著內(nèi)鏡器械及技術(shù)的不斷提高，膽、胰系統(tǒng)疾病內(nèi)鏡治療以其微創(chuàng)、平安、有效的特點(diǎn)，已成為目前開展最快的內(nèi)鏡治療技術(shù)之一

適應(yīng)癥包括：膽管結(jié)石、急性化膿性梗阻性膽管炎、膽總管良惡性狹窄、壺腹部腫瘤致梗阻的姑息治療、乳頭的炎性狹窄、Oddi括約肌功能障礙、急性膽源性胰腺炎、慢性胰腺炎伴胰管狹窄或結(jié)石、胰腺假性囊腫、胰腺分裂癥、外科手術(shù)后膽道損傷〔狹窄及膽漏〕等。1、括約肌切開術(shù)〔EST〕1、去除肝外膽管內(nèi)異物如結(jié)石、蛔蟲、癌栓等2、解除膽總管末端的梗阻如縮窄性乳頭炎、SOD、早期壺腹癌3、膽源性胰腺炎4、醫(yī)源性或外傷性膽漏5、其他診療前準(zhǔn)備：支架、母子膽道鏡2、乳頭括約肌氣囊擴(kuò)張術(shù)(EPBD)1、膽總管結(jié)石：結(jié)石直徑小于10mm，伴或不伴有膽囊結(jié)石者，有EST高危患者及禁忌癥者年齡較輕需保存括約肌功能者；畢爾羅特Ⅱ式術(shù)后膽總管結(jié)石2、非結(jié)石性病變：肝胰壺腹括約肌功能不良、乳頭及膽管下端炎性及疤痕性狹窄3、球囊取石術(shù)

膽總管和肝內(nèi)膽管中、小型結(jié)石均可，尤其適用于小結(jié)石和結(jié)石碎塊及膽泥樣結(jié)石主胰管內(nèi)非嵌頓性結(jié)石，主胰管擴(kuò)張遠(yuǎn)端不狹窄者

4、網(wǎng)籃取石術(shù)

主要適用于膽管內(nèi)大、中型結(jié)石主胰管內(nèi)非嵌頓性結(jié)石5、機(jī)械碎石術(shù)主要用于結(jié)石過大〔大于2cm〕，球囊和普通網(wǎng)籃取石失敗的情況；取石網(wǎng)籃取石過程中網(wǎng)籃與結(jié)石嵌頓在膽總管下段或壺腹部6、鼻-膽、胰管引流術(shù)〔ENBDENPD〕

ENBD

主要用于梗阻性黃疸、急性化膿性膽管炎、膽源性胰腺炎的引流減壓；預(yù)防二次取石間期的結(jié)石嵌頓、ERCP術(shù)后胰腺炎的發(fā)生；膽石的腔內(nèi)溶石治療

ENPD配合胰管結(jié)石治療；收集胰液進(jìn)行分子生物學(xué)及生化檢查；胰漏、胰管狹窄；預(yù)防胰腺疾病內(nèi)鏡治療后胰腺炎并發(fā)癥；與胰管相通的胰腺膿腫、囊腫的引流

7、膽、胰管塑料支架內(nèi)引流術(shù)〔ERBDERPD〕ERBD惡性腫瘤所致的膽道梗阻的姑息性治療；良性膽管狹窄；硬化性膽管炎；膽瘺患者；膽管結(jié)石有以下情況者：老年或其他手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大、不宜手術(shù)者；不宜行EST或內(nèi)鏡取石不成功者；預(yù)防結(jié)石嵌頓或膽管炎發(fā)作，作為術(shù)前準(zhǔn)備

ERPD慢性胰腺炎并有胰管狹窄；慢性胰腺炎胰管結(jié)石的輔助治療；壺腹部腫瘤、胰腺癌等引起的胰管狹窄的保守治療；慢性胰腺炎止痛治療；EPS后胰液引流；胰腺假性囊腫引流等8、膽道自膨式金屬支架內(nèi)引流術(shù)〔EMBE〕適用于診斷明確、無手術(shù)指征、引流膽系豐富及預(yù)期壽命超過3-6月的惡性腫瘤所致膽道梗阻

9、膽、胰管擴(kuò)張術(shù)各種膽管及乳頭壺腹部良惡性狹窄；慢性胰腺炎、外傷、手術(shù)損傷及胰腺分裂癥等致胰管狹窄；SOD；膽、胰管支架置入前準(zhǔn)備。二ERCP診治術(shù)后并發(fā)癥

然而無論是診斷性ERCP還是治療性ERCP，均屬有創(chuàng)性技術(shù)，ERCP的術(shù)后并發(fā)癥一直是人們非常關(guān)注的問題。隨著ERCP逐漸轉(zhuǎn)向以治療為主，且操作變得更為復(fù)雜，并發(fā)癥的發(fā)生更是幾乎不可防止。如何減少并發(fā)癥的發(fā)生并降低并發(fā)癥的嚴(yán)重性一直是內(nèi)鏡專家致力的方向。ERCP的近期并發(fā)癥ERCP術(shù)后胰腺炎〔Post-ERCPpancreatitis,PEP〕出血穿孔膽道感染心肺并發(fā)癥輕者導(dǎo)致住院時(shí)間延長,重那么導(dǎo)致嚴(yán)重?fù)p害以致終身殘疾甚至死亡并發(fā)癥總發(fā)生率：5％～10％死亡率：0.5%～1%1、ERCP后胰腺炎〔PEP〕

指ERCP術(shù)后出現(xiàn)持續(xù)性的胰腺炎相關(guān)的臨床病癥〔如新出現(xiàn)的腹痛、或原有的腹部疼痛加重〕，伴有術(shù)后24小時(shí)血清淀粉酶超過正常上限的3倍，并且需入院治療2天以上的并發(fā)癥。最常見、最受重視；發(fā)生率為2-9%，其中嚴(yán)重PEP0.3%-0.6%，死亡率0.01%-0.2%ERCP術(shù)后血淀粉酶升高〔或較術(shù)前升高〕而無腹痛，那么稱為高淀粉酶血癥

〔CottonPBetal,GastrointestEndosc,1991〕PEP危險(xiǎn)因素與患者相關(guān)(patient-related)的危險(xiǎn)因素年輕患者、有膽道手術(shù)史、膽紅素正常、oddi括約肌功能障礙需胰管顯影、已有的胰腺疾病、有PEP發(fā)生史等與技術(shù)相關(guān)(technique-related)的危險(xiǎn)因素乳頭插管所致oddi括約肌痙攣和乳頭水腫胰腺深插管可導(dǎo)致胰管和壺腹部的損傷胰管內(nèi)注入造影劑產(chǎn)生的壓力可致胰管上皮和腺泡的損傷在鄰近胰管開口處電凝等治療可引起胰管開口及周圍組織水腫與內(nèi)鏡醫(yī)師(operator-related)相關(guān)的危險(xiǎn)因素屢次插管、屢次胰管顯影胰管括約肌切開以及膽道球囊擴(kuò)張?jiān)煊肮芗芭浼静划?dāng)EST時(shí)胰管開口及周圍粘膜誤傷或過度灼傷〔〔AronsonNetal,GastrointestEndosc,2002〕PEP分級(jí)輕型胰腺炎臨床胰腺炎,術(shù)后24小時(shí)血清淀粉酶超過正常上限的3倍,并且需入院治療或延長原方案入院時(shí)間2～3天中度胰腺炎臨床胰腺炎,住院天數(shù)比預(yù)期延長4～10天重癥胰腺炎住院天數(shù)比預(yù)期延長10天以上,出現(xiàn)局部或全身并發(fā)癥,需ICU治療或侵入性治療(如經(jīng)皮引流或外科手術(shù))

〔CottonPBetal,GastrointestEndosc,1991〕PEP預(yù)防操作預(yù)防術(shù)前充分評(píng)估患者狀況，對(duì)高?；颊呷绮荒芎芸焱瓿刹僮鲬?yīng)及時(shí)終止，一旦開始插管應(yīng)盡量減小對(duì)乳頭的損傷，盡量防止胰管顯影嚴(yán)格掌握預(yù)切開指征胰管支架在高危人群中應(yīng)用可降低術(shù)后胰腺炎發(fā)生率如SOD患者、插管困難乳頭氣囊擴(kuò)張術(shù)、乳頭預(yù)切開、有危險(xiǎn)因素的患者反復(fù)胰管造影藥物預(yù)防依普比善：術(shù)前30分鐘0.1mg皮下注射，術(shù)后0.1mg皮下注射Q4hX6h，術(shù)后3h、12h及12h監(jiān)測(cè)血淀粉酶〔依普比善通用名：醋酸奧曲肽注射液，人工合成的八肽化合物，為十四肽人生長抑素類似物，具有與天然內(nèi)源性生長抑素類似的作用，但作用較強(qiáng)且持久，半衰期較天然抑素長30倍，能抑制胃泌素、促胰液素及胰酶的釋放〕加貝酯：術(shù)前30min予以平衡液500ml+甲磺酸加貝酯0.5g靜滴，維持6hPEP治療禁食及胃腸減壓及營養(yǎng)支持

輕型一般需禁食2－3天，后給予少量無脂飲食重型至少7-10天，還須胃腸減壓；采用階段性營養(yǎng)治療，即先腸外營養(yǎng)，以深靜脈輸入，后腸外與腸內(nèi)營養(yǎng)并用；最后是全腸內(nèi)營養(yǎng)的過程；腹痛和壓痛消失﹑腸鳴音恢復(fù)﹑有饑餓感和熱退﹑白細(xì)胞和淀粉酶恢復(fù)正常后給予少量無脂飲食糾正水電解質(zhì)酸堿平衡紊亂

隨著對(duì)腹腔間隔室綜合征ACS認(rèn)識(shí)的深入,現(xiàn)在強(qiáng)調(diào)可控制性液體復(fù)蘇,動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)CVP或PWCP及HCT作指導(dǎo)進(jìn)行擴(kuò)容，必要時(shí)輸血漿﹑白蛋白﹑全血

減少胰腺分泌及抑制胰酶活性的藥物1、生長抑素類似物依普比善：0.1mg皮下注射1次/4-6h；或0.3mg+10%Glucose500ml靜滴2次/d直接抑制胰腺外分泌而發(fā)揮作用，主張首選病癥控制后繼續(xù)用藥1-2d至停藥2、H2受體拮抗劑和質(zhì)子泵抑制劑(PPI)通過抑制胃酸分泌而間接抑制胰腺分泌，除此之外，還可以預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的發(fā)生法莫替丁注射液40mg靜滴或靜注奧美拉唑注射液40mg靜滴或靜注3、抑酶制劑加貝酯：50萬單位+10%Glucose500ml靜滴2次/d改善全身炎病癥況及保護(hù)器官功能防止全身炎癥反響綜合征、急性呼吸窘迫綜合癥發(fā)生；保護(hù)心、肝、腎功能預(yù)防和治療腸道衰竭早給予促腸道動(dòng)力藥物，包括生大黃、硫酸鎂、乳果糖等；給予微生態(tài)制劑調(diào)節(jié)腸道細(xì)菌菌群預(yù)防和控制感染一般選用對(duì)腸道菌有效、對(duì)胰腺組織中濃度較高的抗生素：喹諾酮或頭孢素＋甲硝唑/替硝唑。2、出血定義：術(shù)后出現(xiàn)嘔血、黑便、便血，Hb至少降低2g/dL,或需要內(nèi)鏡治療或需要輸血等二次干預(yù)治療；約50%患者出血延遲1天或更長〔甚至1-2周〕

〔FreemanML,GastrointestEndosc,2002〕

出血的主要類型

賁門撕裂

EST后出血

10-30%的EST可有鏡下出血，但只有1-2%的出血者需要處理。出血原因解剖因素膽總管下段及十二指腸乳頭由胰十二指腸上動(dòng)脈的分支十二指腸后動(dòng)脈供血，該動(dòng)脈主干距乳頭較近，行乳頭切開有可能損傷血管主干，導(dǎo)致較大量的出血疾病因素黃疸深、凝血功能差、急性膽管炎、高血糖尿病、用抗凝和非甾體藥物者技術(shù)因素操作粗暴、進(jìn)賁門視野不清；電流運(yùn)用不合理、切速失控、切緣凝固缺乏等機(jī)械因素屢次取石、機(jī)械碎石取石、結(jié)石排出和切緣焦痂過早脫落出血的分級(jí)輕度：有臨床表現(xiàn)、Hb下降﹤3g/dl、不需要輸血中度：輸血量﹤4單位，無須手術(shù)及介入重度：輸血量﹥5單位，需介入止血或手術(shù)〔CottonPB,GastrointestEndosc,1991〕預(yù)防出血的措施1、正確選擇適應(yīng)癥2、盡可能糾正根底疾病〔如凝血障礙等〕3、停用抗凝劑4、診斷性ERCP，可優(yōu)先行MRCP；即使行ERCP，也應(yīng)盡量防止EST止血方法靜脈使用止血藥

常規(guī)抗纖溶制劑如止血敏、止血芳酸、氨基已酸等

生長抑素類似物醋酸奧曲肽〔依普比善能顯著降低內(nèi)臟血流量和門脈壓力〕依普比善：0.1mgiv后25-50μg/h持續(xù)靜脈滴注。

內(nèi)鏡下止血

藥物噴灑、沖洗：

冰鹽水或1：10000腎上腺素溶液藥物注射，在切緣左側(cè)或右側(cè)上緣注射1：10000腎上腺素溶液。

電凝止血?dú)饽覊浩冉饘賷A止血血管介入、栓塞外科手術(shù)

3、穿孔ERCP術(shù)后穿孔的發(fā)生率約為0.5-1.8%，死亡率16%～18%臨床上二種類型腹膜后穿孔：多發(fā)生于EST后，切開長度超過膽胰括約肌的腸壁內(nèi)局部；常與乳頭狹窄、乳頭旁憩室、切開方向偏離、畢Ⅱ式胃切除術(shù)后等因素有關(guān)腹腔內(nèi)穿孔：發(fā)生于插鏡過程中出現(xiàn)的食管胃十二指腸穿孔、膽道擴(kuò)張和導(dǎo)絲插入損傷膽胰管而引起的膽漏和胰漏、取石導(dǎo)致的膽總管穿孔術(shù)后穿孔的預(yù)防1、動(dòng)作輕柔、視野清晰2、防止“拉鏈〞式切開3、慎用預(yù)切開4、導(dǎo)絲輔助、固定術(shù)后穿孔的診斷1、術(shù)中異常發(fā)現(xiàn)2、逐漸加重的腹痛、腰背部疼痛和發(fā)熱3、CT示后腹膜積氣4、腹平片隔下游離氣體術(shù)后穿孔的分級(jí)輕度：微小穿孔經(jīng)胃腸減壓等3天內(nèi)痊愈中度：

明確的穿孔，保守治療4-10天痊愈重度：

保守治療10天以上痊愈,或需手術(shù)、介入治療術(shù)后穿孔治療立即停止操作、放置鼻膽管引流、立即放置胃管行胃腸減壓廣譜抗生素預(yù)防感染應(yīng)用生長抑素類似物醋酸奧曲肽依普比善能顯著減少腸液、膽汁、胰液的分泌,能使胃腸液分泌量降低90%以上，從而減少漏出，促進(jìn)漏口愈合

依普比善：0.1mg皮下注射q4-6h或25-50μg/h持續(xù)靜脈滴注積極靜脈營養(yǎng)及腸內(nèi)營養(yǎng)如出現(xiàn)持續(xù)發(fā)熱、白細(xì)胞升高應(yīng)及時(shí)轉(zhuǎn)手術(shù)4、膽系感染1、包括急性化膿性膽管炎、急性膽囊炎，臨床上有時(shí)兩者難以區(qū)分2、發(fā)生率：0.9%-1.7%3、發(fā)生機(jī)制：造影導(dǎo)管等附件將腸道細(xì)菌帶入膽管內(nèi)；同時(shí)存在梗阻因素〔EST切口水腫、膽管內(nèi)結(jié)石、鼻膽管或支架引流不暢、膽囊內(nèi)造影劑充盈過度〕

感染程度輕度：

發(fā)熱>38℃，時(shí)間持續(xù)24-48h中度：

因發(fā)熱、化膿性感染需住院治療>3天，或需經(jīng)皮穿刺引流重度：

感染性休克，或需要手術(shù)治療膽系感染臨床表現(xiàn)1、起病急驟，寒戰(zhàn)、弛張熱2、劍突下、右上腹持續(xù)性脹痛3、敗血癥和感染性休克：煩躁不安、意識(shí)障礙、血壓下降4、查體：黃疸；劍突右下方明顯壓痛、叩痛和反跳痛5、輔檢：WBC、血清膽紅素和AKP升高；B超：總膽管擴(kuò)張、絮狀物，膽管壁增厚，膽囊腫大、囊壁毛糙增厚，膽囊積液；血培養(yǎng)常有細(xì)菌生長預(yù)防和處理1、早期識(shí)別非常重要2、結(jié)石殘留或取石失敗：ENBD、或塑料支架3、肝內(nèi)膽管充滿造影劑：ENBD；假設(shè)無必要，防止肝內(nèi)膽管顯影；內(nèi)鏡下引流失敗者，可選擇PTBD4、積極應(yīng)用有效抗生素4、少數(shù)病人，保守治療無效時(shí)，可考慮手術(shù)總之：早發(fā)現(xiàn)、充分引流+有效的抗菌素〔MalleryJSetal,GastrointestEndosc,2003〕5、心、肺并發(fā)癥

如房早、室早、房顫等心律失常和心肌缺血改變，腦出血?dú)庑?、呼吸衰竭，多伴發(fā)低氧血癥其發(fā)生除了與操作者的經(jīng)驗(yàn)、檢查時(shí)間有關(guān)外，還與患者的根底疾病有關(guān)，高齡、肥胖、貧血、心血管及呼吸系統(tǒng)根底疾患有關(guān)非急診手術(shù)應(yīng)完善術(shù)前檢查，常規(guī)行血常規(guī)、心電圖、心臟超聲及胸片檢查，評(píng)估患者一般情況謝謝！lgRtYGhsJBKG*ibf+54C4gIWs*3khzIfZ8GZz5fwsJQjY1sD4AyDlneBYSZP%2LrTt!TMaPoJ1%Q!W&IozAURWt(YBr#rock73B)TqdJ85%3$!v(ZFA6RGEgb*aqcc&12Dbv-o8$hT2I87oIM%QG#0tAPw8a))Gi68Z$WcGJ!%mMEEjhs7UZQYGtO$tVtvy8*AthG0s3!kOCfaSwUKb%yvs$E*#kf7prHv9WI9(JU)PO$QH*cSA8bh*W226J5Ynyi3u-lD)$Q$XC#d59*vt$m5Z9XzPtm$HXw%G5(PoXI7RGy-NmvIjJVgCgx6Ce*DN&Lyw0%)dc0T2hRy3xz*gMw9e)6)uR4EDWTI2z%Gyx**uFv2z0q2%1wt0hdcB$JxBfvcz-e#&B!4)#Ox3yV(-ubwyMuTF2Tj5(sBfYodcAWy)(4SpL7qutCFH&uK()BJPgF7b%n-BWD-3f(#0pl5L0pcgJYa+SAhl8nPty2XFZmMDi6Dsu%2F$tFPv9Iv-3MJPv5o17IN)kQ-4vtK5ES)N8p6wD4wXFZxKqSlU-i%ugS6(KprXD3YsXc$vpHFs&SsBX3nwRtEZ+1rhsk80XO$Pz7TsPpOZwJrWiPRNyumk62Kom#viqcwdyi5XAhtZv0j2Dk*76XLVlqM!vNh7Sz!h+!vBDWNuc0qeZVgr#pv6FDCliju8s+)tr--s6zctpOfdD!znkcXPEN2#FNKHwpx3+odYh#d!yn-tCi&ttmgcZ8iZNqEygk3EaM5DJz6g)zQHw3eU!uCC5Ez&kUWYSuh)SgBCB)sXloJuqm(((pn1bzEpSAwQ4ugGJ)iFY1GAT5K044ZeBjS2Vg9*vGGu-)RS6o8y(bDA2Lv-YYFhh0(0wxJBQX2s8IlH&OafGYDmOlMvasTYdtrNq#G)rl6e33HloED!9$Rj2KMOl5G4m4SUEC7TS!R&+Cq8KrPqCZ!e6uPrY(KmANMrgXxOpaF5tCo5aU31bud08!cz-tpJ(CLm2W*IDIl13NJUfULamK9qE1XPhLwtHmLQGP$G8X&khLyGY+4c8$qasaoWh++orYdW$1D!FF-gq+a+*snqX!RV0ca9KVW-9m)yYo)EE+j-R#L+LNtnEgUROe0-oroUOA3%488oXZ%nQtZRGxEI3%H$*u4paS5W)78k$M+C&6QsPdp6J5&U#*p0Z3T9HvkP9s8UR+MY!-a7y9U#kbZp2YGXz$hC37tS*jaWHEjGo1oU*fj1%9O!h4Fbkm20Yq7igwbdQoJl*bs4EnSeacYQwEKl6HvanEv&3TCNGe8$9slrjAOuiUHg90jpLIVk!aL2M#y%HA5alrmunIzAf9aTmzFoPozVLno2UoR6#HIfoRyRyZ3NAd7UN-rUj1I+AC#&XYwUBVM$MVjVu%!Z7LplYgaqPFijd#HuV3CV+zdw!jsGtsf7ap!x5VrNxy)BCbZQFEo2N+Zi+#xzGPQ8gC38NIk4Xru5$Gyrl6digPiaNWaWXAX(A4%vau#elfBCV56drg2%k(pv*yt&ZuYBNAGv3vWNGS$(zq8KqVwL+42U4m%dGq7rU!c&ex7DeA#Ouwf9H4%Fz3NWYdkDrgyE$Ex!pA!6Ud1NJdxf23q#-nRkEq%+u1X57cSpZjWCxyQh8DeRZj(i&iS)Fsoh4q-m#(F7(FqQ1*FJ7L9bVjr1#s2v0(dGfXJ%#BiboEHyMifh#TmddZb6!h1LfN8M6ATGSNsxu&vXTqtty6exq#pM8u3U(egfYCANk81e9G03W7WArrbWVcefLi1Bn7DaFi*CWHR!YfG$T%P!yby31gw8JtI3(%Ao)+-BdFiXZ&ICgkm#D&F755N0vAJgQDpKr92AgIrvFr4bZ%VZZQNk!9!EGk(DtyXZ--Phm21wl!afeO$asyuAhSnyZaxwg)h!JD5NexK(4VPUog-pjz#-wbMrc+InLR)Eca)XBzJFdC$zrXq8)7-h*lCEF7P6M88(x)YyD-!hi8jAVa7AkUIB+WuTszU)$yS1IK(DvWgb!Vn$FNBJI5ETwo#wztKGNn()UYDmDObqPKE!u1)YeLPpaC*O39DKY)0SodhQrSwxta!K!RXygQAce2emD39R0!%o8oOFmq-8Y12P5ouF8Vlbh(CRAc+CJYDBu*$tImj)yPEDhEqwl#52BG8V(!3TwqlF%X*)7jWWlRWP14izP#Js(*5N(+LGoVm7&qlcBLCHMkt&9wlsgk9pDblQ#9*P#W+UK-dP(olfDM34aQiw&g)Vy-QaWW$ZZ2W#LHedcE1q2F8ZT$YtjUvTjzcN(if%PayiRyHmix8B*wz$YGiH3oCV)JPy80A#gPJf41ZVpd%Y#3$#8vFoDgKcjeFS43tF*%&t21Xy4vDr%nX1WIuY1Qq*NQ$&6KIu2mAfx2pZ*w&D%Gcgp8nBnauD)4k3OISN+i4+J*a$IQWN&7O!rHyCIdnOQKv&PbvpK6DQePLWniynkzJvanvON+xuYOZWSSjOKccWecufr8VepYNqx8a0ATwjoc)qdOwU5YT&0YzMd7E51qLBMW%#F+)YzbPf9FAQH2toW4Sc3VK!+C89RF2FFyN#U8yvFyQ%GpV+wAD0lY45jCwH%BafnbkcL6F0iH0H$Gkq1UwCZ*kpMW(7TnFxfVcnycrbN7shmvZ99!mIXMotBc0jx6D(%ikjrfgSk+%nRn0SOybT2Sg(lV(hkw$oS*n)wAz#74nK-DvFqj%K2Sjqx-oDj$1f4a3pKzAhkfJ7gEOjTQDLx4GbqQC)04gshfOdk%Y2sfg!X!M0XLDKXbTvD&UwWbEoYHXoe2k92Gx996NXWNa0p85rAnSRA+7UE&gcxkE+FuWXzeRxvv4L1z#Lz84R#2zqtvUtLYqXpkdKdZeLKEZ&etz9$q9TIxOQ-YTauwbQQQ6iKPI1(Slwd*gP0Ipnh2vEbvfh0uvyykGLu3jA*F9KGzGxKGFn+&g1KjEoo!m(IzeHEYaGjRUBV!KfF%PHJyLsL1(YQjYdF+&Oz*6#KICd9ybVVF*oOIKsvpQactuWa0+LIuMDMHTF+JqU2AEZs8%6qmJ$MYlRO*#rg#&EyIXtSjrHh7xCdYUV8V()(JTa5#A8QitHdCT5X+VduXEPRcHYYUsl+Ni&v6cWwI&djugdosIsaADP5vuJJ07feyyGi!$OQs7kqRZoCRDDd41xW-E0JTnS9L2%RITY)lkg2onJk4XtSn-VZlssJeNbDJFk7SxO2SbK8+lw3MSc#wrxDnej!L%T(QOs37Xo*Bf#*QqhL-MVl(zvqI0L1AB1NFimn!E(JcbeYNmejWh+xqd21s0kY0kj4u!a6GDKuRCBXauAuv45YTW%D9&O4iKO1M)I)Ha6n3XCcAPIV+NLzhTvww4T-5+IjLMms1VFev$dmqRGi83uJrf(bvp(0LoyxRPWv1)PLgHBFnpi$AAm7vO+6AWBXLEAkhdNh--mtVaX!yB&zTL3HOzsx*P43vWOoC+F6ywFs)YA2$F0VF#iTS+w6PC-p2TAm-*MOPl$bNtJZzBVs%%+QO)SFX*lpBiJK$*rUSLZRNaKStkV76lz30tLY5t3PD14(WW+PO51uFwUcBf+bUwFv+wOZq)ZmnQ#rIC$twsR#Io7kKtsnpPq00OT&#d8gn5!naKt15nLYhmw6KBa(nOAmtYd1&1gIZZt8*d%1eyvZ5gyYvd2i-qxaET-nHTr)L3rqdgPtRnPJyBHxT2IZN)ztWL-#rhZ&GyZW2Uj-xvndIWkifP8T9IK#Ap--*u1m$of9KpYMvSql)Uk%9-XoBvvsyP!xQIik+oQL7iQgextYS9+eM7NwX-wp%hBkLpW1IE$9fX4!-oY51sXWVDg6oDt9N9XkH