工藝風(fēng)險評估

工藝風(fēng)險評估風(fēng)險編號：QRM2013032風(fēng)險分析小組的成員：職務(wù)簽名職務(wù)簽名制定人：職務(wù)簽名日期審核人：職務(wù)簽名日期風(fēng)險評估組長質(zhì)量風(fēng)險管理主管工程環(huán)?？偙O(jiān)生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人質(zhì)量受權(quán)人批準(zhǔn)人：職務(wù)簽名日期質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人一、概述二、風(fēng)險管理小組人員及職責(zé)三、風(fēng)險評估啟動四、執(zhí)行正式風(fēng)險評估一、概述一、背景簡述我公司新改建成**生產(chǎn)線，按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》及公司相關(guān)管理制度的要求，為了確保依照現(xiàn)行的**注射液生產(chǎn)工藝規(guī)程能持續(xù)穩(wěn)固地生產(chǎn)出適用于預(yù)定用途，符合注冊批準(zhǔn)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品，并最大限度減少藥品生產(chǎn)進(jìn)程中污染、交叉污染和混淆、過失的風(fēng)險，故在工藝驗證生產(chǎn)前申請對丙泊酚注射液生產(chǎn)工藝進(jìn)行風(fēng)險評估。**注射液*，批準(zhǔn)文號別離為國藥準(zhǔn)字H、H,處方原輔料包括：**。我公司自2003年起生產(chǎn)**注射液*，在此期間，該產(chǎn)品生產(chǎn)工藝穩(wěn)固，質(zhì)量均符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。、適用于本公司**生產(chǎn)線**注射液*工藝參數(shù)的質(zhì)量風(fēng)險評估，包括人流、物流、稱量配制、洗瓶、灌封、上車、滅菌檢漏、下車、燈簽、包裝等生產(chǎn)全進(jìn)程。、按照公司《質(zhì)量風(fēng)險標(biāo)準(zhǔn)管理規(guī)程》對“**注射液*”啟動質(zhì)量風(fēng)險評估。二、風(fēng)險評估概述：通過對**注射液**工藝及參數(shù)進(jìn)行分析，找出各參數(shù)在生產(chǎn)中影響產(chǎn)品質(zhì)量屬性的因素，再通過FMEA風(fēng)險管理進(jìn)行風(fēng)險評估和風(fēng)險控制，明確風(fēng)險點，并制定相應(yīng)的風(fēng)險控制辦法，確保風(fēng)險取得有效控制。二、風(fēng)險管理小組人員及職責(zé)1、按照公司質(zhì)量風(fēng)險標(biāo)準(zhǔn)管理規(guī)程，成立**注射液*工藝風(fēng)險評估小組。、小組成員名單：職務(wù)工作崗位姓名職責(zé)說明組長車間主任領(lǐng)導(dǎo)、協(xié)調(diào)質(zhì)量風(fēng)險管理項目的風(fēng)險評估和實施計劃；為質(zhì)量風(fēng)險管理提供必要的資源等。成員車間技術(shù)主任起草風(fēng)險評估文件并組織評估小組人員參與評車間技術(shù)主任估討論質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人參與風(fēng)險評估，對風(fēng)險評估內(nèi)容及降低措施提出意見。驗證管理負(fù)責(zé)人新藥研發(fā)部質(zhì)量控制部負(fù)責(zé)人環(huán)保工程總監(jiān)生產(chǎn)技術(shù)部負(fù)責(zé)人質(zhì)量保證部三、風(fēng)險評估啟動一、風(fēng)險項目名稱：**注射液*工藝風(fēng)險評估。二、概念：質(zhì)量風(fēng)險管理：用于評估，控制，溝通和評審藥物產(chǎn)品貫穿整個產(chǎn)品生命周期質(zhì)量風(fēng)險的一個系統(tǒng)化進(jìn)程。風(fēng)險評估：在一個風(fēng)險管理進(jìn)程頂用于支持所做的風(fēng)險決策的組織信息的系統(tǒng)進(jìn)程。其包括對危險因素辨識，對暴露在這些危險因素相關(guān)風(fēng)險的分析、評價。質(zhì)量屬性：一個直接或間接影響物料質(zhì)量的物理化學(xué)或微生物特性（產(chǎn)品指標(biāo)是生產(chǎn)者提出和證明、由法規(guī)機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的質(zhì)量特性）。工藝參數(shù)：在某個工藝下概念單個條件的單個參數(shù)。比如工藝參數(shù)有溫度、壓力、時刻、攪拌、pH、數(shù)量等?？赏夥秶涸诖_認(rèn)過的范圍內(nèi)的工藝參數(shù)下進(jìn)行操作，同時維持其他參數(shù)不變，能生產(chǎn)出符合其相應(yīng)質(zhì)量特性的物料。3、評估流程列誕生產(chǎn)進(jìn)程中的工藝參數(shù)（溫度、壓力、時刻、攪拌、pH、含量）等，按照生產(chǎn)經(jīng)驗或科學(xué)判斷其對證量的影響程度。對挑選出的對證量影響程度高和中的參數(shù)進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險評估，評估出重要工序。4、風(fēng)險評估工具本次風(fēng)險評估針對各工藝參數(shù)，挑選出對證量影響程度高和中的參數(shù)進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險評估，從嚴(yán)峻性、可能性及可檢測性等方面展開，利用失效模式與影響分析（FMEA）工具進(jìn)行分析，評估出關(guān)鍵工藝參數(shù)，增強(qiáng)生產(chǎn)進(jìn)程控制，降低產(chǎn)品的質(zhì)量風(fēng)險。五、風(fēng)險評估本次風(fēng)險評估依照《質(zhì)量風(fēng)險管理制度》規(guī)定的流程進(jìn)行，從嚴(yán)峻性、可能性及可檢測性等方面進(jìn)行分析，在評估進(jìn)程中充分考慮了各工藝參數(shù)關(guān)鍵性對產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度。嚴(yán)峻性：對失敗可能造成的影響進(jìn)行描述。序號嚴(yán)重性描述11低不影響產(chǎn)品質(zhì)量，不影響工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性、可追溯性。可能對資源的浪費、成本的升高有較小的影響。22中間接影響產(chǎn)品質(zhì)量，或間接影響工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性、可追溯性。不完全符合GMP規(guī)定，有可能引起審計檢查中的一般缺陷項目。可能對資源的浪費、成本的升高有較大影響。33高直接影響產(chǎn)品的安全性和有效性，違反GMP原則，有可能引起審計檢查中的嚴(yán)重缺陷項目或主要缺陷項目。可能性品級：如何描述失敗發(fā)生的可能性序號可能性描述11低由設(shè)計造成的失敗幾乎不會發(fā)生。設(shè)計是熟知的并經(jīng)常使用的。幾乎沒有質(zhì)量問題。22中極少發(fā)生質(zhì)量問題。33高新的并且是不太熟悉的設(shè)計。有很高的發(fā)生失敗的可能性。經(jīng)常會發(fā)生質(zhì)量問題。故障可檢測性：了解故障的可檢測性也能夠幫忙選擇適宜的控制方式對所肯定的風(fēng)險進(jìn)行控制。故障能夠通過自控系統(tǒng)自動檢測，或是通過手動方式進(jìn)行檢測。序號可檢測性描述13高不太可能由操作人員或設(shè)備控制系統(tǒng)查到。22中可由操作人員很容易地查到或具有報警。

31低通過設(shè)備控制系統(tǒng)自動檢測并報警，可能自動采取恢復(fù)措施。風(fēng)險評估：按以下流程計算風(fēng)險評估的級別將把嚴(yán)峻性和可能性合在一路來評價風(fēng)險的級別。將采用如下方式來肯定風(fēng)險的級別。可能性3可能性3高3中6高9高2中2低4中6高1低1低2低3中風(fēng)險等級1低2中3高在進(jìn)行評價以后，將風(fēng)險類別和檢測可能性歸并到一路來肯定整體的風(fēng)險級別，通過如下方式對風(fēng)險級別進(jìn)行評價：對風(fēng)險品級進(jìn)行評定：風(fēng)險得分（RPN尸嚴(yán)峻性（S）x可能性（P）x可測定性。）事件嚴(yán)重性⑸可能性（P）可測定性（D）風(fēng)險得分（RPN）RPN評估結(jié)果:RPN風(fēng)險等級風(fēng)險控制措施1?6低風(fēng)險應(yīng)有一定的控制措施來防止風(fēng)險進(jìn)一步升高。8?12中等風(fēng)險必須采取有效措施來防止風(fēng)險進(jìn)一步升高。18?27高風(fēng)險必須采取有效措施控制解決來降低風(fēng)險級別。備注：嚴(yán)重性為3,則必須采取有效措施降低。評估目的：通過該風(fēng)險評估，明確風(fēng)險點，為工藝驗證提供重點驗證及監(jiān)控對象，并制定相應(yīng)的風(fēng)險控制辦法，經(jīng)三批藝驗證后，再次確認(rèn)，使風(fēng)險取得可同意范圍。四、執(zhí)行正式風(fēng)險評估1、風(fēng)險識別生產(chǎn)工藝流程及區(qū)域劃分圖FMEA風(fēng)險評估分析表風(fēng)險識別風(fēng)險評估風(fēng)險控制措施結(jié)果確認(rèn)項目子項目風(fēng)險描述風(fēng)險可能導(dǎo)致的結(jié)果嚴(yán)重性S概率P可檢測性DRPN風(fēng)險等級采取的措施嚴(yán)重性S概率P可檢測性DRPN是否引進(jìn)新的風(fēng)險風(fēng)險接受稱量操作不規(guī)范粉塵、顆粒污染環(huán)境污染2228中1、稱量區(qū)FFU保護(hù)；2、器具清潔、滅菌稱量差錯未按SOP操作稱量差錯32212中1、衡具校準(zhǔn)；2、狀態(tài)牌的標(biāo)示；3、復(fù)核；4、清場安瓿清洗未按規(guī)定進(jìn)行清洗參數(shù)的調(diào)整安瓿不潔凈、存在顆粒、微生物負(fù)載3126低1、超聲波功率2、注射用水壓力3、洗瓶速度烘干干燥溫度、時間、達(dá)不到要求干燥不徹底2214低控制隧道滅菌干燥機(jī)的干燥冷卻溫度和時間配制充氮保護(hù)設(shè)置參數(shù)不當(dāng)；氮氣壓力不足過氧化值不合格2214低密閉后沖氮保持配制罐氮氣壓力達(dá)水相均勻度、油參數(shù)不當(dāng)；控制系統(tǒng)不當(dāng)含量不均一，有關(guān)物質(zhì)不符合標(biāo)準(zhǔn)32212中1、驗證水相攪拌時間；2、驗證油

風(fēng)險識別風(fēng)險評估風(fēng)險控制措施結(jié)果確認(rèn)項目子項目風(fēng)險描述風(fēng)險可能導(dǎo)致的結(jié)果嚴(yán)重性S概率P可檢測性DRPN風(fēng)險等級采取的措施嚴(yán)重性S概率P可檢測性DRPN是否引進(jìn)新的風(fēng)險風(fēng)險接受相溫度及均勻度規(guī)定。相溫度、油相剪切時間；乳化效果油、水相的混合比例不當(dāng)分層3139中驗證油、水相的混合比例均質(zhì)效果均質(zhì)壓力不當(dāng)；均質(zhì)后藥液冷卻溫度不當(dāng)。乳粒不符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定2228中1、驗證均質(zhì)機(jī)低壓、高壓的壓力；2、驗證每次均質(zhì)后藥液的冷卻溫度。清潔清潔方法未能清潔整個內(nèi)表面；不當(dāng)?shù)那鍧嵰?guī)程。污染、交叉污染3216中嚴(yán)格按清潔規(guī)程清潔灌封充氮保護(hù)設(shè)置參數(shù)不當(dāng)；氮氣壓力不足過氧化值不合格2214低全過程氮氣保護(hù)，保證灌裝前后流量達(dá)：(8~15L/min;5?10L/min)裝量裝量不足或裝量過多參數(shù)不當(dāng)；藥液泵性能不當(dāng)2214低設(shè)定裝量大于等于；灌裝前及灌裝中段檢查裝量。含量灌裝前段因管路中水殘留藥液含量低2124低驗證灌裝前丟棄前15輪藥液(150支)其甘油含量。

風(fēng)險識別風(fēng)險評估風(fēng)險控制措施結(jié)果確認(rèn)項目子項目風(fēng)險描述風(fēng)險可能導(dǎo)致的結(jié)果嚴(yán)重性S概率P可檢測性DRPN風(fēng)險等級采取的措施嚴(yán)重性S概率P可檢測性DRPN是否引進(jìn)新的風(fēng)險風(fēng)險接受封口封口不嚴(yán)或外觀不合格藥液污染；外觀質(zhì)量不合格。2214低1、驗證氫氧氣前后流量(3?7L/min、8?14L/min;)；2、灌封速度150?200支/分。清潔清潔方法未能清潔整個內(nèi)表面；不當(dāng)?shù)那鍧嵰?guī)程。污染、交叉污染2228中嚴(yán)格按清潔規(guī)程清潔人員操作設(shè)備運行不正常，人手進(jìn)入A級區(qū)操作顆?；蛭⑸镂廴救芤?214低嚴(yán)格按操作規(guī)程進(jìn)行操作上車狀態(tài)標(biāo)示及隔離無狀態(tài)標(biāo)示、未滅菌產(chǎn)品和已滅菌產(chǎn)品混淆差錯、混淆3113低1、狀態(tài)標(biāo)示正確；2、未滅菌區(qū)和已滅菌區(qū)設(shè)置隔離欄。滅菌工藝參數(shù)設(shè)置、顯示記錄系統(tǒng)。設(shè)置參數(shù)不當(dāng)；溫度傳感器準(zhǔn)確度漂移；意外事件導(dǎo)致滅菌中斷和數(shù)據(jù)丟失。無菌檢查不合格32212中滅菌工藝參數(shù)的正確設(shè)置；驗證滅菌工藝。下車狀態(tài)標(biāo)示及清場標(biāo)示錯誤、清場不徹底差錯、混淆2112低1、檢查狀態(tài)標(biāo)示正確；2、嚴(yán)格按操作規(guī)程清場。

風(fēng)險識別風(fēng)險評估風(fēng)險控制措施結(jié)果確認(rèn)項目子項目風(fēng)險描述風(fēng)險可能導(dǎo)致的結(jié)果嚴(yán)重性S概率P可檢測性DRPN風(fēng)險等級采取的措施嚴(yán)重性S概率P可檢測性DRPN是否引進(jìn)新的風(fēng)險風(fēng)險接受燈檢燈檢產(chǎn)品漏檢，不合格品流入市場影響患者健康燈檢員視力不合格，培訓(xùn)不到位2228中1、照度約4000LX2、燈檢員視力合格（矯正視力，無色盲）包裝印字信息不清晰或錯誤缺乏