醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中的“定性”檢驗(yàn)

第十一章醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中的“定性”檢驗(yàn)應(yīng)用于許多領(lǐng)域的臨床實(shí)驗(yàn)室定性檢測(cè)也可用于篩查、診斷及管理各種疾病。由于各個(gè)實(shí)驗(yàn)室強(qiáng)調(diào)的著重點(diǎn)不同，如：實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)分析、結(jié)果解釋等，因此評(píng)估定性檢測(cè)的性能優(yōu)劣與否有許多種辦法，目前沒(méi)有一種統(tǒng)一的方法。一.診斷明確的定性檢測(cè)的性能評(píng)估方法臨床實(shí)驗(yàn)室定性檢測(cè)可用于各種疾病的篩查、診斷及管理。在采用一種新的檢測(cè)方法檢測(cè)患者標(biāo)本之前，實(shí)驗(yàn)室操作人員必須證明該檢測(cè)方法在臨床實(shí)驗(yàn)室中的檢測(cè)能力。本小節(jié)將詳細(xì)闡述診斷明確時(shí)，如何比較兩種檢測(cè)方法的性能，進(jìn)而確定一種檢測(cè)性能更好的方法。定性檢測(cè)性能評(píng)估的設(shè)計(jì)方案定性檢測(cè)性能的評(píng)估包括三個(gè)步驟：首先應(yīng)該評(píng)價(jià)操作人員對(duì)新檢測(cè)方法的熟練程度；其次評(píng)價(jià)質(zhì)控品的特點(diǎn)；最后評(píng)價(jià)檢測(cè)方法的性能，主要通過(guò)下面兩種研究來(lái)評(píng)估新檢測(cè)方法的性能，重復(fù)性研究：定性檢測(cè)的重復(fù)性研究能夠評(píng)估檢測(cè)方法的精密度；方法間比較：方法間比較的普通模式為兩種或多種方法檢測(cè)同一標(biāo)本，然后比較檢測(cè)結(jié)果。診斷明確時(shí)檢測(cè)方法之間比較真正定性檢測(cè)的性能指標(biāo)是靈敏度和特異性。當(dāng)診斷明確時(shí)，計(jì)算靈敏度和特異性非常容易。表1為檢測(cè)方法與明確診斷比較的2X2列聯(lián)表，表中對(duì)定性檢測(cè)的結(jié)果與患者的明確診斷結(jié)果進(jìn)行了比較，表中每個(gè)單元格的數(shù)字表示樣本數(shù)，表下為靈敏度、特異性、預(yù)測(cè)值及檢驗(yàn)效能的計(jì)算方法。表1檢測(cè)方法與明確診斷比較的2X2列聯(lián)表檢測(cè)方法明確診斷陽(yáng)性陰性總數(shù)陽(yáng)性ABA+B陰性CDC+D總數(shù)A+CB+DA+B+C+D靈敏度(sens)=100%[A/(A+C)]特異性(spec)=100%[B/(B+D)]患病率(prev)=100%[(A+C)/N]陽(yáng)性預(yù)測(cè)值(PVP)=100%[A/(A+B)]陰性預(yù)測(cè)值(PVN)=100%[D/(C+D)]檢驗(yàn)效能=100%[(A+D)/N]檢驗(yàn)效能是估計(jì)檢測(cè)結(jié)果與明確診斷總一致程度的指標(biāo)，它是所有檢測(cè)結(jié)果中真正的陽(yáng)性結(jié)果與真正的陰性結(jié)果所占的百分比。真正定性檢測(cè)的性能指標(biāo)是靈敏度和特異性，但通常情況下，并不清楚所選擇的樣本其是否具有代表性或代表性很差，因此計(jì)算靈敏度和特異性就很不現(xiàn)實(shí)，而計(jì)算靈敏度和特異性的可信區(qū)間就顯得非常有意義。計(jì)算靈敏度和特異性的可信區(qū)間有許多種方法，本章主要介紹檢測(cè)方法和可比較方法分別與臨床診斷進(jìn)行比較時(shí)，采用Altman等人、Agresti和Coull推薦由Wilson提出的靈敏度和特異性得分可信區(qū)間的計(jì)算方法。靈敏度和特異性95%得分可信區(qū)間的計(jì)算方法如下：[100%(Q-Q)/Q，100%(Q+Q)/Q]123123按照下面的公式來(lái)計(jì)算Q1，Q2，Q3。對(duì)于靈敏度：Q1=2A+1.962=2A+3.84Q2=1.96(1.962+4AC/(A+C)=1.96*，'3.84+4AC/(A+C)Q3=2(A+C+1.962)=2(A+C)+7.68對(duì)于特異性：Q1=2D+1.962=2D+3.84Q2=1.96(1.962+4BD/(B+D)=1.96j3.84+BD/(B+D)Q3=2(B+D+1.962)=2(B+D)+7.68在上面的公式中±1.96是標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布曲線下相對(duì)于95%可信區(qū)間所對(duì)應(yīng)的變量值。如果兩種檢測(cè)方法的靈敏度或特異性一致，那么只要比較二者的特異性或靈敏度就可以了，但是，當(dāng)兩種方法的靈敏度(特異性)存在差異時(shí)，就不能單獨(dú)比較特異性(靈敏度)了，因?yàn)榻刂裹c(diǎn)的變化是以降低靈敏度(特異性)的代價(jià)來(lái)增加特異性(靈敏度)的。這種情況下聯(lián)合比較靈敏度/特異性就更為有意義了。Mcnemar檢驗(yàn)通常用來(lái)推斷兩種檢測(cè)方法的靈敏度/特異性聯(lián)合之間在統(tǒng)計(jì)學(xué)上是否具有顯著性差異。但是，這種檢驗(yàn)并沒(méi)有指明兩種方法在多大程度上存在差異。這時(shí)，靈敏度以及特異性差異的可信區(qū)間就更有意義。表2為明確診斷是陽(yáng)性時(shí)（比較靈敏度）以及明確診斷是陰性時(shí)（比較特異性）檢測(cè)方法與可比較方法進(jìn)行比較的結(jié)果分析。表2檢測(cè)方法、可比較方法分別與臨床診斷分別進(jìn)行比較方法結(jié)果樣本總數(shù)明確診斷檢測(cè)方法可比較方法陽(yáng)性陰性陽(yáng)性陽(yáng)性a=a+aa1a2陽(yáng)性陰性b=b+bb1b2陰性陽(yáng)性c=c+cc1c2陰性陰性d=d+dd1d2合計(jì)Nn1n2注：表2中的數(shù)據(jù)如果按照表1的形式繪制可以得到兩個(gè)表（一個(gè)是檢測(cè)方法，另一個(gè)是可比較方法），但是兩個(gè)表1并不能夠繪制一個(gè)表2。檢測(cè)方法與明確診斷之間比較時(shí)表1中的（A、B、C和D）可以按照下面的公式從表2中獲得：A=a+bB=a+bC=c+dD=c+dN=n+n從表2中可以計(jì)算出：檢測(cè)方法(新方法)的靈敏度：靈敏度=100%[(a+b)/n]TOC\o"1-5"\h\z新iii可比較方法(原方法)的靈敏度：靈敏度=100%[(a+c)/n]原iii靈敏度之間的差值：靈敏度-靈敏度=100%[(b-c)/n]新原iii同樣，兩種檢測(cè)方法各自的特異性為：特異性新=100%[(c2+d「/n2:特異性原=100%[(b2+d2)/n2]靈敏度之間的差值：特異性新-特異性原=100%[(c2-b2)/n2]靈敏度和特異性潛在差值的近似可信區(qū)間可以根據(jù)配對(duì)資料之間差異的可信區(qū)間標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計(jì)公式來(lái)計(jì)算。然而，按這種方法計(jì)算得出的差值，只是一個(gè)固定的值，可能并不可靠，特別是當(dāng)兩種檢測(cè)方法所檢測(cè)時(shí)結(jié)果不一致，而且樣本含量很小時(shí)，可靠性更差。因此，推薦使用Attman等人描述的差值可信區(qū)間，該可信區(qū)間適合于所有情況。下面為該可信區(qū)間的計(jì)算方法：靈敏度差值D=靈敏度新-靈敏度原的95%的可信區(qū)間是(D-JQ,D+JQ)。Q5，Q6可以通過(guò)下面的公式計(jì)算得到。首先應(yīng)用上面所講的公式分別計(jì)算新/原檢測(cè)方法靈敏度95%得分可信區(qū)間，然后按照下面的方法從Q]計(jì)算到Q6。l「新檢測(cè)方法靈敏度的95%得分可信區(qū)間的下限u「新檢測(cè)方法靈敏度的95%得分可信區(qū)間的上限12二原檢測(cè)方法靈敏度的95%得分可信區(qū)間的下限u2二原檢測(cè)方法靈敏度的95%得分可信區(qū)間的上限Q=(a+b)(c+d)(a+c)(b+d)(如果Q=0,那么Q=0,直接計(jì)算Q)iiiiiiiiii45Q=ad-bc

Q3=Q2-n1/2如果Q2>n1/2Q=0如果Q2=0Q=Q如果Q3=Q2-n1/2如果Q2>n1/2Q=0如果Q2=0Q=Q如果Q<0Q4=Q3/jQ(如果Q1=0,Q4=0)Q=（靈敏度-l）2-2Q（靈敏度-l）（u-靈敏度）+（u-靈敏度）25新14新12原2原Q=（靈敏度-1）2-2Q（靈敏度-l）（u-靈敏度）+（u-靈敏度）26原24原22新1新特異性差值D=特異性新-特異性原的95%的可信區(qū)間是（D-/Q,D+JQ）。Q5,Q6可以通過(guò)下面的公式計(jì)算得到。首先應(yīng)用上面所講的公式計(jì)算新/原檢測(cè)方法特異性95%得分可信區(qū)間，然后按照下面的方法從Q］計(jì)算到Q6。1「新檢測(cè)方法特異性的95%得分可信區(qū)間的下限u「新檢測(cè)方法特異性的95%得分可信區(qū)間的上限1廣原有檢測(cè)方法特異性的95%得分可信區(qū)間的下限u廣原有檢測(cè)方法特異性的95%得分可信區(qū)間的上限Q=(a+b)(c+d)(a+c)(b+d)122222222（如果Q1=0,那么Q4=0,直接計(jì)算Q5)Q=ad-bc如果Q2>n2/2Q=0如果Q2=0Q3=Q2如果Q2<0Q4=Q3/t(如果Q=0，Q=0)u2-特異性原）+（u2-特異性原u2-特異性原）+（u2-特異性原）25新14新1Q=（特異性-1）2-2Q（特異性-1）（u-特異性）+（u-特異性）26原24原22新1新如果將上述評(píng)估方法應(yīng)用一個(gè)具體的臨床實(shí)例中，我們就可以很容易理解這種評(píng)估方法的具體評(píng)價(jià)方法。該例中檢測(cè)方法和可比較方法分別檢測(cè)102份幽門(mén)螺旋菌感染患者的血清，將檢測(cè)結(jié)果與明確診斷進(jìn)行比較。通過(guò)每個(gè)患者標(biāo)本明確的診斷來(lái)評(píng)估檢測(cè)方法與可比較方法的性能。例子中檢測(cè)方法與可比較方法的結(jié)果以2X2列聯(lián)表的形式列在表3和表4中。按照前面所講的公式來(lái)計(jì)算每種方法的靈敏度和特異性。新檢測(cè)方法與明確診斷比較結(jié)果分析。表3新檢測(cè)方法與明確診斷比較的2X2列聯(lián)表明確診斷：幽門(mén)螺旋菌檢測(cè)方法一陽(yáng)性陰性■合計(jì)陽(yáng)性57259陰性43943合計(jì)6141102靈敏度(sens)=100%[A/(A+C)]=100%[57/61]=93.4%特異性(spec)=100%[D/(B+D)]=100%[39/41]=95.1%患病率=100%(A+C)/N=100%(61/102)=59.8%陽(yáng)性預(yù)測(cè)值(PVP)=100%[A/(A+B)]=100%(57/59)=96.6%陰性預(yù)測(cè)值(PVN)=100%[D/(C+D)]=100%(39/43)=90.7%效能=100%[(A+D)/N)]=100%(96/102)=94.1%新檢測(cè)方法的靈敏度：靈敏度=100%(57/61)=93.4%計(jì)算95%得分可信區(qū)間：Q1=2X57+3.84=117.84Q2=1.96/3.84+4x57x4/61=8.496Q3=2X61+7.68=129.68100%(Q1-Q2)/Q3=100%(117.84-8.496)/129.68=84.3%100%(Q1+Q2)/Q3=100%(117.84+8.496)/129.68=97.4%95%得分可信區(qū)間是[84.3%,97.4%]。新檢測(cè)方法的特異性：特異性=100%(39/41)=95.1%計(jì)算95%得分可信區(qū)間：Q1=2x39+3.84=81.84Q2=1.96J3.84+4x39x2/61=6.632Q3=2x41+7.68=129.68100%(Q1-Q2)/Q3=100%(81.84-6.632)/89.68=83.9%100%(Q1+Q2)/Q3=100%(81.84+6.632)/89.68=98.7%95%得分可信區(qū)間是[83.9%,98.7%]。可比較方法與明確診斷比較結(jié)果分析。表4可比較方法與明確診斷之間比較的2X2聯(lián)表明確診斷：幽門(mén)螺旋菌可比較方法一陽(yáng)性陰性合計(jì)陽(yáng)性54761陰性73441合計(jì)6141102靈敏度(sens)=100%[A/(A+C)]=100%[54/61]=88.5%特異性(spec)=100%[D/(B+D)]=100%[34/41]=82.9%患病率=100%(A+C)/N=100%(61/102)=59.8%陽(yáng)性預(yù)測(cè)值(PVP)=100%[A/(A+B)]=100%(54/61)=88.5%陰性預(yù)測(cè)值(PVN)=100%[D/(C+D)]=100%(34/41)=82.9%效能=100%[(A+D)/N]=100%(88/102)=86.3%可比較方法的靈敏度：靈敏度=100%(54/61)=88.5%計(jì)算95%得分可信區(qū)間：Q2=1.96、384+4x54x7/61=10.487Q3=2x61+7.68=129.68100%(Q1-Q2)/Q3=100%(111.84-10.487)/129.68=78.2%100%(Q1+Q2)/Q3=100%(111.84+10.487)/129.68=94.3%95%得分可信區(qū)間是［78.2%,94.3%］。可比較方法的特異性：特異性=100%(34/41)=82.9%計(jì)算95%得分可信區(qū)間：Q1=2x34+3.84=71.84Q2=1.96/3.84+4x34x7/61=10.196Q3=2x41+7.68=89.68100%(Q1-Q2)/Q3=100%(71.84-10.196)/89.68=68.7%100%(Q1+Q2)/Q3=100%(71.84+10.196)/89.68=91.5%95%得分可信區(qū)間是［68.7%,91.5%］。新、可比較檢測(cè)方法與明確診斷之間進(jìn)行比較。如果新的檢測(cè)方法的靈敏度和特異性都比可比較方法高，那么靈敏度/特異性配對(duì)進(jìn)行聯(lián)合統(tǒng)計(jì)比較將是有意義的。為了比較兩種檢測(cè)方法的靈敏度/特異性，我們需要在可比較檢測(cè)方法、新檢測(cè)方法及明確診斷之間進(jìn)行比較(見(jiàn)表5)。表5在新、可比較檢測(cè)方法及明確診斷之間比較方法結(jié)果明確診斷新檢測(cè)方法可比較檢測(cè)方法樣本總數(shù)陽(yáng)性陰性陽(yáng)性陽(yáng)性55532陽(yáng)性陰性440陰性陽(yáng)性615陰性陰性37334合計(jì)1026141比較靈敏度：D=靈敏度新-靈敏度原=93.4-88.5或100%(4-1)/61=4.9%=84.3%u1=97.4%(由檢測(cè)方法靈敏度的得分可信區(qū)間可知)=78.2%u廣94.3%(由可比較方法靈敏度的得分可信區(qū)間可知)Q1=(53+4)(1+3)(53+1)(4+3)=(57)(4)(54)(7)=86,184Q2=(53x3)-(4x1)=155n1/2=61/2=30.5<155=Q2Q3=Q2-n/2=155-30.5=124.5Q4=Q3//^=124.5/J86,184=124.5/293.57=0.4241Q=5(93.4-84.3)2-2(0.4241)(93.4-84.3)(94.3-88.5)+(93.4-88.5)2=71.68Q6=(88.5-78.2)2-(0.4241)(88.5-78.2)(97.4-93.4)+(97.4-93.4)2=87.14D-Q=4.9^/71.68=3.6D+耳=4.9+瑚87.14=14.2靈敏度差值的95%可信區(qū)間是(-3.6%，14.2%)。比較特異性：D=特異性新-特異性原=95.1-82.9或100%(5-0)/41=12.2%11=83.9%u1=98.7%(由檢測(cè)方法特異性的得分可信區(qū)間可知)12=68.7%u2=91.5%(由可比較方法特異性的得分可信區(qū)間可知)Q1=(2+0)(5+34)(2+5)(0+34)=(2)(39)(7)(34)=18，564

n2/2=41/2=20.5<68=Q3Q3=Q2-n/2=68-20.5=47.5Q4=Q3/jq=47.5/*，18,564=47.5/136.25=0.3486Q5=(95.1-83.9)2-2(0.3486)(95.1-83.9)(91.5-82.9)+(91.5-82.9)2=132.55Q6=(82.9-68.7)2-2(0.3486)(82.9-68.7)(98.7-95.1)+(98.7-95.1)2=178.96D-pQ=12.2^/132.55=0.7D+、.偵D+、.偵=12.2+、.'178.96=25.6特異性差值的95%可信區(qū)間是(0.7%，25.6%)。由于靈敏度差值的可信區(qū)間包括零，因此不能推斷出二種檢測(cè)方法的靈敏度有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是特異性差值的可信區(qū)間不包括零，所以由此推測(cè)二種檢測(cè)方法的特異性在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著性差異。診斷不明確的定性檢測(cè)性能評(píng)估方法在臨床檢驗(yàn)過(guò)程中很多檢測(cè)都不是診斷明確的，因此很難估計(jì)靈敏度及特異度，只能計(jì)算檢測(cè)方法與可比較方法在多大程度上一致。表6以2*2列聯(lián)表的形式比較檢測(cè)方法與可比較方法的一致程度。表6檢測(cè)方法、可比較方法一致程度比較可比較方法檢測(cè)方法陽(yáng)性陰性-總計(jì)陽(yáng)性aba+b陰性cdc+d總計(jì)a+cb+dn在《生物統(tǒng)計(jì)百科全書(shū)》“一致程度測(cè)量”中M.M.Soukri曾經(jīng)就一致程度不同類(lèi)型的統(tǒng)計(jì)學(xué)指標(biāo)進(jìn)行了討論。一個(gè)非常簡(jiǎn)單的方法就是報(bào)告一致程度的百分比，即：一致程度百分比二(a+d)/nX100%。概括兩種檢測(cè)方法的一致程度指標(biāo)時(shí)一定要謹(jǐn)慎，因?yàn)樵u(píng)估標(biāo)本中疾病的患病率對(duì)一致程度的影響很大。有時(shí)一種檢測(cè)方法與可比較方法在真正的診斷為陽(yáng)性時(shí)非常一致，但當(dāng)真正診斷為陰性時(shí)，一致程度卻不是很好。當(dāng)評(píng)估標(biāo)本中疾病的患病率很低時(shí)，兩種檢測(cè)方法的總體一致程度較高；當(dāng)評(píng)估標(biāo)本中疾病的患病率很高時(shí)，兩種檢測(cè)方法的總體一致程度較低。在不清楚疾病的患病率的情況下，不清楚怎樣來(lái)概括兩種檢測(cè)方法的一致程度，但是我們可以按照下面討論的公式可以計(jì)算一致程度精確的可信區(qū)間。一致程度95%可信區(qū)間為：［100%(Q-Q)/Q，100%(Q+Q)/Q］123123Q］、Q2、Q3按下面的公式計(jì)算：Q1=2(a+d)+1.96X2=2(a+d)+3.84Q2=1.96J1.962+40+d)(b+c)/n=1.96(3.84+4(a+d)(b+c)/nQ3=2(n+1.962)=2n+7.68上述公式中±1.96是標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布曲線下相對(duì)于95%可信區(qū)間所對(duì)應(yīng)的變量值。三.定性試驗(yàn)之間的一致性如前所述，如果定性試驗(yàn)的結(jié)果可以描述與真的分析物濃度或決定的臨床診斷之間的關(guān)系，它相對(duì)地直接地表達(dá)為臨床靈敏度和特異性的性能。無(wú)決定性的參考或“金標(biāo)準(zhǔn)”，就應(yīng)該謹(jǐn)慎地作出關(guān)于性能的判斷。在這種情況下，可以評(píng)價(jià)與其他試驗(yàn)的主要的一致性。當(dāng)考慮用的新的或便宜的方法代替舊的或昂貴的常規(guī)方法時(shí)，應(yīng)該知道是否可以獲得類(lèi)似的結(jié)果。然而，如果兩方法一致性較差，就不能判斷哪一個(gè)試驗(yàn)具有好的性能，除非執(zhí)行參考程序的額外試驗(yàn)。在比對(duì)研究中，同一對(duì)象由兩種方法檢測(cè)防止由于選擇患者的偏倚?；旧媳葘?duì)研究的結(jié)果應(yīng)以2x2表格方式進(jìn)行表述，可以導(dǎo)出不同測(cè)量的一致性(表7)。很明顯的一致性測(cè)量是具有相同試驗(yàn)結(jié)果(即，兩結(jié)果為陰性或陽(yáng)性)檢驗(yàn)對(duì)象總的分?jǐn)?shù)或百分?jǐn)?shù)?？偟陌俜忠恢滦?(a+d)/(a+b+c+d)x100%表7兩定性試驗(yàn)之間評(píng)價(jià)的2x2表試驗(yàn)1+試驗(yàn)2總?cè)绻P(guān)于疾病和健康個(gè)體一致性有差異，總的百分一致性度量變成依賴(lài)于研究個(gè)體組疾病患病率。這是常見(jiàn)的情況，由此可以適當(dāng)?shù)貐^(qū)分這一總的一致性度量為關(guān)于陰性和陽(yáng)性結(jié)果的一致性：試驗(yàn)1給出陽(yáng)性百分一致性：a/(a+c)x100%試驗(yàn)1給出陰性百分一致性：b/(b+d)x100%例如，如果陽(yáng)性結(jié)果具有高度的一致性，當(dāng)疾病個(gè)體分?jǐn)?shù)高時(shí)，總的一致性將是高的；但是在具有非常低的疾病患病率的篩查情況下，總的一致性將主要依賴(lài)于陰性結(jié)果的一致性。估計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)誤可從二項(xiàng)分布導(dǎo)出。上述提到簡(jiǎn)單一致性度量的問(wèn)題是它們沒(méi)有達(dá)到一致是由于機(jī)會(huì)原因。對(duì)于獨(dú)立的，通過(guò)對(duì)每一試驗(yàn)陰性和陽(yáng)性結(jié)果的分?jǐn)?shù)的乘積可獲得在2x2表觀測(cè)的預(yù)期比例。關(guān)于一致性，指的是除了機(jī)會(huì)原因一致性外多出的一致性。已引入的更復(fù)雜的度量考慮了這一方面原因。最知名的度量是卡帕值(kappa)，其一般定義為除機(jī)會(huì)原因觀測(cè)的多出的一致性與除機(jī)會(huì)原因外最大可能多出一致性的比值。我們可獲得：Kappa=(P-P)/(1-P)其中p是實(shí)際一致比，Pe是期望一致比。假定完全一致性，kappa等于+1。如果觀測(cè)的一致性大于或等于機(jī)會(huì)一致性，kappa大于或等于0。實(shí)際一致比期望一致要差產(chǎn)生負(fù)的kappa值。應(yīng)用實(shí)例表8顯示2x2表中假定觀測(cè)個(gè)數(shù)的實(shí)例。試驗(yàn)1的陽(yáng)性結(jié)果比例是75/(75+60)=0.555，實(shí)驗(yàn)2