九藥物遺傳學

九藥物遺傳學第1頁/共25頁藥物遺傳學（pharmacogenetics）Motulsky（1957）年提出：不同個體對藥物的異常反應是由于遺傳決定的酶缺陷引起的；“藥物遺傳學”術(shù)語最初是由Vogel于1959年提出，用于反映藥物和遺傳之間的關(guān)系。其提出這一概念的背景是生化遺傳學正取得巨大進展之時，一個基因一種酶的概念正得以確立。并且臨床也看到了個體間藥物作用的巨大差異。第2頁/共25頁藥物遺傳學發(fā)展中一些重要工作Carson（1956）研究發(fā)現(xiàn)，部分個體對伯氨喹啉敏感（誘發(fā)性貧血)是由于其紅細胞內(nèi)谷胱甘肽濃度降低；其根本原因是葡萄糖－6－磷酸脫氫酶（G6PD）的遺傳性缺陷。G6PD催化磷酸己糖旁路的第一步。葡萄糖這一代謝途徑的一個重要功能是產(chǎn)生NADPH（還原型輔酶II），后者對于維護谷胱甘肽和巰基水平，以保護細胞蛋白免受氧化劑損害是必需第3頁/共25頁G6PD缺乏者可誘發(fā)貧血的藥物藥物類別藥物舉例1.抗瘧藥伯胺喹啉2.解熱鎮(zhèn)痛藥乙酰水楊酸3.呋喃類呋喃唑酮4.磺胺類磺胺吡啶5.砜類硫氧二砜6.其它氯霉素第4頁/共25頁Kalow和Genest（1957）證實個體對肌松藥琥珀膽堿的反應差異主要是血清膽堿酯酶的親和力差異所致。對“異煙肼”，病人服用后存在“快失活型”和“慢失活型”。而慢失活型者，臨床上易出現(xiàn)服用“異煙肼”導致的副作用，如多發(fā)性神經(jīng)炎。Evans（1960）發(fā)現(xiàn)這種代謝的個體間差異受遺傳控制第5頁/共25頁無過氧化氫酶癥：日本醫(yī)生Takahara1959年發(fā)現(xiàn)。他用過氧化氫給一女孩清創(chuàng)時傷口滲出的血液轉(zhuǎn)棕黑色（正常時為鮮紅色），考慮該女孩缺乏可將過氧化氫分解為水和氧的過氧化氫酶。測定人群血清過氧化氫酶含量可區(qū)分三種表型：正常純合型，半量雜合型，缺乏酶活性的純合型。過氧化氫酶基因定位于染色體11p13基因突變形式：結(jié)構(gòu)基因突變調(diào)控基因突變第6頁/共25頁個體數(shù)藥物反應的個體變異可以是連續(xù)的或不連續(xù)的

藥物反應的連續(xù)變異可以得到一個單峰的曲線，頻數(shù)分布呈單眾數(shù)分布。藥物代謝受控于多基因第7頁/共25頁個體數(shù)

對于不連續(xù)的變異，頻數(shù)分布曲線呈雙眾數(shù)或三眾數(shù)。藥物代謝可能受單基因控制，如，R（顯性）、r（隱性）基因注意區(qū)別（非遺傳性）機體身體狀況對藥物代謝的影響。第8頁/共25頁藥物遺傳學研究的任務闡明遺傳因素在機體對藥物和外源性物質(zhì)反應個體差異中的作用。主要運用個體間基因序列的變異性來說明藥物反應個體差異的發(fā)生機制。用遺傳分析指導用藥，提高藥物臨床效果。第9頁/共25頁

藥物遺傳學提出之初主要是從單基因的角度對藥物和遺傳之間的關(guān)系進行研究，認為藥物代謝過程中涉及各種酶和受體，他們都是基因控制下形成的蛋白質(zhì)。如果基因突變產(chǎn)生異常的酶，或酶合成障礙，藥物代謝過程就要發(fā)生改變，從而引起異常的藥物反應。目前認為更應該放入個體的遺傳背景、細胞基因組整體加以考慮。第10頁/共25頁“藥物基因組學（pharmacogenomics）”的提出20世紀90年代后期，隨著人類基因組計劃的提出和實施進展，人類對藥物與遺傳之間關(guān)系的研究也在不斷深化。認識到，藥物與遺傳之間的關(guān)系十分復雜性，不能僅用單基因的方法進行研究，提出“藥物基因組學”概念：在基因組背景下，研究基因變異與藥效、藥物安全性之間的關(guān)系。第11頁/共25頁藥物基因組學:從基因和基因表達水平解釋個體間藥物反應差異的根本機制；運用人類基因組研究的最新理論和技術(shù)成果，綜合多個學科來研究藥物的作用；目標：發(fā)現(xiàn)新的藥物相關(guān)的靶點，闡明決定藥物療效和毒副作用基因的作用機制。第12頁/共25頁藥物遺傳學：主要研究藥物作用譜中狹窄的藥物代謝遺傳差異的作用機制，側(cè)重于特異位點的遺傳學變化。藥物基因組學：研究決定藥物行為和敏感性的整個基因組表達譜，從細胞基因組每一個可能的分析靶點入手，研究各種基因的變異與藥效及藥物安全性之間的關(guān)系。藥物遺傳學和藥物基因組學的差異第13頁/共25頁藥物代謝相關(guān)蛋白的多態(tài)性與藥物反應的關(guān)系基因座表型藥物反應改變N－乙酰轉(zhuǎn)移酶乙酰化加快或減慢異煙肼氨苯砜減慢，毒性神經(jīng)炎減慢，膀胱癌二氫嘧啶脫氫酶滅活降低5－氟尿嘧啶增強毒性作用兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶甲基化水平增高或減低左旋多巴甲基多巴藥物反應發(fā)生改變2腎上腺素受體下調(diào)作用增強沙丁胺醇對哮喘的控制作用減弱5-羥色胺受體可變的多態(tài)性錄氮平治療效果的多樣性多藥耐藥相關(guān)蛋白腫瘤細胞高表達阿霉素，長春新堿等耐藥第14頁/共25頁藥物代謝酶的遺傳多態(tài)性絕大多數(shù)的藥物進入機體后必須經(jīng)過相應的代謝酶處理后才能發(fā)揮作用和排除體外：5-Fu是一種核苷類似物，進入機體以后經(jīng)胸苷激酶轉(zhuǎn)化，以5-氟-2-脫氧尿苷摻入細胞DNA和RNA，干擾DNA和RNA的正常功能。藥物代謝酶活性的高低直接影響藥物在體內(nèi)的滯留時間。廣譜性的代謝酶類：（1）細胞色素P450；（2）N-乙酰轉(zhuǎn)移酶特異性的代謝酶類：（1）兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶；（2）巰基嘌呤-S-甲基轉(zhuǎn)移酶第15頁/共25頁藥物靶受體的遺傳多態(tài)性可以從以下幾個方面影響個體間藥物效應的差異：（1）受體與藥物的親和力（2）受體本身的穩(wěn)定性和受體的調(diào)節(jié)能力（3）受體與信號傳導系統(tǒng)的偶合或與靶基因的結(jié)合能力的改變（4）多個受體之間的調(diào)節(jié)作用第16頁/共25頁藥物反應的多基因控制（藥物代謝和藥物受體基因）藥物濃度藥物代謝表現(xiàn)型受體表現(xiàn)型療效毒性（%）第17頁/共25頁藥物轉(zhuǎn)運蛋白的遺傳多態(tài)性很多藥物進入機體后必須和轉(zhuǎn)運蛋白結(jié)合，才能被運輸?shù)狡渥饔玫陌形稽c而發(fā)揮作用。轉(zhuǎn)運蛋白包括：膜轉(zhuǎn)運蛋白，血清轉(zhuǎn)運蛋白。藥物轉(zhuǎn)運蛋白的活性高低直接影響某些藥物的作用。MDR1/P-糖蛋白表達與腫瘤化療。第18頁/共25頁藥物基因組學與癌癥的化療癌癥的化學治療多以細胞的遺傳物質(zhì)為作用靶點，破壞增殖細胞遺傳物質(zhì)的復制，以達到殺滅癌細胞的目的。臨床使用的多數(shù)抗癌藥物相對缺乏組織細胞的特異性，臨床應用時可參引的指標非常有限，實施“標準”治療方案，個體間藥物反應和臨床療效差異很大。第19頁/共25頁例：消化道腺癌5-FU化療敏感性與亞甲基四氫葉酸還原酶(methylenetetrahydrofolatereductase,MTHFR)基因C677T多態(tài)性的關(guān)系核酸切除修復（NER）系統(tǒng)ERCC2（即XPD）基因Lys751Gln（AC）、Asp312Asn（GA）、C156A（silent,CA），XRCC1基因Arg399Gln（GA）與鉑類藥物的化療敏感性。

二氫嘧啶脫氫酶活性與5-FU毒性之間的關(guān)系。高通量分析技術(shù)：SNP分析芯片等藥物基因組學與基因單核苷酸多態(tài)性（SNPs）分析第20頁/共25頁例：多重耐藥基因的表達與腫瘤化療的敏感性；乳腺癌中erb-B-2基因擴增臨床化療效果較差。高通量技術(shù)：基因表達分析芯片（cDNA和蛋白質(zhì)芯片）藥物基因組學與細胞基因表達譜分析第21頁/共25頁PatientsControls藥