藥理學(xué)治療心力衰竭的藥物專家講座

第二十六章治療心力衰竭藥品(AgentsFortheTreatmentoftheHeartFailure)也稱慢性心功效不全，（CHF）是各種病因所致心臟泵血功效降低，不能排出足夠血液以滿足全身組織代謝需要一個臨床綜合征。又是一個超負(fù)荷心肌病。表現(xiàn)為呼吸急促，疲乏，外周水腫或肺水腫等。概念充血性心力衰竭

藥理學(xué)治療心力衰竭的藥物第1頁第一節(jié)心衰病生及藥品分類一.心衰時功效與結(jié)構(gòu)改變：1.功效改變：心收縮性減弱，心率加緊、前后負(fù)荷及心肌耗氧量增加，心肌收縮或舒張功效障礙。心室肌順應(yīng)性降低。2.結(jié)構(gòu)改變（重構(gòu)）：促使心肌細(xì)胞凋亡；心肌組織纖維化；心肌肥厚、心腔擴(kuò)大等。

藥理學(xué)治療心力衰竭的藥物第2頁NormalHypertrophicDilated藥理學(xué)治療心力衰竭的藥物第3頁二.神經(jīng)內(nèi)分泌改變

早期代償，晚期代償失調(diào)。1.交感神經(jīng)激活是最敏感調(diào)整與代償機(jī)制。血中去甲腎上腺素含量增加。2.RAAS激活作用來得慢但持久，使血管擔(dān)心素Ⅱ（AngⅡ）增多，以及腎素、醛固酮、去甲腎上腺素釋放增加；血中及心肌所釋放AngⅡ也顯著升高。促使心血管原癌基因異常表示（c-fos、c-myc等），引發(fā)心肌重構(gòu)肥厚。藥理學(xué)治療心力衰竭的藥物第4頁四、慣用抗CHF藥品1.強(qiáng)心苷類：地高辛、毛花苷C（西地蘭）、毒毛花苷K（毒毛旋花子苷K）、洋地黃毒苷2.R-A-A系統(tǒng)抑制藥：①ACE抑制藥：卡托普利②AT1受體阻斷藥：氯沙坦③醛固酮拮抗藥：螺內(nèi)酯藥理學(xué)治療心力衰竭的藥物第5頁3.利尿藥：氫氯噻嗪4.?受體阻斷藥：美托洛爾5.其它①血管擴(kuò)張藥：硝普鈉、哌唑嗪、硝酸異山梨醇酯等②鈣拮抗藥：氨氯地平③非苷類正性肌力藥：米力農(nóng)、維司力農(nóng)藥理學(xué)治療心力衰竭的藥物第6頁1.定義：是含有強(qiáng)心作用，選擇性作用于心肌，加強(qiáng)心肌收縮力苷類化合物。第二節(jié)強(qiáng)心苷類（CG）Cardiacglycosides2.起源：①從植物中提取，如洋地黃毒甙，地高辛，去乙酰毛花甙丙等，起源于玄參科植物紫花洋地黃和毛花洋地等；②動物藥理學(xué)治療心力衰竭的藥物第7頁分類慢效中效短效藥品

洋地黃毒苷地高辛毒-KPO吸收率%

90-10050-903-30

蛋白結(jié)合率%

9725少肝腸循環(huán)%

267少消除方式

肝代謝腎排泄腎排泄

t1/2

5-7d33-36h21h慣用強(qiáng)心苷體內(nèi)過程比較藥理學(xué)治療心力衰竭的藥物第8頁1.對心臟作用（1）加強(qiáng)心肌收縮力（正性肌力作用）特點：①加強(qiáng)心肌收縮力；②不增加甚至降低衰竭心臟心肌耗氧量；③增加衰竭心臟心輸出量。

[藥理作用]藥理學(xué)治療心力衰竭的藥物第9頁影響心肌耗氧量原因：衰竭心臟用強(qiáng)心苷后收縮力↓↑心率↑↓心室壁張力↑↓總耗氧量↑↓藥理學(xué)治療心力衰竭的藥物第10頁（2）減慢心率（負(fù)性頻率作用）—間接心輸出量↑→敏化竇弓壓力感受器→反射性興奮迷走神經(jīng)→心率↓；（3）對心肌電生理影響：直接作用和間接經(jīng)過迷走神經(jīng)反射作用。①興奮迷走神經(jīng)：降低竇房結(jié)自律性；縮短心房肌有效不應(yīng)期（ERP）；減慢房室傳導(dǎo)，用阿托品可反抗?！翊髣┝恐苯右种品渴覀鲗?dǎo)，用阿托品不能反抗。藥理學(xué)治療心力衰竭的藥物第11頁②提升浦肯野纖維自律性，有效不應(yīng)期（ERP）縮短，易誘發(fā)心律失常。(4).對心電圖影響：T波幅度變小、低平甚至倒置(早期)；S-T段降低呈魚鉤狀（動作電位復(fù)極化2相縮短）；Q-T間期縮短（心室動作電位時程縮短）；P-R間期延長（A-R傳導(dǎo)減慢）；P-P間期延長（心率減慢）。藥理學(xué)治療心力衰竭的藥物第12頁藥理學(xué)治療心力衰竭的藥物第13頁2.利尿作用①經(jīng)過正性肌力作用，心排出量↑，腎血流量↑→利尿。②抑制腎小管Na+、K+-ATP酶，抑制腎小管對Na+重吸收，排Na+利尿。藥理學(xué)治療心力衰竭的藥物第14頁3.對神經(jīng)系統(tǒng)作用

①興奮迷走神經(jīng)中樞、敏化竇弓壓力感受器，減慢心率和房室傳導(dǎo)。②中毒量可興奮CTZ而引發(fā)嘔吐。4.RAAS：

降低血漿腎素活性，抑制RAAS形成而保護(hù)心臟。藥理學(xué)治療心力衰竭的藥物第15頁強(qiáng)心苷強(qiáng)心作用與抑制心肌細(xì)胞膜上Na+-K+-ATP酶，使心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加相關(guān)。抑制Na+-K+-ATP酶，胞內(nèi)Na+↑，促進(jìn)Na+-Ca2+交換機(jī)制，使Ca2+內(nèi)流↑，造成胞內(nèi)Ca2+濃度增加及肌漿網(wǎng)攝Ca2+增多而產(chǎn)生強(qiáng)心作用。[強(qiáng)心作用機(jī)制]強(qiáng)心苷為何能使心肌胞內(nèi)Ca2+增加呢?藥理學(xué)治療心力衰竭的藥物第16頁中毒量則增強(qiáng)交感神經(jīng)活性，同時重度抑制Na+-K+-ATP酶，使胞內(nèi)Na+、Ca2+大量增加，K+降低而致各種心律失常。禁鈣補(bǔ)鉀！藥理學(xué)治療心力衰竭的藥物第17頁1.慢性心功效不全（充血性心力衰竭，CHF）：[臨床應(yīng)用]2.一些心律失常：（1）心房顫動：350-600次/分，不規(guī)則。（2）心房撲動：250-300次/分，規(guī)則CG經(jīng)過抑制房室傳導(dǎo)，使較多心房沖動不能下傳到心室，從而減慢心室率，增加心輸出量，改進(jìn)循環(huán)障礙。（3）陣發(fā)性室上性心動過速CG可縮短心房有效不應(yīng)期，折返沖動，使撲動變成顫動，進(jìn)而經(jīng)過治療房顫機(jī)制產(chǎn)生療效。(1)對心房顫動、高血壓、心瓣膜病、先天性心臟病等所引發(fā)CHF療效很好。(2)對繼發(fā)于嚴(yán)重貧血、甲亢及維生素B1缺乏癥CHF療效較差。治療宜根除病因為主。易出現(xiàn)中毒。(3)對機(jī)械原因所致者，如縮窄性心包炎、嚴(yán)重二尖瓣狹窄等，無效。藥理學(xué)治療心力衰竭的藥物第18頁心收縮力↓↑心輸出量↓↑心排空能力↓↑左心瘀血↑↓肺循環(huán)瘀血↑↓回心血量↓↑靜脈壓↑↓腎血流量↓↑→尿量↓↑醛固酮分泌↑↓水鈉潴留↑↓水鈉潴留↑↓（咳嗽、咳血、呼吸困難）右心瘀血↑↓體循環(huán)瘀血↑↓（靜脈怒張、肝脾腫大、下肢水腫、腹水）心衰（強(qiáng)心苷）藥理學(xué)治療心力衰竭的藥物第19頁[不良反應(yīng)及防治]

安全范圍小。1.中毒癥狀（1）心臟毒性（各型心律失常）：是CG中毒最嚴(yán)重反應(yīng)。①快速型心律失常如室性早搏；②房室傳導(dǎo)阻滯；③竇性心動過緩等。（2）胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹瀉—是CG早期中毒表現(xiàn)。（3）CNS反應(yīng)：頭痛、失眠、乏力、眩暈。

視覺障礙：黃色、綠色視、視物含糊—是CG中毒主要標(biāo)志。藥理學(xué)治療心力衰竭的藥物第20頁2.預(yù)防：（1）防止誘發(fā)中毒原因；用藥期間，應(yīng)禁鈣補(bǔ)鉀；（2）觀察中毒先兆和心電圖改變；（3）監(jiān)測血藥濃度，劑量個體化。藥理學(xué)治療心力衰竭的藥物第21頁3.治療：

（1）一旦中毒馬上停用強(qiáng)心苷及排鉀利尿藥；（2）快速型心律失常，除補(bǔ)鉀外，并可選取苯妥英鈉、利多卡因治療；

(3)遲緩型心律失常，可選取阿托品或異丙腎上腺素治療。(4)極嚴(yán)重者地高辛抗體Fab片段i.v，能結(jié)合并中和地高辛。藥理學(xué)治療心力衰竭的藥物第22頁[使用方法]1.全效量法（洋地黃化量）：指在短時間內(nèi)給病人足夠藥量，以到達(dá)有效血藥濃度。然后逐日補(bǔ)充體內(nèi)消除藥量，也就是維持量。（1）速給法：24h內(nèi)到達(dá)全效量，適合用于病情危急，2W內(nèi)沒用過CG者。（2）緩給法：3-4d到達(dá)全效量，適合用于輕癥，2W內(nèi)用過CG者。2．每日維持量法：地高辛逐日恒量給藥法:依據(jù)t1/2(36h)

給藥，經(jīng)6~7天可獲治療效果。藥理學(xué)治療心力衰竭的藥物第23頁第三節(jié)ACEI和AT1

ACEI和AT1

①經(jīng)過降低代償性升高RAAS活性，擴(kuò)張血管，減輕心臟負(fù)荷，改進(jìn)血流動力學(xué)。②抑制CHF時心肌重構(gòu)，改進(jìn)心肌順應(yīng)性和舒張功效，緩解或消除癥狀。一、血管擔(dān)心素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ACEI）慣用有：卡托普利（captopril）、依那普利（enalapril）、雷米普利（ramipril）等。藥理學(xué)治療心力衰竭的藥物第24頁【藥理作用】1．抑制ACEI活性：降低AngⅡ含量；降低緩激肽降解，提升緩激肽在血中含量，進(jìn)而促進(jìn)NO、PGI2生成。2．改進(jìn)血流動力學(xué)：

降低血管阻力，增加心排出量；降低腎血管阻力，增加腎血流量。3．抑制心室重構(gòu)及血管壁增生，

提升心肌及血管順應(yīng)性。

4．抗糖尿病作用：增加對胰島素敏感性（經(jīng)過增加緩激肽在血中含量）。藥理學(xué)治療心力衰竭的藥物第25頁【臨床應(yīng)用】

1．充血性心力衰竭：抑制AngⅡ形成，干預(yù)交感神經(jīng)和RAAS，阻止心肌重構(gòu)。還可經(jīng)過抑制緩激肽降解而改進(jìn)左室重塑。2．高血壓和糖尿病腎病：ACEI是治療高血壓首選藥品之一。對于糖尿病，不論有沒有高血壓均能阻止腎功效惡化。

藥理學(xué)治療心力衰竭的藥物第26頁第四節(jié)β受體阻滯藥

美托洛爾metoprolol

【藥理作用】

1．逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)：

長久使用阻斷β受體可預(yù)防心臟病發(fā)展，逆轉(zhuǎn)慢性腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)激活介導(dǎo)心肌重構(gòu)。藥理學(xué)治療心力衰竭的藥物第27頁2．改進(jìn)心功效和心肌缺血：抑制RAAS和血管加壓素作用，減輕心臟前、后負(fù)荷。減慢心率，以降低心肌耗氧量，利于心肌供血。3．抗快速型心律失常?！窘砂Y】

①

支氣管痙攣性疾病。②

心動過緩及低血壓。③

房室傳導(dǎo)阻滯。④

急性心力衰竭。藥理學(xué)治療心力衰竭的藥物第28頁第五節(jié)利尿藥1.能促進(jìn)Na+、水排泄，降低血管容量，降低心臟前后負(fù)荷，消除或緩解水腫。2.對輕度CHF可單用利尿藥，如噻嗪類；中度CHF可口服袢利尿藥或與噻嗪類和留鉀類藥適用；嚴(yán)重CHF宜靜脈注射呋塞米，并與ACEI及地高辛適用。藥理學(xué)治療心力衰竭的藥物第29頁第六節(jié)治療CHF血管擴(kuò)張藥：1.硝酸酯類：主要經(jīng)過擴(kuò)張動靜脈，降壓前負(fù)荷，略降后負(fù)荷。顯著改進(jìn)呼吸困難等到癥狀。藥品有硝酸甘油等。2.肼屈嗪：經(jīng)過擴(kuò)張小動脈，降低后負(fù)荷，增加心排出量。常與其它藥品聯(lián)合應(yīng)用，主要用于腎功效不良或不耐ACEICHF者。3.硝普鈉：經(jīng)過擴(kuò)張動靜脈，降低心臟前后負(fù)荷，增加心排出量。作用快、強(qiáng)、短。主要作靜脈點滴用于危急病例搶救。藥理學(xué)治療心力衰竭的藥物第30頁

第七節(jié)非苷類正性肌力藥磷酸二酯酶（PDE）抑制藥經(jīng)過對PDEⅢ抑制而顯著提升心肌細(xì)胞內(nèi)cAMP含量，增加心肌收縮性；并能擴(kuò)張動、靜脈，降低心臟負(fù)荷一類含有正性肌力和擴(kuò)張血管藥品。代表藥有：米力農(nóng)（Milrinone)、維司力農(nóng)（Vesnarinone)等。藥理學(xué)治