2-溴-1-(3,4,5,-三甲氧基苯基)乙酮的生成分析,有機化學論文

2-溴-1-(3,4,5,-三甲氧基苯基)乙酮的生成分析,有機化學論文摘要：以3,4,5-三甲氧基苯乙酮為原料,用N-溴代丁二酰亞胺(NBS)為溴化物合成2-溴-1-(3,4,5,-三甲氧基苯基)-乙酮?？疾觳煌错懭軇?、不同反響溫度和不同NBS用量以及能否添加催化劑等不同反響條件對產率的影響。溶劑為乙醇時,反響溫度為45℃,n(3,4,5-三甲氧基苯乙酮)∶n(NBS)=1∶2時,產率為45.7%,因而挑選該條件為最優(yōu)反響條件?；衔飿嬙旖浐舜殴舱駳渥V表證。本文關鍵詞語：3,4,5-三甲氧基苯乙酮;2-溴-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-乙酮;N-溴代丁二酰亞胺;Abstract：2-Bromo-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethanonewassynthesizedfrom3,4,5-trimethoxyacetophenonebyusingN-bromosuccinimide(NBS)asbrominationagent.Theeffectsofsolvents,temperature,catalyst,andtheamountofNBSontheyieldwereinvestigated.Thebromonatedproductwasmulti-substitutedindiethylether.Theyieldwas45.7%at45℃inethanolwitha1∶2feedingratioofNBSto3,4,5-trimethoxyacetophenonesoastoberecommendedastheoptimalconditions.Thechemicalstructureofthecompoundwasconfirmedbysup1/supHNMR.Keyword：3,4,5-trimethoxyacetophenone;2-bromo-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethanone;N-bromosuccinimide;考布他汀A4(CA-4,圖1)是一種從南非樹木矮柳樹中分離出來的活性成分,它既是一種微管蛋白聚合抑制劑,也是一種血管阻斷劑[1,2,3],其磷酸酯前藥CA-4P已進入臨床試驗。構效關系研究發(fā)現3,4,5-三甲氧基苯基和順式雙鍵構型是該化合物的活性必需構造,對此類化合物的設計和合成是抗腫瘤藥物研究的熱門之一。Kamal等[4,5]研究發(fā)現兩個含苯并呋喃構造CA-4類化合物1和2(圖2),對肺癌A549細胞株和乳腺癌MCF-7細胞的IC50值分別為0.06、0.08和0.057、0.051mol/L,研究顯示其能對腫瘤細胞阻滯在G2/M期,并具有促凋亡作用;通過抑制PI3K/Akt/mTOR通路促使線粒體介導的凋亡而對MCF-7細胞產生抑制作用;化合物2抑制微管蛋白聚合的作用與CA-4相當。圖1考布他汀A-4及其前藥Figure1CombretastatinA-4anditsprodrug圖2高活性CA-4類似物Figure2HighlyactiveanalogsofCA-4在合成化合物1~2經過中要用到2-溴-1-(3,4,5,-三甲氧基苯基)乙酮,同時該化合物也是合成其他構造的CA-4類化合物的重要中間體,為此類構造中的3,4,5-三甲氧苯基基團的構造單元的來源。Sun等[6]以液溴作為溴化試劑,采用乙醇為反響溶劑,室溫反響時間1h,取代苯乙酮-溴代產物產率Gall等[7]以乙酸乙酯為溶劑,逐滴參加三溴化吡啶鎓,室溫反響30min,取代苯乙酮-溴代產物產率為66%;Ikeda等[8]以四氫呋喃為溶劑,三溴化氫N-甲基吡咯烷酮為試劑,取代苯乙酮-溴代產物產率為61%。文獻[6]報道用液溴作為溴化試劑反響產率最高,但液溴具有較強揮發(fā)性且有毒;文獻[7,8]報道的兩種催化劑價格較高。我們以N-溴代丁二酰亞胺(NBS)為溴化試劑,合成了2-溴-1-(3,4,5,-三甲氧基苯基)乙酮,合成方式方法見Eq.1。1實驗部分1.1儀器與試劑顯微熔點儀X-4,上海精致細密科學儀器有限公司;Unity-Inova600超導核磁共振儀,美國Varian公司;電子天平SCALET200-Y,美國雙杰兄弟有限公司;磁力攪拌鍋PS-1000,TokyoRikaxikai;紫外燈,廈門德儀設備有限公司。3,4,5,-三甲氧基苯乙酮、N-溴代丁二酰亞胺(NBS),百靈威試劑有限公司。乙酸銨、質量分數為95%乙醇、乙醚、石油醚、乙酸乙酯、四氯化碳(分析純),天津市富宇精細化工有限公司;薄層色譜法(TLC)硅膠板60F254,MerckKGaA,Germany;制備薄層析硅膠板GF254,煙臺江友硅膠開發(fā)有限公司。1.22-溴-1-(3,4,5,-三甲氧基苯基)乙酮的合成將2.1gn(3,4,5-三甲氧基苯乙酮)∶n(NBS)=1∶1.5參加三頸燒瓶中,參加30mL乙醇溶解;3.56gNBS置于錐形瓶內,參加80mL乙醇(控制乙醇總用量為120mL,0.5h滴加完畢),水浴加熱45℃溶解,溶液呈微黃色(有游離的溴釋放出來),溶液轉入滴液漏斗,TLC跟蹤監(jiān)測反響進程,反響2.5h后停止。反響液經濃縮后采用制備薄層板分離,無水乙醇重結晶得白色固體2-溴-1-(3,4,5,-三甲氧基苯基)-乙酮,產率45.7%。m.p.64~66℃(文獻值[9]m.p.64~66℃);1HNMR(600MHz,CDCl3):7.27(s,1H,ArH),7.25(s,1H,ArH),4.68(s,2H,COCH2Br),3.94(s,9H,OCH3)。2結果與討論以乙醇為溶劑,NBS為溴代試劑合成3,4,5-三甲氧基苯乙酮,考察了反響溫度、NBS用量和反響時間對2-溴-1-(3,4,5,-三甲氧基苯基)-乙酮產率的影響,優(yōu)化了反響條件。2.1反響溫度對產率的影響乙醇為溶劑,反響時間2.5h,n(3,4,5-三甲氧基苯乙酮)∶n(NBS)=1∶2條件下,考察了45、55、65和78℃溫度下對2-溴-1-(3,4,5,-三甲氧基苯基)-乙酮產率的影響,結果見表1。表1反響溫度對反響產率的影響Table1Effectsofdifferenttemperature從表1能夠看出,溴代反響為放熱反響,反響條件為加熱或光照,溫度升高會生成多取代產物,一元取代產物產率降低,溫度過低則會影響NBS溶解度。因而選擇最佳反響溫度為45℃時,產率為45.7%。2.2n(3,4,5-三甲氧基苯乙酮)∶n(NBS)對反響產率的影響以乙醇為溶劑,反響時間2.5h,反響溫度45℃條件下,考察了n(3,4,5-三甲氧基苯乙酮)∶n(NBS)=1∶1.5、1∶2、1∶2.5對合成2-溴-1-(3,4,5,-三甲氧基苯基)-乙酮的影響,結果見表2。從表2能夠看出,n(3,4,5-三甲氧基苯乙酮)∶n(NBS)=1∶2時,產率最高為45.7%(表2)。表2n(3,4,5-三甲氧基苯乙酮)∶n(NBS)對反響產率的影響Table2Effectsofdifferentn(3,4,5-trimethoxyacetophe-none)∶n(NBS)2.3反響時間對反響產率的影響以乙醇為溶劑,n(3,4,5-三甲氧基苯乙酮)∶n(NBS)=1∶2,反響溫度45℃,考察了反響時間對反響產率的影響,從表3能夠看出,反響時間繼續(xù)延長后,TLC檢查反響無明顯變化,因而,確定反響時間為2.5h,表3反響時間對反響產率的影響Table3Effectsofreactiontime3結論在用NBS為溴化試劑合成2-溴-1-(3,4,5,-三甲氧基苯基)-乙酮時[10],最佳條件為:乙醇為溶劑,n(3,4,5-三甲氧基苯乙酮)∶n(NBS)=1∶2,溫度為45℃時,產率為45.7%。以下為參考文獻：[1]KongY,WangK,EdlerMC.ABoronicAcidChalconeAnalogofCombretastatinA-4asaPotentAntiproliferationAgent[J].BioorgMedChem,2018,18(2):971-977[2]ZhouQ,ChenJW,LiuXR.Structure-activityRelationshipResearchofTumorBloodVesselBlockerCombretastatins[J].PharmaClinRes,2020,20(3):190-192(inChinese).(周全,陳建偉,劉曉蓉.Combretastatins類腫瘤血管阻斷劑的構效關系研究[J].藥學與臨床研究,2020,20(3):190-192.)[3]OBoyleNM,CarrM,GreeneLM.SynthesisandEvaluationofAzetidinoneAnaloguesofCombretastatinA-4asTubulinTargetingAgents[J].JMedChem,2018,53(24):8569-8584.[4]KamalA,ReddyNVS,NayakVL,etal.SynthesisandBiologicalEvaluationofBenzo[b]furansasInhibitorsofTubulinPolymerizationandInducersofApoptosis[J].ChemMedChem,2020,9(1):117-128.[5]KamalA,NayakVL,NageshN,etal.Benzo[b]FuranDerivativesInducesApoptosisbyTargetingthePI3K/Akt/mTORSignalingPathwayinHumanBreastCancerCells[J].BioorgChem,2021,66(6):124-131.[6]SunLC,VasilevichNI,FuselieaJA,etal.Abilitiesof3,4-Diarylfuran-2-oneanalogsofCombretastatinA-4toInhibitbothProliferationofTumorCellLinesandGrowthofRelevantTumorsinNudeMice[J].AnticancerRes,2004,24(1):179-186.[7]GallDL,RalphJ,DonohueTJ,etal.AGroupofSequence-relatedSphingomonadEnzymesCatalyzesCleavageof-ArylEtherLinkagesinLignin-Guaiacyland-SyringylEtherDimers[J].EnvironSciTechnol,2020,48(20):12454-12463.[8]IkedaSI,KimuraU,AshizawaT,etal.PreparationofIndolylpropenoneDerivativesasAntitumorA-gents,Immunosuppressants,andTherapeuticAgentsforAutoimmuneDisease:US5952355A[P].1999.[9]DuckiS,RennisonD,WooM,etal.Combretastatin-likeChalconesasInhibitorsofMicrotubulePolymerization.Part1:SynthesisandB