第三章、外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥外周神經(jīng)系統(tǒng)可以分為傳入神

第三章、外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥

外周神經(jīng)系統(tǒng)可以分為：傳入神經(jīng)和傳出神經(jīng)，傳出神經(jīng)又可以分為運(yùn)動(dòng)神經(jīng)(支配骨骼肌運(yùn)動(dòng))和植物神經(jīng)，后者進(jìn)一步分成交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)。

外周神經(jīng)系統(tǒng)傳入神經(jīng)（眼）傳出神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)植物神經(jīng)交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)植物神經(jīng)主要支配心臟、血管、腺體與各種平滑肌的活動(dòng)，故又稱為“內(nèi)臟神經(jīng)”。依據(jù)所釋放的遞質(zhì)不同，可以分為膽堿能神經(jīng)和腎上腺素能神經(jīng)。腎上腺素能神經(jīng)在調(diào)整血壓，心率，心力，胃腸運(yùn)動(dòng)和支氣管平滑肌張力等起很重要作用。腎上腺素能效應(yīng)都以a-，b-受體為中介。受體分布興奮結(jié)果用途a-受體皮膚，粘膜，內(nèi)臟和腺體a)引起血管、子宮收縮;b)外周阻力增加，血壓升高a)止血b)升壓、抗休克b1-受體心臟心肌興奮，收縮力增加，心率加快，排血量增加，血壓增加心臟驟停(一般不用)b2-受體支氣管支氣管平滑肌松弛、擴(kuò)張血管平喘、改善微循環(huán)第三節(jié)、擬腎上腺素藥

指一類與腎上腺素能受體興奮時(shí)作用相像的藥物，即激烈劑(agonists)。通過(guò)興奮交感神經(jīng)而發(fā)揮作用，故又稱擬交感神經(jīng)藥。多數(shù)分子都有鄰苯二酚(兒茶酚)和有機(jī)胺兩部分結(jié)構(gòu)，又稱為兒茶酚胺藥（catacholamines）。依據(jù)腎上腺素受體激烈劑對(duì)a-和b-受體的不同選擇性，興奮a-受體,用于上升血壓和抗休克。興奮b1-受體，用于強(qiáng)心和抗休克利尿。興奮b2-受體，用于平喘，改善微循環(huán)，防止早產(chǎn)。1899年發(fā)覺腎上腺素(adrenaline)，又名副腎。系腎上腺髓質(zhì)分泌的重要激素。進(jìn)而發(fā)覺去甲腎上腺素，當(dāng)腎上腺素能神經(jīng)興奮時(shí)，末梢和髓質(zhì)釋放的遞質(zhì)主要是NA。后者在體內(nèi)經(jīng)苯乙胺N-甲基轉(zhuǎn)移酶作用甲基化生成Adr。以后又發(fā)覺了多巴胺(Dopamine)。三者對(duì)傳出神經(jīng)系統(tǒng)的功能起著主要的影響作用。交感神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)元的化學(xué)遞質(zhì)主要為去甲腎上腺素,生物合成有下列酶的參與:酪氨酸羥化酶芳香族氨基酸脫羧酶多巴胺beta羥化酶。在N-甲基轉(zhuǎn)移酶的催化下形成腎上腺素。腎上腺素

性質(zhì)：分子中存在鄰苯二酚結(jié)構(gòu)。遇空氣氧化生成腎上腺紅，進(jìn)而成棕色聚合物。加入抗氧劑如焦亞硫酸鈉可防止氧化，應(yīng)避光和與空氣接觸。

本品用于過(guò)敏性休克、心臟驟停和支氣管哮喘的急救。

腎上腺素可以興奮a-和b-受體，用于休克和心臟驟停支氣管哮喘的急救，制止鼻黏膜和牙齦出血；易被消化液分解，不宜口服。成鹽酸鹽注射。去甲腎上腺素可以興奮a-受體,用于休克抗低血壓；Dopamine興奮多巴胺能受體和b1-受體，用于強(qiáng)心、利尿，常用于休克的治療。其代謝途徑反映了它們間的關(guān)系(P79)。擬腎上腺素藥的一般代謝過(guò)程擬腎上腺素藥物的代謝有相像性，以去甲腎上腺素為例，主要經(jīng)單胺氧化酶(Monoamineoxidase，MAO)催化氧化，脫氨生成中間體醛化合物，還可以經(jīng)兒茶酚O-甲基轉(zhuǎn)移酶，COMT)催化得到中間體甲氧基化合物。代謝的依次可能不同，但最終產(chǎn)物是相同的。合成：生成腎上腺素酮結(jié)構(gòu)改造除adrenaline和norepinephrine外還有去氧腎上腺素（phenylephrine），間羥胺（metaraminol），和甲氧明（methoxamine）。結(jié)構(gòu)很相近。藥理作用均以激烈alfa受體為主。血管收縮，血壓上升，治療休克。多巴胺（dopamine）是腎上腺素和去甲腎上腺素的生物前體，興奮alfa和beta受體，對(duì)心臟beta1受體的激烈作用很強(qiáng)，因此，用于心功能不全和各種類型的休克。它的N取代物---多巴酚丁胺（dobutamine）亦是beta1受體的激烈劑。這些內(nèi)源性生物胺均口服無(wú)效。以后又相繼發(fā)覺了一些外源性類似物。如麻黃素(Ephedrine)：也稱苯異丙胺類擬腎上腺素藥，是此類藥物探討的另一個(gè)先導(dǎo)化合物?？诜行?，時(shí)效長(zhǎng)，易通過(guò)血腦屏障。麻黃堿(Ephedrine)是存在于麻黃等植物中的一種生物堿，為腎上腺素受體激烈劑，能興奮α和β受體，與腎上腺素比較，激烈作用弱而長(zhǎng)久。因沒有酚羥基，性質(zhì)穩(wěn)定，口服有效，有松弛平滑肌、收縮血管、升血壓、興奮中樞神經(jīng)的作用。用于支氣管哮喘的平喘、且效力長(zhǎng)久，也用于低血壓等的治療。現(xiàn)已合成多種麻黃堿衍生物。麻黃堿分子中有兩個(gè)手性碳原子，β碳帶有醇羥基，此醇羥基在激烈劑與受體相互結(jié)合時(shí)是通過(guò)形成氫鍵而發(fā)揮作用的，其立體特異性很高。四個(gè)光學(xué)異構(gòu)體中只有(-)-麻黃堿(1R，2S)有顯著活性。屬R構(gòu)型，左旋體。（-）-麻黃堿（1R，2S）（+）-麻黃堿（1S，2R）（-）-偽麻黃堿（1R，2R）（+）-偽麻黃堿（1S，2S）

鹽酸麻黃堿EphedrineHydrochloride化學(xué)名為(1R，2S)-2-甲胺基-1-苯丙烷-1-醇鹽酸鹽，具揮發(fā)性。本品遇堿后，析出游離的麻黃堿。偽麻黃堿(Pseudoephedrine)作用比麻黃堿稍弱，但副作用也低。臨床常用的苯異丙胺類的藥物除麻黃堿外，還有間羥胺(Metaraminol)、甲氧明(Methoxamine)等。沙丁胺醇

又叫舒喘寧，由于療效確定，平安牢靠，作用時(shí)間長(zhǎng)，劑型齊全，屬于重鎊炸彈藥物。N-取代基增加，使α受體效應(yīng)變?nèi)酰率荏w效應(yīng)變強(qiáng)?？赡苁铅率荏w與N相結(jié)合的旁邊有一個(gè)親脂性的口袋?？扇菁{較大的烷基。沙丁胺醇

沙丁胺醇是一個(gè)N位被較大取代基取代的例子。β受體效應(yīng)變強(qiáng)的取代基是叔丁基（β2，），異丙基（一般的β，如異丙腎上腺素，isoproterenol）。β2起平喘作用，β1有心臟毒性。這是不同的取代基對(duì)亞型選擇性造成的。沙丁胺醇是典型的β2受體激烈劑。類似的還有：奧西那林orciprenaline，特布他林terbutaline，克侖特羅clenbuterol等。還有兩個(gè)增大N取代側(cè)鏈的藥物：沙甲胺醇（salmefamol）沙美特羅（salmeterol）。長(zhǎng)而無(wú)極性的側(cè)鏈也使作用強(qiáng)而長(zhǎng)久，為目前治療哮喘夜間發(fā)作和哮喘維持治療的志向藥物。以后相繼問(wèn)世大量苯乙胺類、異苯丙胺類衍生物，這些藥物很多性質(zhì)穩(wěn)定，口服有效，選擇性強(qiáng)。探討者們對(duì)它們的構(gòu)效關(guān)系作了具體探討。SAR(P85):a.苯環(huán)與氨基間隔兩個(gè)碳(苯乙胺結(jié)構(gòu))，作用最強(qiáng)；氨基的存在，使該藥在生理pH下高度電離。b.氨基上取代基的大小對(duì)α/β-的選擇性有顯著影響，取代基越大，b2-效應(yīng)越強(qiáng)。如b2-激烈劑往往都有叔丁基。N取代基由甲基到叔丁基，α受體作用減弱，β受體作用增加，β2受體的選擇性提高。c.β-羥基（與苯環(huán)相鄰的碳）的存在，對(duì)激烈劑的活性有重要影響；左(R)大于右(S),所以這類藥物此處均為R-型(包括麻黃素（1R,2S)。無(wú)羥基時(shí)，外周擬腎上腺素作用顯著減弱，中樞神經(jīng)作用顯著增加。d.苯環(huán)-OH的存在一般使活性增加，而且3-OH比4-OH更重要；多數(shù)3,4-diol口服可以被COMT甲基化而失活，所以口服無(wú)效；3,5-diol，4-OH,3-CH2OH，4-OH，或其它原子取代，可以口服而長(zhǎng)效，如沙丁胺醇，克侖特羅等。e.a-C上引入甲基，即苯異丙胺類，外周擬腎上腺素作用減弱，中樞神經(jīng)作用增加。由于甲基的位阻，不易被MAO氧化，穩(wěn)定性增加，作用時(shí)間增加，但活性下降，毒性增加。除麻黃素外，還有甲氧明等。f.碳鏈無(wú)甲基和羥基的藥物有強(qiáng)心和利尿作用（多巴胺）。如何增加腎上腺素能藥物的β受體激烈作用？A延長(zhǎng)苯環(huán)與氨基間的碳鏈B把酚羥基甲基化C去掉苯環(huán)上的酚羥基D在α-氮上引如甲基E在氨基上以較大的烷基取代第四節(jié)：組胺H1受體拮抗劑(HistamineH1-receptorantagonists)組胺（Histamine）是由組胺酸脫羧酶（histidineedecarboxylase）催化使組胺酸（histidine）脫羧形成的。。組胺是體內(nèi)重要的神經(jīng)遞質(zhì)，參與很多困難的生理過(guò)程，通常與肝素蛋白質(zhì)形成復(fù)狀復(fù)合物存在于肥大細(xì)胞中，受到外界刺激時(shí)，向細(xì)胞間液中釋放組胺。L-Histidine分布于肺、胃腸道和皮膚；當(dāng)變態(tài)反應(yīng)或理化刺激(如食物，動(dòng)物毛發(fā)，花粉，灰塵或多糖蛋白質(zhì)等)時(shí)，釋放組胺，肝素，蛋白水解酶，5-HT等，引起變態(tài)反應(yīng)性或過(guò)敏性反應(yīng)；這是由于游離組胺與肌體中相應(yīng)的受體作用而產(chǎn)生的生理反應(yīng)。

組胺與組胺各種受體亞型作用可產(chǎn)生下列效應(yīng)：H1：腸道、子宮、支氣管等平滑肌收縮，毛細(xì)管壁舒張，血管壁參透壓增加，產(chǎn)生水腫和癢感。H2：胃酸增加，潰瘍形成。H3：作用機(jī)制不明。我們只探討H1受體的作用。組胺與受體作用后具體的反應(yīng)是:

H1興奮平滑肌后支氣管痙攣性收縮，產(chǎn)生哮喘，（給與動(dòng)物組胺可做花粉病和哮喘動(dòng)物模型）；胃腸道平滑肌收縮致腹瀉；子宮平滑肌收縮致腹痛。

H1-受體和H2-受體：擴(kuò)張血管(興奮各處的血管平滑肌的)，致血壓下降而休克；微血管的通透性增加，血漿水特別滲，如蕁麻疹引起組織水腫。1910年發(fā)覺組胺引起的肌體變更與變態(tài)反應(yīng)的癥狀相像，啟發(fā)人們找尋組胺拮抗劑以防治變態(tài)反應(yīng)，瘙癢，接觸性皮炎，過(guò)敏性哮喘和休克等。

與組胺受體相對(duì)應(yīng)，抗組胺藥分為：H1-受體拮抗劑用于治療變態(tài)反應(yīng)性疾病如過(guò)敏性哮喘，鼻炎和蕁麻疹以及暈動(dòng)癥如暈車、船等。H2-受體拮抗劑用于胃潰瘍的治療，與質(zhì)子泵抑制劑一起構(gòu)成抗?jié)兯?，在消化系統(tǒng)藥物中介紹。

抗組胺藥可阻斷組胺釋放，也可阻斷組胺與受體結(jié)合。第一代抗組胺藥由于脂溶性很高，通過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞，產(chǎn)生中樞抑制的副作用。另外對(duì)H1受體的針對(duì)性也不強(qiáng)，出現(xiàn)了抗其他神經(jīng)遞質(zhì)的副作用。按化學(xué)結(jié)構(gòu)分6類：1、乙二胺類2、氨基醚類3、丙胺類4、三環(huán)類5、哌嗪類6、哌啶類。組胺H1-受體拮抗劑抗過(guò)敏藥(AntiallergicDrugs)的結(jié)構(gòu)通式芬苯扎胺，phenbezamine乙二胺類結(jié)構(gòu)改造又有很多類似藥物，如芳環(huán)改雜環(huán)成美吡拉敏乙二胺中的兩個(gè)氮可分別構(gòu)成雜環(huán)，仍為有效的抗組胺藥，克立咪唑等。四氫吡咯咪唑

氨基醚類

將前一類的氮以氧替換，即為本類藥物。主要有苯海拉明(Diphenyldramine)以及它的類似物。二甲氨基乙基被甲基哌啶置換，成二苯拉林。是雜環(huán)取代中特殊有效的例子。氯馬斯汀是氨基醚類中第一個(gè)非冷靜性抗組胺藥，作用大，起效快，臨床用富馬酸鹽治療過(guò)敏性鼻炎，濕疹，支氣管哮喘。次甲基上引入甲基二甲氨基為2-（N-甲基吡咯烷基取代）3丙胺類

將上述的O或N更換成碳原子后即為本類。代表藥物有氯苯那敏(Chlorpheniramine)，其馬來(lái)酸鹽稱為撲爾敏(Chlor-Trimeton)。

這一結(jié)構(gòu)變異顯示,Ｈ１受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)專一性很低．Ｓ構(gòu)型活性高，撲爾敏為外消旋體。代謝以N-去甲基，N-去二甲基，N-氧化物等為主，馬來(lái)酸被羥化為酒石酸。與枸櫞酸醋酐在水浴中加熱，顯紅紫，為各類叔胺的反應(yīng)。馬來(lái)酸與高錳酸鉀在稀硫酸中反應(yīng)，成二羥基丁二酸（酒石酸），紅色消逝。丙胺類結(jié)構(gòu)變更的成功之一，是不飽和鍵引入后形成的類似物。吡咯他敏（pyrrobutamine）曲普利啶（triprolidine）阿伐斯?。╝crivastine）（ting）引入不對(duì)稱雙鍵，以反式活性為高。特殊是阿伐斯汀，引入了丙烯酸后使親水性增加，難以進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。選擇性阻斷Ｈ１受體的作用更強(qiáng)。4三環(huán)類

將兩個(gè)芳環(huán)通過(guò)橋如-O-,-C-,-CH=CH-,-CH2-X-相連，即三環(huán)類。吩噻嗪類的異丙嗪(Promethazine)也是抗組胺藥，但由于同時(shí)作用于多巴胺受體，更多表現(xiàn)為抗精神病作用。再以-CH=CH-(與S相像)擴(kuò)環(huán)，氮側(cè)鏈改為派啶，得賽庚定(Cycloheptadine)。其它還有-CH2CH2-，以及芳雜環(huán)的更換。我們把這種原理稱為電子等排原理(isosterism)。用噻吩環(huán)代替苯環(huán)得酮替芬（Ketotifen），治療哮喘和支氣管痙攣。用吡啶環(huán)代替苯環(huán)得阿扎他定（Azatadine）再引入Cl，N側(cè)鏈改為氨基甲酸乙酯，成氯雷他定（Loratadine）哌嗪類

兩個(gè)氮原子自成環(huán)系，即哌嗪類。代表藥物如西替利嗪(Cetirizine)。是哌嗪類抗組胺類藥物的典型代表。該藥1987年比利時(shí)上市，作用強(qiáng)而長(zhǎng)久，并無(wú)冷靜作用。它是安定藥羥嗪的主要代謝物，哌啶類和其它結(jié)構(gòu)新的拮抗劑

哌啶類是目前非冷靜性抗組胺藥的主要類型。第一個(gè)上市的是特非那定(Terfenadine)，由于與抗菌藥聯(lián)用時(shí)可產(chǎn)生嚴(yán)峻的心臟病，1998年撤消。此藥在非冷靜性抗組胺藥的發(fā)展史上扮演