010-妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積(ICP)的診斷與治療-王宇明

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積(ICP)的診斷與治療重慶西南醫(yī)院王宇明教授目錄妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積概述1妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積的診斷與治療2SAMe在妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積中的應(yīng)用3妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積的定義樂杰主編.婦產(chǎn)科學(xué)（第7版）.北京:人民衛(wèi)生出版社.2008:101“”妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（intrahepaticcholestasisofpregnancyICP）是妊娠中、晚特有的并發(fā)癥，臨床上以皮膚搔癢和黃疸為特征，主要危害胎兒，使圍生兒發(fā)病率和死亡率增高妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積的發(fā)病情況ICP的發(fā)病具有明顯的地域和種族特征在南亞和南美，ICP發(fā)病率明顯更高，分別在：0.8~1.45%和9.2~15.6%之間1在歐洲，ICP發(fā)病率較低，在0.1~0.2%之間。但在北歐四國中發(fā)病率相對(duì)高一些，在0.5~1.8%之間2在中國，ICP的發(fā)病較為常見，其發(fā)病率為6.5%3OzkanS,etal.WorldJGastroenterol.2015;21(23):7134-41SavanderM,etal.Gut2003;52:1025-1029葛星.中華流行病學(xué)雜志.2016年2月第37卷第2期第187-191頁妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積臨床表現(xiàn)瘙癢：為主要首發(fā)癥狀，初起為手掌、腳掌或臍周瘙癢，可逐漸加劇而延及四肢、軀干、顏面部。瘙癢程度各有不同，夜間加重黃疸：瘙癢發(fā)生后2~4周內(nèi)部分患者可出現(xiàn)黃疸，發(fā)生率為20~50%，多數(shù)僅輕度黃疸，于分娩后1~2周內(nèi)消退皮膚抓痕：ICP不存在原發(fā)皮損，而是因搔癢抓撓皮膚出現(xiàn)條狀抓痕，皮膚活檢無異常表現(xiàn)其他表現(xiàn)：少數(shù)病例可有惡心、嘔吐、食欲不振、腹痛，腹瀉、輕微脂肪痢等非特異性表現(xiàn)，極少數(shù)孕婦出現(xiàn)體重下降及維生素K相關(guān)凝血因子缺乏，而后者可能增加產(chǎn)后出血風(fēng)險(xiǎn)LaiferSA,etal.JMaternFetalMed.2001;10(2):131-5Al-FaresSI,etal.JEurAcadDermatolVenereol.2001;15(3):197-206中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)產(chǎn)科學(xué)組.中華婦產(chǎn)科雜志.2015年第50卷第7期第481-485頁妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積的危險(xiǎn)因素中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)產(chǎn)科學(xué)組.中華婦產(chǎn)科雜志.2015年第50卷第7期第481-485頁OzkanS,etal.WorldJGastroenterol.2015;21(23):7134-41FloreaniA,GervasiMT.ClinLiverDis.2016;20(1):177-89具有ICP高危因素的人群其發(fā)病率明顯升高1加強(qiáng)識(shí)別ICP高危因素對(duì)提高該病的診斷具有臨床價(jià)值1ICP病史ICP風(fēng)險(xiǎn)升高1-3多胎妊娠冬季高發(fā)慢性肝病硒和維生素D缺乏高齡產(chǎn)婦人工授精I(xiàn)CP家族史口服避孕藥史妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積嚴(yán)重危害孕婦和胎嬰兒健康OzkanS,etal.WorldJGastroenterol.2015Jun21;21(23):7134-41早產(chǎn)：44％羊水糞染：25~45%胎兒急性宮內(nèi)窘迫：22％胎兒宮內(nèi)死亡：2%引發(fā)產(chǎn)后出血罹患肝膽疾病風(fēng)險(xiǎn)增高產(chǎn)婦胎嬰兒目錄妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積概述1妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積的診斷與治療2SAMe在妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積中的應(yīng)用3妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積的篩查與診斷《妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南》2015年7月1最新國內(nèi)外妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積指南中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)產(chǎn)科學(xué)組.中華婦產(chǎn)科雜志.2015年第50卷第7期第481-485頁RoyalCollegeofObstetricians&Gynaecologists.ObstetricCholestasis(Green-topGuidelineNo.43).https://.uk/en/guidelines-research-services/guidelines/gtg43/《英國皇家婦產(chǎn)科學(xué)院妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥指南》（RoyalCollegeofObstetricians&Gynaecologists，RCOG指南）2011年4月2妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積的孕期篩查中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)產(chǎn)科學(xué)組.中華婦產(chǎn)科雜志.2015年第50卷第7期第481-485頁產(chǎn)前檢查應(yīng)常規(guī)詢問有無皮膚瘙癢，有瘙癢者即測(cè)定并動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)膽汁酸水平變化有ICP高危因素者，孕28~30周時(shí)測(cè)定總膽汁酸水平和肝酶水平，測(cè)定結(jié)果正常者于3~4周后復(fù)查。總膽汁酸水平正常，但存在無法解釋的肝功能異常也應(yīng)密切隨訪，每1~2周復(fù)查1次無瘙癢癥狀者及非ICP高危孕婦，孕32～34周常規(guī)測(cè)定總膽汁酸水平和肝酶水平ICP高發(fā)區(qū)如出現(xiàn)皮膚瘙癢、黃疸、肝酶和膽紅素水平升高，應(yīng)測(cè)定血清膽汁酸水平非ICP高發(fā)區(qū)中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)：ICP診斷標(biāo)準(zhǔn)出現(xiàn)其他原因無法解釋的皮膚瘙癢：瘙癢涉及手掌和腳掌具有ICP提示性。尤其需鑒別ICP皮膚瘙癢嚴(yán)重導(dǎo)致的皮膚抓痕與其他妊娠期皮膚疾病空腹血總膽汁酸水平升高：總膽汁酸水平≥10μmol/L可診斷為ICP肝功能異常者：即使膽汁酸水平正常，但有其他原因無法解釋的肝功能異常，主要是血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平輕、中度升高，可診為ICP，GGT水平也可升高，可伴血清膽紅素水平升高，以直接膽紅素為主皮膚瘙癢和肝功能異常在產(chǎn)后恢復(fù)正常：皮膚瘙癢多在產(chǎn)后24~48h消退，肝功能在分娩后4~6周恢復(fù)正常中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)產(chǎn)科學(xué)組.中華婦產(chǎn)科雜志.2015年第50卷第7期第481-485頁中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)：ICP確診要點(diǎn)中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)產(chǎn)科學(xué)組.中華婦產(chǎn)科雜志.2015年第50卷第7期第481-485頁膽汁酸水平總膽汁酸水平≥10μmol/L皮膚瘙癢出現(xiàn)其他原因無法解釋的皮膚瘙癢：瘙癢涉及手掌和腳掌具有ICP提示性產(chǎn)后恢復(fù)正常皮膚瘙癢多在產(chǎn)后24~48h消退肝功能在分娩后4~6周恢復(fù)正常肝功能異常血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平輕、中度升高GGT水平也可升高可伴血清膽紅素水平升高，以直接膽紅素為主中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)：ICP嚴(yán)重程度判斷中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)產(chǎn)科學(xué)組.中華婦產(chǎn)科雜志.2015年第50卷第7期第481-485頁ICP的分度有助于臨床監(jiān)護(hù)和管理，常用的指標(biāo)包括瘙癢程度和起病時(shí)間、血清總膽汁酸、肝酶、膽紅素水平，比較一致的觀點(diǎn)認(rèn)為，總膽汁酸水平與圍產(chǎn)結(jié)局密切相關(guān)輕度血清總膽汁酸≥10~40μmol/L臨床癥狀以皮膚瘙癢為主，無明顯其他癥狀重度血清總膽汁酸≥40μmol/L瘙癢嚴(yán)重伴其他情況，如多胎妊娠、妊娠期高血壓、復(fù)發(fā)性ICP、曾因ICP致圍產(chǎn)兒死亡早發(fā)型ICP總膽汁酸超過40μmol/L，圍產(chǎn)兒并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)顯著升高統(tǒng)計(jì)分析顯示：當(dāng)ICP患者血清總膽汁酸超過40μmol/L，圍產(chǎn)兒并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著升高GlantzA,etal.Hepatology.2004Aug;40(2):467-74Fetalcomplicationrates中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)：ICP的產(chǎn)前監(jiān)測(cè)中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)產(chǎn)科學(xué)組.中華婦產(chǎn)科雜志.2015年第50卷第7期第481-485頁

胎動(dòng)：胎動(dòng)減少、消失或胎動(dòng)頻繁、無間歇的躁動(dòng)是胎兒宮內(nèi)缺氧的危險(xiǎn)信號(hào)。胎兒電子監(jiān)護(hù)：推薦孕32周起，每周1次，重度者每周2次。并強(qiáng)調(diào)ICP有無任何預(yù)兆胎死宮內(nèi)的可能。臍動(dòng)脈血流分析：推薦孕32周起，每周1次，重度者每周2次。產(chǎn)科超聲：在胎心監(jiān)護(hù)出現(xiàn)不可靠的圖形、臨床又難于做出確切判斷時(shí)選用。主要篩查項(xiàng)目：總膽汁酸和肝功能。頻率：不論病情程度，每1~2周復(fù)查1次直至分娩。對(duì)程度特別嚴(yán)重者可適度縮短檢測(cè)間隔。孕婦監(jiān)測(cè)胎兒監(jiān)測(cè)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積的規(guī)范化治療中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)產(chǎn)科學(xué)組.中華婦產(chǎn)科雜志.2015年第50卷第7期第481-485頁緩解瘙癢癥狀降低血膽汁酸水平改善肝功能改善妊娠結(jié)局中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)：ICP治療目標(biāo)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積的一般處理中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)產(chǎn)科學(xué)組.中華婦產(chǎn)科雜志.2015年第50卷第7期第481-485頁妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積的藥物治療國內(nèi)外指南推薦的降膽酸藥物1-2

S-腺苷蛋氨酸（S-adenosylmethionine，SAMe）1：國內(nèi)就其治療ICP療效的薈萃分析顯示，該藥可以改善某些妊娠結(jié)局，如降低剖宮產(chǎn)率、延長(zhǎng)孕周等熊去氧膽酸（ursodeoxycholicacid，UDCA）1：UDCA治療ICP缺乏大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，在Cochrane系統(tǒng)綜述數(shù)據(jù)庫中只有1篇相關(guān)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，認(rèn)為UDCA在治療ICP中的療效仍不確切

中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)產(chǎn)科學(xué)組.中華婦產(chǎn)科雜志.2015年第50卷第7期第481-485頁RoyalCollegeofObstetricians&Gynaecologists.ObstetricCholestasis(Green-topGuidelineNo.43)..uk/en/guidelines-research-services/guidelines/gtg43/目錄妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積概述1妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積的診斷與治療2SAMe在妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積中的應(yīng)用3緩解瘙癢癥狀降低血膽汁酸水平改善肝功能改善妊娠結(jié)局SAMe：更有效實(shí)現(xiàn)ICP治療目標(biāo)SAMe治療ICP，有效緩解瘙癢癥狀一項(xiàng)隨機(jī)單盲安慰劑對(duì)照研究：ICP患者接受SAMe靜滴800mg/天或安慰劑治療18天SAMe組：n=15；安慰劑組：n=15FrezzaM,CentiniG,CammareriG,etal.Hepatogastroenterology.1990Dec;37Suppl2:122-5王芳.中國婦產(chǎn)科臨床雜志.2006年第7卷第2期第139-140頁國外研究1國內(nèi)研究2這是一項(xiàng)臨床研究。80例單胎妊娠ICP患者,隨機(jī)給予SAMe1000mg/天或者維生素C+輔酶A+ATP靜脈滴注治療，療程10天SAMe組：n=40；對(duì)照組：n=40*P<0.01*瘙癢評(píng)分（10分制）瘙癢評(píng)分（4分制）P＜0.01(n=273)(n=290)TBIL應(yīng)答率（%）p<0.00001SAMe治療ICP，有效降低總膽紅素水平該薈萃研究匯總分析了1986~1991年的14項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，共納入866例患者。其中：慢性肝病伴肝內(nèi)膽汁淤積(IHC)臨床研究8項(xiàng)（725例）；妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積（ICP）臨床研究6項(xiàng)（141例）。SAMe劑量：200~2400mg/d，口服或靜脈滴注。療程：14~56天。生化應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)：TBIL、AKP、γGT與基線相比下降50%或恢復(fù)至正常值范圍以內(nèi)研究結(jié)果顯示：SAMe顯著提高患者TBIL應(yīng)答率M.FrezzaandM.Terpin..DrugInvestigation.,1992;4(Suppl4):101-108SAMe治療ICP，顯著降低肝功能指標(biāo)一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究：ICP患者接受SAMe靜滴800mg/天或安慰劑治療18天SAMe組：n=15；安慰劑組：n=15FrezzaM,CentiniG,CammareriG,etal.Hepatogastroenterology.1990Dec;37Suppl2:122-5王芳.中國婦產(chǎn)科臨床雜志.2006年第7卷第2期第139-140頁國外研究1國內(nèi)研究2這是一項(xiàng)臨床回顧性分析研究。80例單胎妊娠ICP患者,隨機(jī)給予SAMe1000mg/天或者維生素C+輔酶A+ATP靜脈滴注治療，療程10天SAMe組：n=40；對(duì)照組：n=40P＜0.01*P<0.05*谷丙轉(zhuǎn)氨酶（U/L)谷草轉(zhuǎn)氨酶（U/L)(n=259)(n=259)γ-GT應(yīng)答率（%）p<0.00001SAMe治療ICP，有效降低肝功能指標(biāo)該薈萃研究匯總分析了1986~1991年的14項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，共納入866例患者。其中：慢性肝病伴肝內(nèi)膽汁淤積(IHC)臨床研究8項(xiàng)（725例）；妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積（ICP）臨床研究6項(xiàng)（141例）。SAMe劑量：200~2400mg/d，口服或靜脈治療。采取安慰劑對(duì)照或陽性對(duì)照。療程：14~56天。生化應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)：TBI