慢性腎衰鐵劑的補(bǔ)充

關(guān)于慢性腎衰鐵劑的補(bǔ)充第1頁，共66頁，2023年，2月20日，星期四慢性腎衰與缺鐵缺鐵是CRF病人貧血的重要原因，也是EPO治療反應(yīng)低下的主要原因國內(nèi)CRF病人77.6%（n=460）存在缺鐵中華內(nèi)科雜志2000年6：380糾正缺鐵是CRF貧血治療的重要環(huán)節(jié)第2頁，共66頁，2023年，2月20日，星期四CRF患者缺鐵的原因HD失血：透析器、管道的剩血，破膜，管道堵塞而失血，化驗(yàn)抽血等飲食中鐵攝入不足:營養(yǎng)不良及尿毒胃腸功能低下代謝性酸中毒：鐵的吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)減少促紅素應(yīng)用：對鐵的需要量相對增加第3頁，共66頁，2023年，2月20日，星期四鐵劑在體內(nèi)的吸收過程十二指腸和空腸上段是鐵的最佳吸收部位吸收的前提是可溶狀態(tài)的鐵與配體結(jié)合形成復(fù)合物第4頁，共66頁，2023年，2月20日，星期四主要通過轉(zhuǎn)鐵蛋白（鐵與β1球蛋白結(jié)合而成）。血管內(nèi)外的轉(zhuǎn)運(yùn)率每小時(shí)5%，有效運(yùn)鐵能力約8天轉(zhuǎn)鐵蛋白與需鐵組織細(xì)胞表面轉(zhuǎn)鐵蛋白受體結(jié)合，使鐵轉(zhuǎn)入細(xì)胞內(nèi)的線粒體中，供Hb合成釋鐵后的轉(zhuǎn)鐵蛋白回到血漿中，發(fā)揮運(yùn)送鐵的作用鐵的轉(zhuǎn)運(yùn)與血PH、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度等有關(guān)鐵的轉(zhuǎn)運(yùn)第5頁，共66頁，2023年，2月20日，星期四鐵以鐵蛋白（主要）和含鐵血黃素（次要）的形式貯存于體內(nèi)機(jī)體以腸粘膜和皮膚脫落細(xì)胞形式將所含鐵排出體外，每天約排出1mg。鐵的貯存與排泄第6頁，共66頁，2023年，2月20日，星期四鐵的代謝示意圖紅細(xì)胞血漿鐵腸，皮膚儲存儲存單核巨噬細(xì)胞肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞第7頁，共66頁，2023年，2月20日，星期四如何監(jiān)測缺鐵？健康成人體內(nèi)含鐵總量為3-4.5克65%（約2-3克）組成血紅蛋白5%(約0.15-0.23克)在肌紅蛋白和各種酶中30%（約1-1.5克）為貯存鐵第8頁，共66頁，2023年，2月20日，星期四評估“缺鐵”的常用指標(biāo)血清鐵(SI):反映循環(huán)鐵量，但影響因素多，不能單獨(dú)作為缺鐵的評估。正常范圍：10～30umol/L血清鐵蛋白(SF)：代表體內(nèi)貯存的鐵量，是判斷缺鐵的重要指標(biāo)。正常范圍：20～180ug/L轉(zhuǎn)鐵蛋白(TF)：反映可利用鐵量。 正常范圍：2.52～4.29g/L第9頁，共66頁，2023年，2月20日，星期四總鐵結(jié)合力(TIBC)：當(dāng)轉(zhuǎn)鐵蛋白全部與鐵結(jié)合時(shí)的鐵含量為總鐵結(jié)合力（血清中通常只有1/3轉(zhuǎn)鐵蛋白被鐵飽和）正常值：50～70umol/L轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(TSAT)：血清鐵/總鐵結(jié)合力×100，代表鐵的利用正常值﹥16%低色素性紅細(xì)胞的百分比：“低色素性紅細(xì)胞”是指紅細(xì)胞內(nèi)血紅蛋白的含量低于28g/L的紅細(xì)胞，它與整個紅細(xì)胞數(shù)之比大于10%時(shí)說明有缺鐵評估“缺鐵”的常用指標(biāo)第10頁，共66頁，2023年，2月20日，星期四提示缺鐵的標(biāo)準(zhǔn)1.血清鐵蛋白（SF）小于100ug/L2.轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TSAT）小于20%3.低色素性紅細(xì)胞占全部紅細(xì)胞的百分比﹥10%

絕對性缺鐵：符合上述3個標(biāo)準(zhǔn)

功能性缺鐵：血清鐵蛋白水平處于正?；蛏? 但轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度下降.第11頁，共66頁，2023年，2月20日，星期四補(bǔ)鐵希望達(dá)到的靶目標(biāo)血清鐵：200-500ug/L(不應(yīng)大于800ug/L)轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度:30-50%(不應(yīng)大于50%)低色素性紅細(xì)胞%小于2.5%第12頁，共66頁，2023年，2月20日，星期四CRF時(shí)缺鐵的特點(diǎn)發(fā)生率高，EPO使用后缺鐵更突出CRF患者胃腸道功能障礙，口服鐵劑吸收、利用差CRF患者常合并酸中毒，鐵的轉(zhuǎn)運(yùn)功能低下鐵的儲存可以正常，甚至偏高第13頁，共66頁，2023年，2月20日，星期四CRF時(shí)如何補(bǔ)鐵？1、糾正缺鐵的原因2、缺鐵補(bǔ)鐵。不少患者需要靜脈補(bǔ)鐵，才能滿足EPO治療的需要（DOQI推薦靜脈補(bǔ)鐵）3、無明顯缺鐵的EPO治療患者，或經(jīng)靜脈補(bǔ)鐵糾正缺鐵后的維持治療可選擇口服鐵劑第14頁，共66頁，2023年，2月20日，星期四口服鐵劑的不足含鐵率低、生物利用度低、療效差（硫酸亞鐵20%，葡萄糖酸鐵11.5%，枸櫞酸鐵17%，血寶20%，速力菲34%，力蜚能46%）消化道反應(yīng)突出，副反應(yīng)發(fā)生率高，患者難以耐受較大劑量游離鐵的其他副作用：口腔異味、牙齒著色、感染、心血管問題等第15頁，共66頁，2023年，2月20日，星期四CRF患者口服與靜脈補(bǔ)鐵的療效比較17例腎性貧血的HD患者，伴絕對缺鐵或功能性缺鐵口服硫酸亞鐵320mg（元素鐵100mg/日）治療3-6個月，測定貧血與鐵代謝指標(biāo)停藥一個月，復(fù)測上述指標(biāo)，因療效不佳，開始靜脈鐵劑治療右旋糖酐鐵100mg，每次血透后靜滴，共10次，比較二者的療效第16頁，共66頁，2023年，2月20日，星期四CRF患者口服與靜脈補(bǔ)鐵的療效比較Hb(g/dl)Hct(%)Ferritin(ng/ml)TSAT(%)口服前9.02±1.5727.2±4.5222±24018.1±8.6后9.07±1.6127.6±4.9206±19725.0±16.8靜脈前8.61±1.79#25.7±4.5#105±89#15.7±10.31月后9.65±1.83*29.4±5.8**427±346**24.9±10.7**2月后9.47±1.85*29.0±6.2**:p＜0.05，**p:＜0.001，#p＜0.05Su-ChiunWuetal；ActaNephrologca1996:10:70第17頁，共66頁，2023年，2月20日，星期四靜脈鐵劑的特點(diǎn)游離鐵與作為載劑的碳水化合物（右旋糖苷、葡萄糖酸鹽或蔗糖）結(jié)合成復(fù)合物穩(wěn)定的鐵復(fù)合物防止游離鐵對人體的氧化和毒性作用保證鐵特異性轉(zhuǎn)運(yùn)至網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)等生理性鐵儲存庫，防止鐵在其他組織沉積第18頁，共66頁，2023年，2月20日，星期四靜脈用鐵的制劑品名生產(chǎn)公司成分規(guī)格分子量InFed(CosmoFer)Nebo低分子右旋糖酐鐵50mg/ml,2ml165KDDexferrumRegent右旋糖酐鐵51mg/ml,2ml265KDFerrlecitR&D(Watson)葡萄糖酸鐵鈉12.5mg/ml,5ml150KDVenoferVefor蔗糖鐵20mg/ml,5ml150KD第19頁，共66頁，2023年，2月20日，星期四各種靜脈用鐵制劑副作用的比較Casecontrolstudy，85,000透析病人，841,252次靜脈補(bǔ)鐵（XXXIXERA/EDTA，2002）副作用次數(shù)/百萬次用藥低分子右旋糖苷鐵高分子右旋糖苷鐵葡萄糖酸鹽鐵第20頁，共66頁，2023年，2月20日，星期四各種靜脈用鐵制劑副作用的比較副作用CosmoFerDexferrumFerrlecit胸痛2.217.221.2低血壓2.314.221.2呼吸困難3.821.216.6背痛1.518.613.9嘔心1.48.513.9腹痛0.73.09.2瘙癢1.311.39.2惡吐0.64.58.3腹瀉0.10.86.5頭暈0.82.26.5過敏感應(yīng)0.90.86.4水腫0.30.25.5血管擴(kuò)張0.20.25.5出汗0.66.34.6皮疹0.74.74.6心動過緩0.10.83.7皮炎0.22.43.7過敏反應(yīng)樣反應(yīng)1.92.82.8關(guān)節(jié)痛0.20.62.8感覺遲鈍0.10.22.8高血壓0.64.92.8合計(jì)40.0220.0251.0第21頁，共66頁，2023年，2月20日，星期四各種靜脈用鐵制劑副作用的比較FDA1998-2000年調(diào)查，兩千一百萬次給藥嚴(yán)重副作用次數(shù)/百萬次用藥低分子右旋糖苷鐵高分子右旋糖苷鐵葡萄糖酸鹽鐵第22頁，共66頁，2023年，2月20日，星期四各種靜脈用鐵制劑副作用的比較副作用CosmoFerDexferrumFerrlecit死亡0.62.20.9心跳停止0.94.90.0心肌梗塞0.10.20.0昏迷0.68.71.8過敏性休克0.10.20.0過敏樣反應(yīng)1.92.82.8抽搐0.71.61.8心律失常0.30.80.0呼吸停止0.22.20.9呼吸窘迫0.52.60.0心動過速0.74.71.8心動過緩0.10.83.7過敏反應(yīng)0.90.86.4高血壓0.64.92.8低血壓2.314.221.2發(fā)紺0.41.60.9皮疹0.74.74.6合計(jì)11.657.949.6第23頁，共66頁，2023年，2月20日，星期四各種靜脈用鐵制劑副作用的比較腎小管上皮細(xì)胞在體外與各種靜脈用鐵劑共同培養(yǎng)MDA（nmol/mgProtein）LDH（%）NSNSP＜0.002Fe（1mg/ml）Fe（1mg/ml）●對照●低分子右旋糖苷鐵●寡糖鐵●葡萄糖酸鐵●蔗糖鐵第24頁，共66頁，2023年，2月20日，星期四靜脈補(bǔ)鐵的劑量與方法美國K/DOQI，2000年每3個月復(fù)查鐵代謝情況血清鐵蛋白﹤100ug/L轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度﹤20%靜脈鐵劑治療第25頁，共66頁，2023年，2月20日，星期四靜脈補(bǔ)鐵的劑量與方法100mg溶于0.9%Nacl100-200ml中，維持靜滴1-2小時(shí)每次血透時(shí)靜注100mg，共10次，（或每次125mg，共8次），總劑量1000mg血透時(shí)靜注100mg，周/次，共10周第26頁，共66頁，2023年，2月20日，星期四若轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度﹥50%，鐵蛋白﹥800ug/L，則停用若轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度20-50%，鐵蛋白100-800ug/L，則酌情減少劑量靜脈補(bǔ)鐵的劑量與方法第27頁，共66頁，2023年，2月20日，星期四靜脈鐵劑應(yīng)用時(shí)的注意點(diǎn)過敏反應(yīng)：過敏性休克、神經(jīng)血管性水腫，心血管意外、呼吸衰竭，但發(fā)生率不足1%全身不適、乏力、肌痛、關(guān)節(jié)痛、發(fā)熱、皮疹、低血壓、哮喘等，發(fā)生率5.2-8.8%機(jī)理：右旋糖酐鐵蛋白復(fù)合物直接作用于嗜堿性粒細(xì)胞；或作為抗原，導(dǎo)致細(xì)胞去顆粒反應(yīng)，并誘發(fā)細(xì)胞釋放化學(xué)介質(zhì)第28頁，共66頁，2023年，2月20日，星期四預(yù)防靜脈用鐵劑過敏反應(yīng)的方法在應(yīng)用之前應(yīng)做靜脈法過敏試驗(yàn)（25mg靜脈注射）過敏試驗(yàn)陰性者仍可有過敏樣反應(yīng)，40%的過敏反應(yīng)是在試驗(yàn)陰性后或已注射鐵劑數(shù)次后發(fā)生低分子右旋糖苷鐵過敏反應(yīng)的發(fā)生率較低注射速度過快或濃度過高，能促進(jìn)過敏反應(yīng),用藥速度應(yīng)維持1小時(shí)以上第29頁，共66頁，2023年，2月20日，星期四靜脈補(bǔ)鐵的注意事項(xiàng)勿將鐵劑與其他化學(xué)藥物混合使用，溶于生理鹽水應(yīng)立即使用鐵不易從體內(nèi)清除，血透清除量極少（1%），要防止蓄積，因定期復(fù)查鐵代謝指標(biāo)（1～3個月一次）鐵負(fù)荷過度可能增加感染的發(fā)生率鐵超負(fù)荷增加心血管病的發(fā)生及死亡的危險(xiǎn)（鐵離子參與活性氧的形成及脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，加速動脈硬化的發(fā)生）靜脈鐵對孕婦、哺乳期婦女、兒童、老年人的影響尚不十分明確，對上述人群要慎用第30頁，共66頁，2023年，2月20日，星期四靜脈用右旋糖酐氫氧化鐵注射液（科莫非）

治療腎性貧血臨床驗(yàn)證總結(jié)2002年1月至2002年7月第31頁，共66頁，2023年，2月20日，星期四驗(yàn)證單位

北京大學(xué)第一醫(yī)院解放軍總醫(yī)院復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院上海市第一人民醫(yī)院南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院第32頁，共66頁，2023年，2月20日，星期四目的

采用隨機(jī)、對照方法觀察靜脈用右旋糖酐氫氧化鐵注射液（科莫非）治療維持性血液透析患者鐵缺乏的有效性與安全性，并與口服琥珀酸亞鐵（速力菲）作比較。第33頁，共66頁，2023年，2月20日，星期四入選標(biāo)準(zhǔn)CRF維持性血透患者，病情穩(wěn)定至少1個月，透析頻率每周2-3次；年齡16-80歲，性別不限；血清鐵蛋白500g/L，或轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度30%；貧血：60g/L≤血紅蛋白（Hb）≤90g/L；或18%≤紅細(xì)胞壓積（HCT）≤27%；常規(guī)應(yīng)用rHuEPO及口服鐵劑治療1個月以上但療效不佳或4周內(nèi)未用過rHuEPO和鐵劑。第34頁，共66頁，2023年，2月20日，星期四排除標(biāo)準(zhǔn)已知對鐵制劑過敏；臨床懷疑鐵負(fù)荷過量，血清鐵蛋白≥500g/L，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度≥30%；1個月內(nèi)有輸血史；2個月內(nèi)使用過腸道外鐵劑（包括靜脈或肌注鐵制劑）；1個月內(nèi)發(fā)生過較嚴(yán)重的急性細(xì)菌性感染或病毒感染；或有結(jié)核等慢性感染性疾?。换蚧顒有韵到y(tǒng)性疾?。换駽反應(yīng)蛋白20mg/L；急慢性血液系統(tǒng)疾病，活動性潰瘍，消化道腫瘤等；合并下列疾病之一：腫瘤，重度營養(yǎng)不良，嚴(yán)重肝病，心衰，中風(fēng)或精神疾患等；正在接受其它臨床試驗(yàn)。第35頁，共66頁，2023年，2月20日，星期四退出標(biāo)準(zhǔn)在鐵劑治療觀察過程中因病情需要輸血者；觀察過程中發(fā)生嚴(yán)重感染、心衰、嚴(yán)重營養(yǎng)不良者；觀察過程中發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)者；未完成療程者。第36頁，共66頁，2023年，2月20日，星期四分組本研究采用隨機(jī)、對照方法，分為靜脈組和口服組。靜脈組：使用科莫非（實(shí)驗(yàn)組）口服組：使用速力菲（對照組）第37頁，共66頁，2023年，2月20日，星期四藥品來源

試驗(yàn)組藥物：珠海許瓦茲制藥有限公司提供的右旋糖酐氫氧化鐵（科莫非），規(guī)格為100mg/支，批號：9929289-2，藥監(jiān)局臨床批件編號：XL2001050，常溫保存。對照組藥物：南京第三制藥廠生產(chǎn)的琥珀酸亞鐵薄膜衣片（速力菲），100mg/片，批號：396101，常溫保存。第38頁，共66頁，2023年，2月20日，星期四用藥方法及療程科莫非用藥方法：靜脈輸注總補(bǔ)鐵量按以下公式計(jì)算：總補(bǔ)鐵量=體重(kg)(Hb目標(biāo)值-Hb實(shí)際值)(g/L)0.24+貯存鐵量Hb目標(biāo)值=150g/L貯存鐵量=500mg,(體重≤35kg者，貯存鐵量按15mg/kg體重計(jì)算)0.24=0.00340.071000(血紅蛋白中鐵含量大約為0.34%，血容量約占體重的7%，從g化為mg，要1000）第39頁，共66頁，2023年，2月20日，星期四科莫非的應(yīng)用方法首次劑量：25mg右旋糖酐氫氧化鐵溶于50ml生理鹽水中，靜脈滴注5分鐘以上，然后觀察1小時(shí)，如無過敏反應(yīng)，再將剩余劑量靜脈滴入第40頁，共66頁，2023年，2月20日，星期四科莫非的應(yīng)用方法維持劑量根據(jù)已經(jīng)計(jì)算好的總補(bǔ)鐵量，每次100mg，每周二次血透中應(yīng)用，直至用完總量或?qū)?00mg科莫非稀釋于100ml生理鹽水中，于每次透析結(jié)束前1～2小時(shí)內(nèi)緩慢靜滴（維持30分鐘以上）觀察時(shí)間為6～8周第41頁，共66頁，2023年，2月20日，星期四對照藥物的服用方法速力菲口服劑量：每日口服速力菲（琥珀酸亞鐵），每日3次，每次2片（相當(dāng)于每日攝入元素鐵200mg），連續(xù)8周第42頁，共66頁，2023年，2月20日，星期四合并用藥所有患者均繼續(xù)使用常規(guī)用藥，并記錄試驗(yàn)過程中所有同期使用的藥物兩組患者均使用rHuEPO治療，劑量為100-150U/kg/周，在整個研究期間保持用量不變?nèi)绻∪说腍b達(dá)到目標(biāo)值120g/L，則將rHuEPO的用量減少25%。第43頁，共66頁，2023年，2月20日，星期四觀察指標(biāo)療效指標(biāo)：用藥前及用藥后4周、8周：Hb、Hct、紅細(xì)胞（RBC）、網(wǎng)織紅細(xì)胞（Ret）血清鐵蛋白（SF）及轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度第44頁，共66頁，2023年，2月20日，星期四觀察指標(biāo)一般指標(biāo)：用藥前后檢查：血清葉酸、VitB12及C-反應(yīng)蛋白（CRP）水平血肌酐（Scr）、尿素（BUN）白蛋白（Alb）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、直接膽紅素（dBil）、間接膽紅素（iBil）血清鉀（K）、鈉（Na）、氯（Cl）水平。第45頁，共66頁，2023年，2月20日，星期四觀察指標(biāo)不良反應(yīng)：用藥當(dāng)天及用藥后每周記錄患者的反應(yīng)，有變化應(yīng)隨時(shí)記錄，并由醫(yī)生對不良事件是否與所用藥物相關(guān)作出評價(jià)。第46頁，共66頁，2023年，2月20日，星期四療效的評價(jià)顯效：治療結(jié)束后或治療期間Hb上升≥30g/L或Hct上升≥10%，或Hb達(dá)100g/L或Hct上升達(dá)30%，貧血癥狀改善。有效：治療結(jié)束后Hb上升≥15g/L或Hct上升≥5%，貧血癥狀改善。進(jìn)步：治療結(jié)束后Hb或Hct有所上升，但上升幅度Hb＜15g/L且Hct＜5%。無效：治療結(jié)束后Hb及Hct無改變或惡化。有效率=[（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)]/100%第47頁，共66頁，2023年，2月20日，星期四安全性評價(jià)記錄試驗(yàn)中所有不良事件，由醫(yī)生對該不良事件是否與所試藥物有關(guān)作出評價(jià)，凡被評為III、IV、V級者即按不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)。不良事件按以下五級評價(jià)

I：肯定無關(guān)

II：可能無關(guān)

III：可能有關(guān)

IV：很可能有關(guān)

V：肯定有關(guān)以III+IV+V病例總數(shù)作為分子，全部觀察病例作為分母，統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生率。

第48頁，共66頁，2023年，2月20日，星期四統(tǒng)計(jì)方法數(shù)據(jù)分析用SPSS統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理。計(jì)量資料以均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)、治療有效率及不良反應(yīng)發(fā)生率的比較用2檢驗(yàn)。第49頁，共66頁，2023年，2月20日，星期四結(jié)果入選病例159例科莫非組速力菲組退出病例1211完成病例7066第50頁，共66頁，2023年，2月20日，星期四退出病例原因第51頁，共66頁，2023年，2月20日，星期四完成病例的一般情況表

第52頁，共66頁，2023年，2月20日，星期四完成病例入選時(shí)相關(guān)檢查結(jié)果

第53頁，共66頁，2023年，2月20日，星期四科莫非與速力菲組治療前和治療4周、8周Hb的比較g/Lp＜0.001第54頁，共66頁，2023年，2月20日，星期四科莫非與速力菲組