藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性專(zhuān)家講座

第二篇：藥品制劑基本理論第十二章：藥品制劑穩(wěn)定性哈醫(yī)大藥劑教研室藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第1頁(yè)本章主要內(nèi)容：一、概述二、藥品穩(wěn)定性化學(xué)動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)三、制劑中藥品化學(xué)降解路徑四、影響藥品制劑降解原因及穩(wěn)定化方法五、固體藥品制劑穩(wěn)定性特點(diǎn)及降解動(dòng)力學(xué)六、藥品與藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)方法七、新藥開(kāi)發(fā)過(guò)程中藥品穩(wěn)定性研究藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第2頁(yè)

第一節(jié)概述藥品制劑穩(wěn)定性是指藥品制劑從制備到使用期間保持穩(wěn)定程度。包含化學(xué)穩(wěn)定性、物理穩(wěn)定性、生物穩(wěn)定性、療效穩(wěn)定性、毒性穩(wěn)定性。藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第3頁(yè)

第二節(jié)藥品穩(wěn)定性化學(xué)動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)

藥品降解速度與濃度關(guān)系用下式表示：-dC/dt=kCnk－反應(yīng)速度常數(shù)；C－t時(shí)反應(yīng)物濃度；n－反應(yīng)級(jí)數(shù).零級(jí)反應(yīng)：-dC/dt=k0積分得C=C0－k0t半衰期t1/2=C0/2k t0.9=C0/10k·一級(jí)反應(yīng)：-dC/dt=kC積分得㏒C=㏒C0－kt/2.303半衰期t1/2=0.693/kt0.9=0.1054/k二級(jí)反應(yīng)：-dC/dt=kC2積分得1/C=1/C0＋kt半衰期t1/2=1/(C0k) t0.9=1/(9C0k)

偽一級(jí)反應(yīng)：當(dāng)二級(jí)反應(yīng)中一個(gè)反應(yīng)物濃度大大超出另一個(gè)反應(yīng)物濃度時(shí)或一個(gè)反應(yīng)物濃度不變時(shí)，與一級(jí)反應(yīng)特征一致?！に巹W(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第4頁(yè)

第三節(jié)

藥品化學(xué)降解路徑

水解反應(yīng)酯類(lèi)藥品如鹽酸普魯卡因·主要路徑內(nèi)酯如硝酸毛果蕓香堿

酰胺類(lèi)藥品如氯霉素、青霉素·

氧化反應(yīng)酚類(lèi)藥品如腎上腺素

稀醇類(lèi)藥品如維生素C

含碳碳雙鍵藥品如維生素A,D

另外還有異構(gòu)化,聚合,脫羧等反應(yīng).藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第5頁(yè)第四節(jié)影響藥品制劑穩(wěn)定性原因及穩(wěn)定化方法一、處方原因影響及處理方法1.pH值影響1）pH值對(duì)藥品水解影響藥品受H+或OH-催化稱(chēng)為專(zhuān)屬酸堿催化K=K0+KH+[H+]+KOH-[OH-]KW=[H+][OH-]

其中K—速度常數(shù)；K0—參加反應(yīng)水分子催化速度常數(shù)；KH+—?dú)潆x子催化速度常數(shù)；KOH--—?dú)溲醺x子催化速度常數(shù)；KW—水離子積[]—濃度；藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第6頁(yè)酸催化：㏒k=㏒kH+-pH

堿催化：㏒k=㏒kOH-+㏒kw+pH

以㏒k對(duì)pH作圖得一直線(xiàn)，稱(chēng)其為pH—速度圖。pH—速度圖曲線(xiàn)上最低點(diǎn)對(duì)應(yīng)橫坐標(biāo)即為最穩(wěn)定pH值，用pHm表示。即藥品在此pH值下最穩(wěn)定，而水解速度常數(shù)最小。PHm也可不用畫(huà)圖而用公式計(jì)算：當(dāng)酸堿催化速度常數(shù)相等時(shí)pH就是pHm。

pHm=1/2pkW-1/2lg(kOH-/kH+)藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第7頁(yè)lgk圖12-2pH速度圖藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第8頁(yè)

一些藥品pH-速度圖呈S型，如乙酰水楊酸水解pH-速度圖，鹽酸普魯卡因pH速度圖有一部分呈S型（如圖11-2）。這是因?yàn)閜H不一樣，普魯卡因以不一樣形式（即質(zhì)子型和游離堿型）存在。

圖12-337C普魯卡因pH-速度圖藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第9頁(yè)

令RCOOR代表普魯卡因游離堿，RCOORH+代表質(zhì)子型普魯卡因，則水解反應(yīng)式可寫(xiě)成：

藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第10頁(yè)故動(dòng)力學(xué)速度方程為：速度=kH+[RCOORH+][H+]+k’[RCOORH+]+kOH-[RCOORH+][OH-]+kOH-[RCOOR][OH-]

式中，kH+，kOH-——質(zhì)子型普魯卡因?qū)偎岽呋蛪A催化二級(jí)速度常數(shù)；k——質(zhì)子型普魯卡因一級(jí)速度常數(shù)；

kOH-——普魯卡因游離堿專(zhuān)屬堿催化二級(jí)速度常數(shù)。

藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第11頁(yè)

依據(jù)上述速度方程，在pH2.5以下主要為質(zhì)子型普魯卡因?qū)偎岽呋?，而在pH5.5~8.5時(shí)，是質(zhì)子型堿催化。曲線(xiàn)S型部分是由普魯卡因去質(zhì)子作用而形成游離堿結(jié)果。在pH12以上是游離堿專(zhuān)屬堿催化。假如在pH4，則上述動(dòng)力方程可簡(jiǎn)化為速度=k[RCOORH+]可按一級(jí)反應(yīng)處理。在其它pH范圍，若用緩沖液控制其pH，也符合一級(jí)反應(yīng)（偽一級(jí)反應(yīng)）。這么對(duì)整個(gè)曲線(xiàn)作出合理解釋。

藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第12頁(yè)鹽酸普魯卡因最穩(wěn)定pH為3.5左右，據(jù)研究本品水溶液t0.9與pH關(guān)系以下表。由此可見(jiàn)，pH對(duì)本品穩(wěn)定性影響極大。鹽酸普魯卡因注射液《中國(guó)藥典》（年版）要求pH為3.5~5.0，實(shí)際生產(chǎn)普通控制在4.0~4.5。若pH=8，則37C時(shí)t1/2僅為66.5小時(shí)。

pH值5.05.56.06.57.0t0.9/d28009002809028藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第13頁(yè)2)pH對(duì)藥品氧化影響：

普通藥品氧化作用，也受H+或OH-催化，這是因?yàn)橐恍┓磻?yīng)氧化-還原電位依賴(lài)于pH值，對(duì)此可用醌與氫醌例子說(shuō)明.依據(jù)Nernst方程E=E0+藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第14頁(yè)3)pH調(diào)整：pHm是一個(gè)主要參數(shù)，調(diào)pHm值要兼顧穩(wěn)定性、溶解度、藥效等幾個(gè)方面。盡可能不加入其它離子，盡可能用與藥品同離子酸、堿。藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第15頁(yè)表11-3一些藥品最穩(wěn)定pH藥品最穩(wěn)定pH藥品最穩(wěn)定pH鹽酸丁卡因鹽酸可卡因溴本辛溴化內(nèi)胺太林三磷酸腺苷對(duì)羥基苯甲酸甲酯對(duì)羥基苯甲酸乙酯對(duì)羥基苯甲酸丙酯乙酰水楊酸頭孢噻吩鈉甲氧苯青霉素3.83.5~4.03.383.39.04.04.0~5.04.0~5.02.53.0~8.06.5~7.0苯氧乙基青霉素毛果蕓香堿氯氮氯潔霉素地西泮氫氯噻嗪維生素B1嗎啡維生素C對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛）65.122.0~3.54.05.02.52.04.06.0~6.55.0~7.0藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第16頁(yè)2.廣義酸堿催化廣義酸：給出質(zhì)子物質(zhì)；廣義堿：接收質(zhì)子物質(zhì)。

慣用緩沖劑如醋酸鹽、磷酸鹽、枸櫞酸鹽、硼酸鹽均為廣義酸堿?！?/p>

應(yīng)該盡可能使用低濃度緩沖液以降低此種催化作用或用沒(méi)有催化作用緩沖系統(tǒng)。藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第17頁(yè)3.溶劑

·溶劑極性對(duì)藥品水解速度常數(shù)影響用下式表示：

㏒k=㏒k∞－k’ZAZB/εk－反應(yīng)速度常數(shù)k∞－溶劑ε趨向于∞時(shí)速度常數(shù)k’－對(duì)給定體系溫度一定時(shí)為常數(shù)ZA、ZB為離子或藥品所帶電荷ε－溶劑介電常數(shù).若離子A、B荷電相同：ε降低，則k降低；若離子A、B荷電相反：ε降低，則k升高處理方法：選擇極性適當(dāng)溶劑?！に巹W(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第18頁(yè)4.離子強(qiáng)度

·速度常數(shù)與離子強(qiáng)度關(guān)系為：

㏒k=㏒k0+1.02ZAZBμ1/2

k0－溶液無(wú)限稀釋?zhuān)é?0）時(shí)速度常數(shù)；μ－離子強(qiáng)度；ZA、ZB為藥品和離子所帶電荷若離子A、B荷電相同：μ升高，則K升高；若離子A、B荷電相反：μ升高，則K降低處理方法：控制離子強(qiáng)度。藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第19頁(yè)lgk離子強(qiáng)度對(duì)反應(yīng)速度影響依據(jù)上式，相同電荷離子之間反應(yīng)，如藥品離子帶負(fù)電，并受OH-催化，加入鹽使溶液離子強(qiáng)度增加，則分解反應(yīng)速度增加；假如藥品離子帶負(fù)電，而受H+催化，則離子強(qiáng)度增加，分解反應(yīng)速度低；假如藥品是中性分子，因ZAZB=0，故離子強(qiáng)度增加對(duì)分解速度沒(méi)有影響。藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第20頁(yè)5.表面活性劑

大部分情況下，表面活性劑可使一些輕易水解藥品穩(wěn)定化，但也有例外。需經(jīng)過(guò)試驗(yàn)，正確選取表面活性劑?！に巹W(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第21頁(yè)6.處方中基質(zhì)或賦形劑

半固體制劑基質(zhì)、固體制劑中輔料（如填充劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑等）對(duì)藥品穩(wěn)定性影響很大。也是處方設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)考查一個(gè)方面。應(yīng)依據(jù)詳細(xì)問(wèn)題選擇對(duì)應(yīng)處理方法?！に巹W(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第22頁(yè)潤(rùn)滑劑pH每小時(shí)產(chǎn)生水楊酸mg數(shù)硬脂酸滑石粉硬脂酸鈣硬脂酸鎂2.622.713.754.140.1330.1330.9861.31430C時(shí)一些潤(rùn)滑劑對(duì)乙酰水楊酸水解影響藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第23頁(yè)

二、外界原因影響及處理方法·

1.溫度

·Arrhenius方程：k=Ae－E/RT是測(cè)定藥品穩(wěn)定性、預(yù)測(cè)藥品使用期理論依據(jù)。普通來(lái)說(shuō)，溫度升高，反應(yīng)速度加緊.方法：要制訂合理工藝條件?！ぁぁ?/p>

藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第24頁(yè)

2.光線(xiàn)

光能夠激發(fā)氧化，加速分解。辦法：對(duì)光敏感藥品（如酚類(lèi)、含雙鍵藥品）在制備、貯存甚至使用過(guò)程中應(yīng)注意避光，采取特殊包裝.

·

藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第25頁(yè)3.空氣中氧

大氣中氧是引發(fā)藥品制劑氧化主要原因·辦法：固體可采取真空包裝，溶液中或容器中通惰性氣體（如CO2、N2）及加抗氧劑等辦法延緩降解。藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第26頁(yè)3.空氣中氧慣用抗氧劑：

水溶性抗氧劑：焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉（偏酸）；亞硫酸鈉（偏堿）;硫代硫酸鈉（堿性）；氨基酸抗氧劑（近年來(lái)新奇抗氧劑）；Vc等；

油溶性抗氧劑:叔丁基對(duì)羥基茴香醚BHA、丁甲苯酚BHT、維生素E、卵磷脂（油脂天然抗氧劑）等；

抗氧輔助劑(協(xié)同劑):顯著增加抗氧效果。如枸櫞酸、酒石酸、磷酸等。藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第27頁(yè)4.金屬離子微量金屬離子對(duì)自動(dòng)氧化反應(yīng)有顯著催化作用?！?/p>

辦法：應(yīng)該選取純度高原料與輔料、在制備過(guò)程中防止使用金屬容器用具、同時(shí)可加入螯合劑如依地酸鹽或枸櫞酸、酒石酸、磷酸等附加劑。藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第28頁(yè)5.濕氣和水分

·濕度與水分對(duì)固體藥品制劑穩(wěn)定性影響尤其主要，水是化學(xué)反應(yīng)媒介?！?/p>

藥品是否易吸濕，取決于其臨界相對(duì)濕度(CRH)大小，CRH越高藥品越不易吸濕。辦法：對(duì)于易吸濕藥品制劑可采取控制環(huán)境空氣相對(duì)濕度、物料干燥程度和防潮包裝提升產(chǎn)品包裝密封性、加入吸濕劑等辦法。藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第29頁(yè)6.包裝材料

·在制劑制備過(guò)程中要進(jìn)行“裝樣試驗(yàn)”，認(rèn)真選擇包裝材料。玻璃（釋放堿性物質(zhì)，脫落不溶性玻璃碎片）、塑料（透氣性、透濕性、吸附性）、橡膠（吸附性）、金屬（催化反應(yīng)）。藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第30頁(yè)材料平均密度水蒸氣穿透性氣體穿透性(O2)與產(chǎn)品潛在反應(yīng)性聚乙烯（低密度）0.92高低低聚乙烯（高密度）0.96低低低聚丙烯0.90中等低低聚氯乙烯（軟）1.20高低中等聚氯乙烯（硬）1.40高低低聚碳酸酯1.2高低低聚酰胺（尼龍）1.1高低高藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第31頁(yè)聚苯乙烯1.05高高中等聚四氟乙烯2.25低低無(wú)鈉鈣玻璃2.48不不高硼硅酸鹽玻璃2.23不不低丁基橡膠1.30低中等中等天然橡膠1.50中等中等高氯丁橡膠1.40中等中等高聚異戊二烯橡膠1.30中等中等中等硅酮橡膠1.40很高很高低藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第32頁(yè)三、藥品制劑穩(wěn)定化其它方法1.制成固體制劑·2.制成微囊或包合物·3.采取粉末直接壓片或包衣工藝·4.制成難溶性鹽·5.制成復(fù)合物·6.制成前體藥品·藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第33頁(yè)第五節(jié)固體藥品制劑穩(wěn)定性1.固體藥品制劑穩(wěn)定性普通特點(diǎn)：1)降解速度遲緩；2)系統(tǒng)不均勻性，表里改變不一致，重現(xiàn)性差；3)復(fù)雜性。藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第34頁(yè)2.固體藥品晶型與穩(wěn)定性關(guān)系：·不一樣晶型藥品，其理化性質(zhì)如溶解度、熔點(diǎn)、密度、蒸氣壓、光學(xué)和電學(xué)性質(zhì)也就不一樣，故穩(wěn)定性出現(xiàn)差異?！ぁに巹W(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第35頁(yè)3.固體藥品之間相互作用：圖11-4.復(fù)方乙酰水楊酸片37C加速試驗(yàn).乙酰水楊酸+非那西丁+可待因;.乙酰水楊酸+對(duì)乙酰氨基酚+可待因+硬脂酸鎂×.乙酰水楊酸+對(duì)乙酰氨基酚+可待因;.乙酰水楊酸+對(duì)乙酰氨基酚+可待因+滑石粉;藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第36頁(yè)4.固體藥品分解中平衡現(xiàn)象：在固體藥品分解中溫度對(duì)反應(yīng)速度影響仍可用Arrhenius方程k=Ae-E/RT表示；但固體分解出現(xiàn)平衡現(xiàn)象時(shí)用Van’tHoff方程處理：

㏑K=-ΔH/RT+αΔH—反應(yīng)熱改變?chǔ)痢?shù)K—反應(yīng)平衡常數(shù)·藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第37頁(yè)5.固體藥品劑型化學(xué)降解動(dòng)力學(xué)：動(dòng)力學(xué)原理：1）成核作用理論2）液層理論：㏑X=-ΔH/R(1/T-1/Tm)

3）局部化學(xué)反應(yīng)原理藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第38頁(yè)

第六節(jié)藥品與藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)方法·穩(wěn)定性試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)：1.考查原料藥和藥品制劑在溫度、濕度、光線(xiàn)影響下隨時(shí)間改變規(guī)律；2.為藥品生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)；3.確定藥品使用期。藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第39頁(yè)

第六節(jié)藥品與藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)方法穩(wěn)定性試驗(yàn)包含：

影響原因試驗(yàn)（適用原料藥考查，用一批原料藥）、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)久試驗(yàn)（適合用于原料藥與藥品制劑考查，用三批供試品）.藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第40頁(yè)一、原料藥（一）影響原因試驗(yàn)(強(qiáng)化試驗(yàn)，stresstesting)

條件：在比加速試驗(yàn)更激烈條件下進(jìn)行。

目標(biāo)：探討藥品固有穩(wěn)定性，了解影響其穩(wěn)定性原因、降解路徑、降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件和建立降解產(chǎn)物分析方法提供科學(xué)依據(jù)。

試驗(yàn)方法：供試品（一批原料藥）置適宜開(kāi)口容器中（如稱(chēng)量瓶或培養(yǎng)皿），攤成5mm厚薄層，疏松原料藥攤成10mm厚薄層，進(jìn)行以下試驗(yàn)：1.高溫試驗(yàn)；2.高濕試驗(yàn)；3.強(qiáng)光照射試驗(yàn)藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第41頁(yè)一、原料藥（二）加速試驗(yàn)(acceleratedtesting)

條件：在超常條件下進(jìn)行；

目標(biāo)：預(yù)測(cè)藥品穩(wěn)定性，為制劑設(shè)計(jì)、包裝、運(yùn)輸、貯存提供必要資料。

試驗(yàn)方法：供試品要求三批，按市售包裝，在溫度402C，相對(duì)濕度75%5%條件下放置6個(gè)月。第1個(gè)月、第2個(gè)月、第3個(gè)月、第6個(gè)月末取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考查項(xiàng)目檢測(cè)。藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第42頁(yè)一、原料藥（三）長(zhǎng)久試驗(yàn)(long-termtesting)

條件：在靠近藥品實(shí)際貯存條件下進(jìn)行；

目標(biāo)：為制訂藥品使用期提供依據(jù)；

試驗(yàn)方法：供試品三批，市售包裝，在溫度252C，相對(duì)濕度60%10%條件下放置。分別于0、3、6、9、12、18、24、36個(gè)月取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考查項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。將結(jié)果與0月比較以確定藥品使用期?！に巹W(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第43頁(yè)二、藥品制劑（一）加速試驗(yàn)(acceleratedtesting)

目標(biāo)：探討藥品制劑穩(wěn)定性，為處方設(shè)計(jì)、工藝改進(jìn)、質(zhì)量研究、包裝改進(jìn)、運(yùn)輸、貯存提供必要資料。

試驗(yàn)方法：基本試驗(yàn)方案與原料藥相同；對(duì)結(jié)果不合格、乳劑、混懸劑、軟膏劑、糊劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑、泡騰制劑在溫度302C，相對(duì)濕度65%5%條件下放置6個(gè)月。半透性包裝制劑在溫度402C，相對(duì)濕度20%2%條件下進(jìn)行。藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第44頁(yè)二、藥品制劑（三）長(zhǎng)久試驗(yàn)(long-termtesting)

條件：在靠近藥品實(shí)際貯存條件下進(jìn)行；

目標(biāo)：為制訂藥品使用期提供依據(jù)；

試驗(yàn)方法：供試品三批，市售包裝，詳細(xì)試驗(yàn)方案完全與原料藥相同藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第45頁(yè)三、穩(wěn)定性重點(diǎn)考查項(xiàng)目：劑型穩(wěn)定性重點(diǎn)考查項(xiàng)目原料藥性狀、熔點(diǎn)、含量、有色物質(zhì)、吸濕性以及依據(jù)品種性質(zhì)選定考查項(xiàng)目。片劑性狀、如為包衣片應(yīng)同時(shí)考查片芯、含量、相關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度。膠囊性狀、內(nèi)容物色澤、含量、相關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度、水分，軟膠囊需要檢驗(yàn)內(nèi)容物有沒(méi)有沉淀。注射液外觀色澤、含量、pH值、澄明度、相關(guān)物質(zhì)。栓劑性狀、含量、軟化、融變時(shí)限、相關(guān)物質(zhì)。軟膏性狀、含量、均勻性、粒度、相關(guān)物質(zhì)，如乳膏還應(yīng)檢驗(yàn)有分層現(xiàn)象。眼膏性狀、含量、均勻性、粒度、相關(guān)物質(zhì)。藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第46頁(yè)滴眼劑如為澄清液，應(yīng)考查：

性狀、澄明度、含量、pH值、相關(guān)物質(zhì)、

如為混懸液，不檢驗(yàn)澄明度、檢驗(yàn)再懸浮性、顆粒細(xì)度。丸劑性狀、含量、色澤、相關(guān)物質(zhì)，溶散時(shí)限。糖漿劑性狀、含量、澄清度、相對(duì)密度、相關(guān)物質(zhì)、PH值口服溶液劑性狀、含量、色澤、澄清度、相關(guān)物質(zhì)。乳劑性狀、含量、分層速度、相關(guān)物質(zhì)?；鞈覄┬誀?、含量、再懸性、顆粒細(xì)度、相關(guān)物質(zhì)。藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第47頁(yè)酊劑性狀、含量、相關(guān)物質(zhì)、含醇量。散劑性狀、含量、粒度、外觀均勻度、相關(guān)物質(zhì)。計(jì)量吸入氣霧劑容器嚴(yán)密性、含量、相關(guān)物質(zhì)、每撳動(dòng)一次釋放劑量，有效部位藥品沉積量。膜劑性狀、含量、溶化時(shí)限、相關(guān)物質(zhì)。顆粒劑性狀、含量、粒度、相關(guān)物質(zhì)、溶化性。透皮貼片性狀、含量、相關(guān)物質(zhì)、釋放度。搽劑性狀、含量、相關(guān)物質(zhì)。藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第48頁(yè)五、經(jīng)典恒溫法

溫度對(duì)反應(yīng)速度影響可用Arrhenius方程表示：

k=Ae－E/RT

A－頻率因子；E－活化能；R－氣體常數(shù)。取對(duì)數(shù)：㏒k=－E/2.303RT+㏒A

·依據(jù)Arrhenius方程可預(yù)測(cè)藥品使用期——經(jīng)典恒溫法·。另外還有線(xiàn)性變溫法、Q10法、活化能估算法。藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第49頁(yè)藥品穩(wěn)定性預(yù)測(cè)有各種方法，但基本方法仍是經(jīng)典恒溫法，依據(jù)Arrhenius方程以lgk對(duì)1/T作圖得一直線(xiàn)，此圖稱(chēng)Arrhenius圖，直線(xiàn)斜率=-E/（2.303R）,由此可計(jì)算出活化能E。若將直線(xiàn)外推至室溫，就可求出室溫時(shí)速度常數(shù)（k25）。由k25可求出分解10%所需時(shí)間（即t0.9）或室溫貯藏若干時(shí)間以后殘余藥品濃度。藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第50頁(yè)

試驗(yàn)時(shí)，首先設(shè)計(jì)試驗(yàn)溫度與取樣時(shí)間。計(jì)劃好后，將樣品放入各種不一樣溫度恒溫水浴中，定時(shí)取樣測(cè)定其濃度（或含量），求出各溫度下不一樣時(shí)間藥品濃度改變。以藥品濃度或濃度其它函數(shù)對(duì)時(shí)間作圖，以判斷反應(yīng)級(jí)數(shù)。若以lgC對(duì)t作圖得一直線(xiàn)，則為一級(jí)反應(yīng)。再由直線(xiàn)斜率求出各溫度速度常數(shù)，然后按前述方法求出活化能和t0.9。

藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第51頁(yè)要想得到預(yù)期結(jié)果，除了精心設(shè)計(jì)試驗(yàn)外，很主要問(wèn)題是對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行正確處理?；瘜W(xué)動(dòng)力學(xué)參數(shù)（如反應(yīng)級(jí)數(shù)、k、E、t1/2）計(jì)算，有圖解法和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，后一個(gè)方法比較準(zhǔn)確、合理，故最近在穩(wěn)定性研究中廣泛應(yīng)用。下面介紹線(xiàn)性回歸法。比如某藥品制劑，在40℃、50℃、60℃、70℃四個(gè)溫度下進(jìn)行加速試驗(yàn)，測(cè)得各個(gè)時(shí)間濃度，確定為一級(jí)反應(yīng)，用線(xiàn)性回歸法求出各溫度速度常數(shù)，結(jié)果見(jiàn)下表：藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第52頁(yè)表11-1動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)表t/℃1/T×103k×105/h-1lgk403.1922.66-4.575503.0947.94-4.100603.00122.38-3.650702.91356.50-3.248藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第53頁(yè)將上述數(shù)據(jù)（lgk對(duì)1/T）進(jìn)行一元線(xiàn)性回歸，得回歸方程：lgk=-4765.98/T+10.64E=-(4765.98)×2.303×8.314=91309.77(J/mol)=91.31(kJ/mol)求25℃時(shí)klgk=-4765.98/298+10.64

k25=4.434×10-6h-1t0.9=年藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第54頁(yè)六、固體制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)特殊要求和特殊方法（一）固體劑型穩(wěn)定性試驗(yàn)特殊要求特殊要求有：①因?yàn)樗謱?duì)固體藥品穩(wěn)定性影響較大，每個(gè)樣品必須測(cè)定水分，加速試驗(yàn)過(guò)程中也要測(cè)定。②樣品必須密封容器。但為了考查材料影響，能夠用開(kāi)口容器與密封容器同時(shí)進(jìn)行，方便比較。③測(cè)定含量和水分樣品，都要分別單次包裝。藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第55頁(yè)

④固體劑型要使樣品含量盡可能均勻，以防止測(cè)定結(jié)果分散性。⑤藥品顆粒大小，對(duì)結(jié)果也有影響，故樣品要用一定規(guī)格篩號(hào)過(guò)篩，并測(cè)定其粒度，固體表面是微粉主要性質(zhì)，必要時(shí)可用BET方法測(cè)定。⑥試驗(yàn)溫度不宜過(guò)高，以60C以下為宜。⑦判斷賦形劑是否影響藥品穩(wěn)定性。藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第56頁(yè)（二）熱分析法在研究固體藥品穩(wěn)定性中應(yīng)用熱分析法以差示熱分析法(DifferentialThermalAnalysis,DTA)和差示掃描量熱法(DifferentialScanningCalorimetry,DSC)為慣用。 DTA是在程序控制溫度下，測(cè)量試樣與參比物之溫差隨溫度而改變一個(gè)技術(shù)。 DSC是指在過(guò)程控制溫度下測(cè)量輸入到參比物和樣品能量隨溫度改變一個(gè)分析方法。藥劑學(xué)藥物制劑穩(wěn)定性第57頁(yè)DTA:試樣發(fā)生一些物理或化學(xué)改變時(shí)，將放熱或吸熱，使試樣溫度暫時(shí)升高或降低，故在DTA曲線(xiàn)上產(chǎn)生放熱峰或吸熱峰，兩組分混合后，其混合后DTA曲線(xiàn)與單個(gè)組分DTA曲線(xiàn)進(jìn)行比較，就能判斷是否有相互作用發(fā)生，如有相互作用，則混合物DTA曲線(xiàn)與藥品、