抑制物發(fā)生與處理MKT

關(guān)于抑制物發(fā)生與處理MKT第1頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四2血友病中“抑制物”是指中和抑制凝血因子的IgG抗體。發(fā)生抑制物的患者，應(yīng)用凝血因子Ⅷ/Ⅸ治療無效抑制物是血友病患者應(yīng)用凝血因子治療后，發(fā)生免疫反應(yīng)所引起的較嚴(yán)重的醫(yī)學(xué)問題，最血友病最嚴(yán)重的并發(fā)癥1.Whatareinhibitors?WorldFederationofHemophilia,2009什么是抑制物？第2頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四重型血友病A抑制物發(fā)生率大約有20%-30%的重型血友病A患者會產(chǎn)生抑制物5%-10%的中型或輕型血友病A患者會產(chǎn)生抑制物2013WFH血友病管理指南第3頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四4抑制物按照Bethesda單位(BU)進(jìn)行測量

，產(chǎn)生抑制物的患者按照其敏感程度分為高滴度和低滴度低滴度:≤5BU(無免疫應(yīng)答)

高滴度:>5BU(有免疫應(yīng)答)

抑制物又可分為一過性的(自然消失)和持續(xù)存在的EMEA.ReportonexpertmeetingonFVIIIproductsandinhibitordevelopment,February28–March2,2006.EMEA/CHMP/BPWP/123835/2006,http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/bpwg/12383506en.pdf,accessedApril27,2009抑制物類型2013WFH血友病管理指南第4頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四什么是抑制物？抑制物發(fā)生的危險(xiǎn)因素百因止，抑制物發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低如何降低抑制物的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、如何處理抑制物第5頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四！遺傳基因疾病嚴(yán)重程度與類型抑制物家族史種族機(jī)體排斥異體蛋白抑制物發(fā)生危險(xiǎn)因素第6頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四遺傳基因基因因素：基因因素在抑制物形成中起著決定性的作用大片段缺失其發(fā)生抑制物危險(xiǎn)性最高可達(dá)88%內(nèi)含子22倒位抑制物的發(fā)生率約為20％-40％無意義突變，小缺失/插入突變等家族史、種族因素：HA同胞兄弟抑制物發(fā)生率為78％，明顯高于無關(guān)家系患者黑人抑制物的發(fā)生率約為白人的2倍OldenburgJ,etal.Haemophilia,2006,12(Suppl6):15-22．GoodeveAC,etal.SeminThrombHemost.2003,29:23-30．第7頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四藥物因素治療方案非遺傳性因素！大量輸注暴露天數(shù)主要與機(jī)體如何適應(yīng)異體蛋白有關(guān)抑制物發(fā)生危險(xiǎn)因素第8頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四前50個(gè)暴露日，抑制物發(fā)生率最高1-20ED患者百分比21-50

ED51-150

ED50%ED-暴露日（暴露日：接受凝血因子治療的天數(shù)之和）>150ED45%4%0.3-3%EMEA/CHMP/BPWP/123835/2006.ReportonexpertmeetingonFVIIIproductsandinhibitordevelopment.Feb28-Mar2,2006高危險(xiǎn)期高危險(xiǎn)期中等危險(xiǎn)期低危險(xiǎn)期重度血友病A患者1-150暴露日（ED）累積抑制物發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是20-30%50%的患者發(fā)生抑制物在1-20暴露日（ED）45%的患者發(fā)生抑制物在21-50暴露日（ED）非遺傳因素-暴露天數(shù)2013WFH血友病管理指南第9頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四手術(shù)危重出血一次性大量輸注凝血因子濃縮物非遺傳因素-大量輸注在發(fā)達(dá)國家，在中型/輕型血友病A患者中年齡中位數(shù)接近30歲，常見于手術(shù)時(shí)FVIII強(qiáng)烈暴露情況下EckhardtCL,MenkeLA,VanOmmenCH,etal.Intensiveperi-operativeuseoffactorVIIIandtheArg593->Cysmutationareriskfactorsforinhibitordevelopmentinmild/moderatehemophiliaA.JThrombHaemost2009;7:930-37.第10頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四SamanthaC.Gouwetal.NEnglJMed2013;368:231-9.一項(xiàng)回顧性研究分析了574例2-12歲的重度甲型血友病初治患者應(yīng)用與轉(zhuǎn)換不同凝血因子產(chǎn)品的抑制物發(fā)生率第二代重組凝血因子產(chǎn)品的抑制物發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可能更高非遺傳因素-藥物因素ADVATE第11頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四預(yù)防治療可能比按需治療的抑制物發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低按需治療預(yù)防治療累積暴露日累積抑制物發(fā)生率GouwSC,etal.Blood2007,109:4648-4654。CrudeRR:0.4

(95%CI0.2-0.8)AdjustedRR:0.5(95%CI0.2-0.9)

50-60%higherriskwithondemandtreatment一項(xiàng)對316例初治重癥甲型血友病患者進(jìn)行的多中心，前瞻性隊(duì)列研究，藥物暴露為50EDs非遺傳因素-治療方案第12頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四什么是抑制物？抑制物發(fā)生的危險(xiǎn)因素百因止，抑制物發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低如何降低抑制物的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、如何處理抑制物第13頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四百因止，全長鏈第三代重組八因子，抑制物發(fā)生率低百因止，抑制物發(fā)生率低*PTP是先前接受過FVIII治療的患者，PTP是研究產(chǎn)品免疫原性的最合適人群。a患者的FVIII暴露日≥150天b部分患者參加的研究數(shù)超過1個(gè)c患者FVIII暴露日≥50天d一例未經(jīng)確認(rèn)的低滴度抑制物，不伴隨抑制物臨床癥狀，且在稍后的測定中消失TarantinoMD,CollinsPW,HayCRMetal.Haemophilia2004;10:428-437.ValentinoLA,MamonovV,HellmannAetal.JThrombHaemost.2012;10:359-367..ShapiroA,GruppoR,PabingerI,etal.ExpertOpinBiolTher2009;9:273-283..OldenburgJ,GoudemandJ,ValentinoL,etal.Haemophilia2010;16:866-877.第14頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四百因止獲批后安全性監(jiān)測（PASS）研究：包括存在或不存在抑制物發(fā)生史的PTP患者，以確定ADVATE在常規(guī)臨床實(shí)踐中的安全性和有效性。在12個(gè)月的預(yù)防性和/或按需治療過程中，對不同嚴(yán)重程度和病史的血友病甲患者進(jìn)行監(jiān)察。患者先前治療>50個(gè)暴露日百因止PASS研究中PTP患者，抑制物發(fā)生率低所有FVIII水平≤2%的經(jīng)治患者患者數(shù)=402

無抑制物史且FVIII水平≤2%的經(jīng)治患者患者數(shù)=348

百因止，抑制物發(fā)生率低第15頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四

RODIN研究：

針對血友病患兒抑制物產(chǎn)生決定因素的調(diào)查研究人群回顧性觀察研究574名血友病A患兒（2-12歲）29家中心重度，F(xiàn)VIII<1%初治患者（PUP）非隨機(jī)對照試驗(yàn)每個(gè)HTC都能獨(dú)立決定

如何治療患兒使用何種抑制物檢測方法研究包括了“抑制物危險(xiǎn)因素”

百因止，第三代重組抑制物發(fā)生率低2013新英格蘭雜志SamanthaC.Gouwetal.NEnglJMed2013;368:231-9.第16頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四

百因止，第三代重組抑制物發(fā)生率低SamanthaC.Gouwetal.NEnglJMed2013;368:231-9.回顧性研究：574例2-12歲的重度甲型血友病初治患者應(yīng)用和轉(zhuǎn)換不同凝血因子產(chǎn)品的抑制物發(fā)生率研究結(jié)論：與第三代重組凝血因子Ⅷ產(chǎn)品相比，第二代重組凝血因子Ⅷ產(chǎn)品的抑制物發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高（95%CI;1.08-2.37）；百因止第17頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四AledortLM,NavickisRJandWilkesMM.JournalofThrombosisandHaemostasis2011;9:2180–2192此項(xiàng)回顧性薈萃臨床研究對經(jīng)治患者使用全長重組FVIII(FL-rFVIII)與B區(qū)段缺失重組FVIII(BDD-rFVIII)患者抑制物產(chǎn)生率的差別進(jìn)行了比較，研究包括29項(xiàng)臨床研究的3012例經(jīng)治患者全長鏈重組因子Ⅷ產(chǎn)品抑制物發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更低百因止，抑制物發(fā)生率更低所有抑制物累積風(fēng)險(xiǎn)比(%)時(shí)間風(fēng)險(xiǎn)(ED)第18頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四血源性與重組因子轉(zhuǎn)換后新生抑制物的發(fā)生率無差異ScharrerIandEhrlichHJ.Haemophilia2001;7(4):346–348.一項(xiàng)對5項(xiàng)臨床試驗(yàn)的匯總分析，共研究了307例曾接受過pdFⅧ的甲型血友病經(jīng)治患者換用rFⅧ后新生抑制物的產(chǎn)生率。臨床研究總病例數(shù)患者新生抑制物數(shù)Schwartz,etal.1990861Aygoren-Pursunetal.1997390Berntorp,1997870Whiteetal.1997690Abshireetal.2000260總和3071百因止，換藥不增加抑制物發(fā)生率第19頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四加拿大：938例加拿大患者丹麥：475例患者荷蘭：82例患者改為使用ADVATE愛爾蘭：121例患者改為使用ADVATE德國：22例兒童改為使用ADVATE德國：118例PTP由pd改為使用rFVIII國際CANAL研究：316例PUP累積暴露天數(shù)累積抑制物發(fā)生率ADVATE數(shù)據(jù)存檔百因止，換藥不增加抑制物發(fā)生率血源性與重組因子轉(zhuǎn)換后新生抑制物的發(fā)生率無差異第20頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四有效性：

大多數(shù)出血（95.9%）在輸注一次或兩次后治療成功?？偟膩碚f，對于所有患者ADVATE治療的有效率評級為“非常好”（82.8%）或“改善”（17.2%）不良事件：

所有患者對ADVATE輸注均耐受良好，無不良事件。抑制物：

54例患者隨訪6個(gè)月。只有1例*在180天后出現(xiàn)滴度為4BU抑制物抗體，抑制物發(fā)生率為1.85%。

*25歲，中度血友?。‵VIII:C3%），1歲時(shí)診斷，既往無抑制物發(fā)生史，且進(jìn)入試驗(yàn)時(shí)未檢測到抑制物，曾在多次出血時(shí)接受血漿和血源性FVIII治療。百因止中國研究結(jié)果：抑制物發(fā)生率低第21頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四什么是抑制物？抑制物發(fā)生的危險(xiǎn)因素百因止，抑制物發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低如何降低抑制物的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、如何處理抑制物第22頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四如何降低抑制物發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)？遺傳因素?zé)o法改變VIII基因突變類型,HLA基因型等非遺傳因素可以影響：監(jiān)測抑制物合適時(shí)機(jī)的預(yù)防治療，可能會降低抑制物的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)避免在前20個(gè)暴露日進(jìn)行手術(shù)

避免在FⅧ治療日接種疫苗（刺激免疫反應(yīng)）避免在FⅧ治療期間出現(xiàn)感染（刺激免疫反應(yīng)）第23頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四最近的meta分析顯示:考慮到抑制物檢測的頻率與研究時(shí)間的原因，

血源性與重組兩類凝血因子Ⅷ抑制物發(fā)生率的差異會消失。越是近年的研究，抑制物的檢測越頻繁，報(bào)告的抑制物發(fā)生率越高。近年的研究大多是初治患者應(yīng)用重組因子的研究。Iorioetal.JThrombHaemost2010;8:1256–65.Testingfrequency(month/per)Studyperiod(calendaryear)抑制物的檢測頻率第24頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四25抑制物的檢測頻率兒童患者20個(gè)暴露日之前，每五個(gè)暴露