華法令抗凝治療使用方法

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華法林是最常用的口服抗凝藥物，其療效確切已被越來越多的醫(yī)生認識和接受，如何正確使用華法林，合理監(jiān)測調(diào)整劑量，已成為心血管醫(yī)生經(jīng)常面臨的臨床問題。

第2頁/共27頁作用機制

華法林通過抑制維生素K環(huán)氧化物還原酶，阻止維生素K還原形式KH2的形成。KH2通過對維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ氨基末端谷氨酸殘基的γ－羧化作用，使其具有生物活性，促進凝血因子結(jié)合于磷脂表面，加速凝血過程。除此之外香豆素類藥物尚能抑制抗凝蛋白調(diào)制素C和S的羧化作用。第3頁/共27頁藥代動力學華法林是等量消旋酸異構(gòu)體R和S的混合物。胃腸道吸收快，生物利用度高，健康人口服90分鐘后血漿濃度達高峰。消旋酸的華法林半衰期為36-42小時，與血漿蛋白（主要是白蛋白）結(jié)合，在肝臟中儲積。華法林幾乎完全通過肝臟代謝，代謝產(chǎn)物具有微弱的抗凝作用；主要通過腎臟排除（很少部分進入膽汁），只有極少量以原形從尿排出，因此腎功能不全的病人不必調(diào)整華法令的劑量。第4頁/共27頁影響藥效的因素

遺傳因素編碼細胞色素P450的基因突變肝臟酶遺傳多態(tài)性——與低劑量使用華法林時高出血并發(fā)癥有關(guān)。第5頁/共27頁影響藥效的因素

藥物的相互影響（一）消膽胺等藥物通過減少華法林胃腸道吸收、干擾其代謝清除影響藥效學。催眠藥、利福平、灰黃素可以提高肝內(nèi)酶類活性，加快華法林代謝。雌激素和口服避孕藥可使血中凝血因子含量增加。第6頁/共27頁影響藥效的因素

藥物的相互影響（二）保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑和甲氧卞氨嘧啶-磺胺甲異惡唑能抑制S-華法林異構(gòu)體代謝清除（S-華法林異構(gòu)體比R-華法林異構(gòu)體抗凝效率高5倍，因此臨床上抑制S-華法林異構(gòu)體的代謝尤為重要）。與之相反西米替丁和奧美拉唑能抑制R-華法林異構(gòu)體代謝清除，適當延長PT。胺碘酮對S-和R-華法林異構(gòu)體代謝清除都有抑制作用。有些藥物通過抑制維生素K依賴凝血因子合成、加快清除，或干擾其它凝血途徑增強華法林的抗凝作用。如：二代、三代頭孢菌素、甲狀腺素、每天>1.5g的水楊酸和對乙酰氨基酚、肝素等。第7頁/共27頁影響藥效的因素

藥物的相互影響（三）阿司匹林、非甾體類抗炎藥和高劑量盤尼西林，能抑制血小板功能增加華法林相關(guān)性出血。這些藥物中阿司匹林最重要，因為它廣泛應用于臨床且作用時間長。紅霉素和一些促蛋白合成甾類加強華法林抗凝作用的機制不清。食物中維生素K攝入不足時，磺胺和廣譜抗菌素能加強華法林的抗凝作用，機制可能與腸道正常菌落清除有關(guān)。第8頁/共27頁影響藥效的因素

飲食

接受華法林長期治療的病人對飲食中維生素K的變化非常敏感。維生素K主要來自植物中的葉綠醌，葉綠醌在植物中廣泛存在，它能通過華法林非敏感途徑生成KH2，抵消華法林的抗凝作用。富含維生素k的食物：酸奶酪、蛋黃、大豆油、魚肝油、海藻類、綠葉蔬菜。每100g干燥食物中維生素k的含量為，菠菜4.4mg、白菜3.2mg、菜花3.0mg、豌豆2.8mg、胡蘿卜0.8mg、番茄0.6mg、馬鈴薯0.16mg、豬肝0.8mg、蛋0.8mg。第9頁/共27頁影響藥效的因素

疾病狀態(tài)肝功能異常（包括心源性肝損害）凝血因子合成減少，華法林作用加強。發(fā)熱、甲亢等高代謝狀態(tài)時華法林作用增強。腹瀉、嘔吐可影響藥物吸收。第10頁/共27頁抗凝強度監(jiān)測

１、PT是抗凝治療最常用的監(jiān)測指標，它能反映三種維生素K依賴凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ）的減少，但不夠精確。２、INR標準模型在1982年被采用，計算公式為

INR=（PT/平均正常PT）ISI（ISI為國際敏感指數(shù)，代表凝血活酶反應性）第11頁/共27頁

INR監(jiān)測存在的一些問題

INR測定的準確性與試劑的ISI有關(guān)。凝血活酶試劑的ISI值越高，INR測定的變異系數(shù)越大。不同儀器系統(tǒng)對ISI值有影響，因此應在每個儀器系統(tǒng)重新測定和矯正凝血活酶的ISI（LocalISI），以進一步減少誤差。INR系統(tǒng)在華法林治療的初期缺乏可靠性（INR是規(guī)律的抗凝治療6周后根據(jù)ISI計算所得出）。

第12頁/共27頁劑量與監(jiān)測（一）華法林劑量分為起始量和維持量。一般起始劑量為每天3mg，INR達標后給予維持量。對華法林敏感的病人、老年人和出血高危病人，起始劑量相應減少。根據(jù)華法林使用的不同劑量，一般治療后2-7天出現(xiàn)抗凝療效。如需快速抗凝，可同時給予肝素≥4天，INR達到目標范圍后2天停用肝素。通常不需要使用負荷劑量的華法林。第13頁/共27頁劑量與監(jiān)測（二）華法林治療開始階段應每天監(jiān)測INR，直到INR連續(xù)兩天在目標范圍內(nèi)，然后每周監(jiān)測2-3次共1-2周，穩(wěn)定后監(jiān)測次數(shù)逐漸減少至4周一次。調(diào)整劑量時需重新監(jiān)測。由于飲食、藥物、酒精、順應性差等因素影響，華法林劑量-反應有時會出現(xiàn)很大波動。華法林治療的安全性、有效性取決于是否將INR維持在目標范圍內(nèi)。INR高于目標上限時出血危險性急劇增加，INR低于2.0時栓塞危險性增加。第14頁/共27頁監(jiān)測與管理建立規(guī)范化、專業(yè)化的血栓防治門診。教育患者：抗凝治療的風險；注意避免外傷；規(guī)律飲食；盡量不要同時應用其他抗血栓藥物；定期檢測INR；掌握藥物劑量；按時服藥（忘記服藥后在當天補上或在第二天繼續(xù)正常用藥）；高血壓病人在抗凝治療期間必須嚴格控制血壓。定期舉辦血栓防治講座。第15頁/共27頁INR異常升高處理（一）INR和出血危險性密切相關(guān)。當INR>4時出血危險性增加，>5時危險性急劇增加。以下三種方法可降低INR：⑴停用華法林治療⑵使用維生素K1⑶輸注新鮮血漿和凝血酶原濃縮物目前尚無比較這些措施和臨床終點的隨機實驗，主要根據(jù)臨床選擇治療方法。第16頁/共27頁INR異常升高處理（二）停用華法林，INR可在幾天后降到正常。靜脈、皮下或口服維生素K1，INR將在24小時內(nèi)降到正常。高劑量的維生素K1（如：10mg）可過度降低INR，并在一周內(nèi)引起華法林抵抗。靜脈輸注維生素K1起效快，但可引起過敏反應，沒有證據(jù)顯示減少劑量可避免這一少見而嚴重的并發(fā)癥。維生素K1皮下注射效果不可預測，有時起效延遲。與之相比口服給藥具有方便、安全、療效確切的優(yōu)點?？诜蛣┝康木S生素K1能有效降低華法林引起的INR異常升高，INR在4-10之間時，口服1.0-2.5mg維生素K1已足夠，當INR>10時需口服5mg維生素K1。第17頁/共27頁2001年美國心胸內(nèi)科醫(yī)生協(xié)會（ACCP）

對降低INR異常升高的建議（一）

INR<5時，臨床上無明顯出血，不需要快速逆轉(zhuǎn)INR，可將華法林減量或停服一次，并從小劑量開始應用，直至INR達到目標范圍；INR在5-9之間，病人無出血及高危出血傾向，可停用華法林l-2次，INR降到目標范圍后從小量開始使用；如果病人出血危險性高，可停用華法林一次同時口服維生素K1（1-2.5mg）；急診手術(shù)和拔牙時需要快速降低INR，可口服維生素K1（2-5mg）,INR將在24小時內(nèi)降低；第18頁/共27頁2001年美國心胸內(nèi)科醫(yī)生協(xié)會

對降低INR異常升高的建議（二）INR>9但臨床上無明顯出血，可口服維生素K1（3-5mg），INR將在24-48小時內(nèi)降低，必要時可重復使用；有嚴重出血或華法林過量（INR>20）時，可根據(jù)情況應用維生素K1（10mg），新鮮血漿和凝血酶原濃縮物緩慢靜脈輸注。每12小時可重復給予維生素K1；出現(xiàn)威脅生命的出血或嚴重的華法林過量，可用凝血酶原濃縮物替代治療，同時緩慢靜注維生素K1（10mg），必要時重復使用。第19頁/共27頁出血風險危險程度和抗凝強度有關(guān)。其它影響因素包括：潛在的臨床疾??；同時口服阿司匹林、非甾體抗炎藥、損害血小板功能藥物、侵蝕胃黏膜的藥物或其它影響維生素K依賴凝血因子合成的藥物。嚴重出血和高齡（>65歲）、中風史、胃腸道出血史、腎功能不全、貧血等危險因素有關(guān)。75歲以上者INR需偏低。INR<3.0時發(fā)生的出血經(jīng)常和創(chuàng)傷及胃腸道損傷有關(guān)。需要應用華法林而發(fā)生出血的病人，長期抗凝是一個非常棘手的問題。換瓣的病人如果INR在目標范圍內(nèi)發(fā)生出血，可將INR維持在2.0-2.5。房顫者可將抗凝強度降到1.5-2.0或者用阿司匹林代替華法林治療。

第20頁/共27頁非出血并發(fā)癥非出血副作用中最重要的是皮膚壞死。發(fā)生于治療的3-8天，由皮下脂肪組織的小靜脈和毛細血管內(nèi)廣泛血栓形成引起，發(fā)病機制不清。據(jù)報道與蛋白質(zhì)C、蛋白質(zhì)S缺乏有關(guān)。從低劑量應用華法林，同時給予治療劑量的肝素，并在數(shù)周內(nèi)逐漸增加華發(fā)林劑量。這一方法可以避免蛋白質(zhì)C在凝血因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ減少之前突然降低，避免出現(xiàn)皮膚壞死。第21頁/共27頁特殊問題－手術(shù)病人的抗凝治療多數(shù)病人術(shù)前4-5天停用華法林，使手術(shù)時INR降到正常（<1.2），術(shù)前2-3天無抗凝劑保護（華法林空白期）。口服維生素K1（2.5mg），華法林空白期可減少到2天。術(shù)前、術(shù)后華法林空白期內(nèi)可給予肝素或分子量肝素治療。第22頁/共27頁特殊問題－妊娠的抗凝治療華法林能通過胎盤，妊娠前三個月服用可引起特征性的胚胎病，少數(shù)人三個月后服用也可引起胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變及致命的出血。因此除非特殊情況，整個妊娠期間尤其是前三個月，應盡可能避免使用華法林。肝素不能通過胎盤，妊娠婦女可選用肝素抗凝，但肝素不足以預防妊娠婦女的血栓栓塞，栓塞并發(fā)癥比華法林引起的胚胎病后果更嚴重。第23頁/共27頁特殊問題－妊娠的抗凝治療換瓣的妊娠婦女抗凝治療有以下三種方案可供參考：⑴全程應用肝素或低分子量肝素治療⑵全程應用華法林，僅在妊娠38周臨近分娩時改用肝素或低分子量肝素；⑶前三個月應用肝素或低分子量肝素，第4個月到妊娠38周用華法林，妊38周后改用肝素或低分子量肝素。分娩前12小時停藥，產(chǎn)后聯(lián)合應用肝素和華法林4-5天。第24頁/共27頁ACCP推薦的口服抗凝藥物

適應癥及相應的INR范圍INR2.0～3.0，目標值2.5

預防靜脈血栓形