帕金森病非運動癥

關于帕金森病非運動癥第1頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三PD非運動癥狀的認識過程1817年JamesParkinson對PD的最早描述“thesensesandintellectbeinguninjured”2006年3月，歐洲神經(jīng)病學聯(lián)盟(EFNS)和國際運動障礙學會發(fā)布“晚期PD治療指南”，關注非運動癥狀2006年4月：美國神經(jīng)病學學會(ANN)發(fā)布“PD合并抑郁、精神障礙和癡呆的診斷及治療指南”2006年6月：英國國家臨床技術研究院將PD非運動癥狀列為亟需解決的臨床問題之一2009年9月：中國帕金森病治療指南（修訂版）2010年7月：美國神經(jīng)病學會“PD非運動癥狀的治療指南”第2頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三PD非運動癥狀基本情況

發(fā)生率高——60%的PD患者具有一項以上的非運動癥狀——25%的患者具有四項以上的非運動癥狀——21%的PD患者以非運動癥狀起病

識別率低——62%的非運動癥狀沒有報告影響生活質(zhì)量——非運動癥狀對生活質(zhì)量的影響可能超過運動癥狀

治療困難——目前應用的抗PD藥物僅對部分非運動癥狀有效，并能誘發(fā)或加重某些非運動癥狀——有關非運動癥狀治療的RCT證據(jù)相對較少第3頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三國際運動障礙學會推薦的非運動癥狀評價量表

總體評價：非運動癥狀問卷(NMSQ)抑郁：

Beck抑郁問卷(BDI)

老年抑郁量表(GDS)

漢密爾頓抑郁量表(HAMD)

綜合性醫(yī)院焦慮抑郁量表(HADS)Montgomery-Asberg抑郁量表(MADRS)

抑郁自評量表(SDS)情感淡漠：情感淡漠量表(AS)自主神經(jīng)功能障礙帕金森病自主神經(jīng)功能障礙量表(SCOPA-AUT)

精神癥狀簡明精神病量表(BPRS)

神經(jīng)精神癥狀問卷(NPI)

陽性與陰性癥狀量表(PANSS)

陽性癥狀量表(SAPS)

陰性癥狀量表(SANS)PD非運動癥狀的臨床評價第4頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三非運動癥狀問卷(NMSQ)

第一部分：心血管癥狀第二部分：睡眠/疲勞第三部分：情緒/認知第四部分：知覺障礙/幻覺第五部分：注意力/記憶力第六部分：消化系統(tǒng)癥狀第七部分：排尿障礙第八部分：性功能障礙第九部分：復合癥狀PD非運動癥狀的臨床評價第5頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三非運動癥狀的病理生理機制第6頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三非運動癥狀的病理生理機制HeikoBraak（2003年）PD發(fā)病模式運動前期1：(延髓:IX,X運動神經(jīng)背核,前嗅核,嗅球und/oder中央網(wǎng)狀帶/intermediatereticularzone)嗅覺障礙；運動前期2：(延髓和橋腦被蓋:尾狀核、中縫核/caudalraphenuclei,巨細胞核/gigantocellularnucleus,基底前腦/basalprosencephalon和中間皮質(zhì)/mesocortex,藍斑－藍斑下區(qū)復合體/coeruleus-subcoeruleuscomplex)睡眠，頭痛，運動減少，情感；運動前期3：(+中腦:黑質(zhì)致密部)色覺，體溫調(diào)節(jié)，認知，抑郁，背疼；期4：四主癥；期5：(新皮層)運動波動，頻發(fā)疲勞；期6：(新皮層)錯亂，視幻覺，癡呆，精神癥狀NEUROLOGY2007;68:948–952第7頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三PD主要非運動癥狀分類感覺障礙：嗅覺障礙、疼痛睡眠障礙：入睡困難、維持困難、不寧腿綜合征神經(jīng)精神障礙抑郁、焦慮和淡漠認知功能障礙：MCI、癡呆幻覺及其他精神癥狀自主神經(jīng)功能障礙交感神經(jīng)受損的癥狀：直立性低血壓、少汗副交感神經(jīng)受損癥狀：便秘、尿潴留、陽痿第8頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三一、感覺障礙嗅覺障礙80%-90%的PD患者存在嗅覺障礙嗅覺障礙可能發(fā)生在運動癥狀出現(xiàn)之前，具有早期診斷價值2006年美國ANN“新發(fā)PD診斷和預后指南”：

嗅覺功能檢測可能有助于鑒別PD和帕金森綜合征，明顯的嗅覺功能障礙提示為PD，而非帕金森綜合征第9頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三一、感覺障礙疼痛發(fā)生率：60%-70%臨床特點：多位于頸部、脊柱旁、腓腸肌、關節(jié)痛、全身痛繼發(fā)性疼痛：骨關節(jié)病變與癥狀波動相關的疼痛：劑末現(xiàn)象、異動癥、痛性肌張力障礙PD患者疼痛的處理：適當加大DA類藥物鎮(zhèn)痛劑應用第10頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三二、睡眠障礙入睡困難睡眠維持困難（睡眠片斷化）日間過度嗜睡不寧腿綜合征（RestlessLegsSyndrome，RLS）快速眼球運動睡眠行為障礙（REMsleepbehaviordisorderRBD）第11頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三入睡困難和睡眠維持困難與夜間PD癥狀有關：——加用左旋多巴控釋片、DR激動劑或COMT抑制劑與異動癥有關：——將睡前服用的抗PD藥物減量調(diào)整服藥時間：——司來吉蘭早、中午服，金剛烷胺下午4點前服加用鎮(zhèn)靜催眠藥二、睡眠障礙第12頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三日間過度嗜睡(EDS)發(fā)生機制：——部分是夜間失眠的補償——部分與藥物有關——部分與抑郁和認知功能障礙有關嚴重程度評定：Epworth睡眠量表(≥10分提示EDS)治療：——停用對睡眠有影響的藥物——鼓勵患者增加活動——養(yǎng)成良好的睡眠衛(wèi)生習慣——應用莫達非尼二、睡眠障礙第13頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三不寧腿綜合癥(RLS)發(fā)生率：PD患者約為正常人的兩倍臨床特點——強烈的活動下肢的沖動、下肢不適感——休息或靜止狀態(tài)下癥狀加重——活動后癥狀緩解——夜間癥狀加重評價標準：RLS嚴重程度評分(IRLS)治療——首選多巴胺受體激動劑或左旋多巴——次選加巴噴丁、鴉片類藥物、氯硝西泮二、睡眠障礙第14頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三REM睡眠期行為障礙(RBD)臨床表現(xiàn)：REM睡眠期生動的夢境，伴肢體活動發(fā)生率：約為1/3，可先于運動癥狀出現(xiàn)治療——停用三環(huán)類抗抑郁藥和思來吉蘭——氯硝西泮可能是控制RBD最有效的藥物

(睡前0.25-1.0mg)——褪黑素(睡前3-12mg)——左旋多巴和多巴胺受體激動劑可能有效二、睡眠障礙第15頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三三、精神癥狀精神障礙抑郁焦慮精神癥狀認知功能障礙第16頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三

抑郁發(fā)生率：約10-45%依次停用抗膽堿能藥物、金剛烷胺、MAO-B抑制劑、DR激動劑最佳抗PD治療三環(huán)類抗抑郁藥：阿米替林可能用于治療PD相關抑郁癥狀（ANN指南，C級）SSRIs和其他新型抗抑郁藥物：副作用發(fā)生率可能低于三環(huán)類抗抑郁藥尚無足夠證據(jù)支持經(jīng)顱磁刺激和電抽搐療法對PD相關抑郁的療效（ANN指南，U級）三、精神癥狀第17頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三

焦慮發(fā)生率：約40%臨床表現(xiàn)——可表現(xiàn)為廣泛性焦慮癥、社交焦慮和驚恐發(fā)作——與運動癥狀波動關系密切，66%的癥狀波動患者存在焦慮，大部分發(fā)生在“關”期治療——“關”期焦慮癥患者多巴胺能藥物治療有效——抗焦慮藥物，如SSRIs、苯二氮卓類——丘腦底核DBS能有效控制焦慮癥狀三、精神癥狀第18頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三

情感淡漠癥狀特點——是PD特征性的表現(xiàn)——可以與抑郁同時出現(xiàn)，也可單獨出現(xiàn)評定量表——情感淡漠評定量表（apathyratingscale）——情感淡漠癥狀清單（apathyinventory）治療——利地林——安非拉酮——多巴胺受體激動劑三、精神癥狀第19頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三三、精神癥狀

精神障礙臨床表現(xiàn)——視幻覺：發(fā)生率約40%，常為人物、動物等非恐怖的影像——妄想：懷疑配偶不忠、親屬偷竊自己財物發(fā)病機制——與PD本身有關：杏仁核和海馬旁回病變——藥物副作用——繼發(fā)于認知功能障礙第20頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三三、精神癥狀

精神障礙一般治療——控制誘因

感染和代謝性疾病、體液/電解質(zhì)失衡、睡眠障礙——減少多藥合用

抗抑郁劑、抗焦慮藥物、鎮(zhèn)靜催眠藥物——減少抗PD藥物

停藥順序：抗膽堿能藥物——金剛烷胺——思來吉蘭——DR激動劑——L-dopa第21頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三三、精神癥狀

精神障礙藥物治療——增加非典型抗精神病藥物氯氮平：ANN指南B級推薦，應監(jiān)測血常規(guī)和肝功能奎硫平：ANN指南C級推薦奧氮平和利培酮：不推薦——典型抗精神病藥物

可加重PD癥狀，不推薦第22頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三

認知功能障礙輕度認知功能障礙PD-MCI定義為PD患者至少一項認知功能評分較正常水平改變≥1.5個標準差，但尚不足以診斷為癡呆發(fā)生率約為21%62%的PD-MCI患者在4年內(nèi)發(fā)展為PDD三、精神癥狀第23頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三

帕金森病癡呆（PDwithDementia，PDD）PDD概念：指臨床確診的PD患者，在病程中出現(xiàn)癡呆PDD流行病學：患病率20-40%，為一般人群4-6倍累積患病率48-78%男性、高齡、受教育程度低、經(jīng)濟條件差、病程長、病情程度重、伴抑郁/精神異常，癡呆發(fā)生率高三、精神癥狀第24頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三

帕金森病癡呆（PDwithDementia，PDD）PDD臨床特征運動癥狀：以震顫為主者較少發(fā)生癡呆以強直、姿勢、步態(tài)障礙者多見認知功能障礙：以皮質(zhì)下癡呆為特征

——執(zhí)行功能障礙、注意力下降

——視空間辨別能力減退

——言語功能、定向力相對保留精神癥狀：——視幻覺是PDD最突出癥狀

——抑郁淡漠是PDD常見情感障礙

——很少出現(xiàn)幻聽、幻嗅等三、精神癥狀第25頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三

帕金森病癡呆（PDwithDementia，PDD）PDD診斷步驟首先是確定出現(xiàn)癡呆前1年已存在原發(fā)性PD為前提具體診斷條件為：根據(jù)UK腦庫標準確診PD確立PD在前，癡呆在后，時間1年存在認知功能受損，MMSE≤25分通過對照料者訪問或問卷確定日常生活能力受損兩種以上認知受損：注意、執(zhí)行、視空間、記憶力等三、精神癥狀第26頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三

帕金森病癡呆（PDwithDementia，PDD）PDD鑒別診斷DLB（DementiawithLewyBodies，DLB）早期出現(xiàn)精神異常，尤其是幻覺，PD樣表現(xiàn)，疾病進展累及記憶力言語障礙出現(xiàn)較晚靜止性震顫發(fā)生率為20-50%早期出現(xiàn)步態(tài)異常對DA類藥物療效不一，抗精神藥物有效三、精神癥狀第27頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三

帕金森病癡呆（PDwithDementia，PDD）PDD鑒別診斷AD（Alzheimer’sDisease，AD）明顯記憶力↓，精神異常在疾病后期出現(xiàn)早期出現(xiàn)全面記憶力↓，進展為失語、言語錯亂靜止性震顫、強直、步態(tài)異常在疾病末期出現(xiàn)對DA類制劑無效三、精神癥狀第28頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三認知功能障礙治療策略(ANN指南，2006)證據(jù)分析結(jié)論：——對PDD患者，卡巴拉汀很可能能夠改善認知功能，但改善的程度為中等，而且有可能加重震顫（兩項2級證據(jù)）——對PDD患者，多奈哌齊很可能能夠改善認知功能，但改善的程度為中等（一項1級研究和一項2級研究）——尚無足夠證據(jù)支持或否定吡拉西坦的療效(U級)推薦：——可以考慮給予多奈哌齊治療PDD(B級)——可以考慮給予卡巴拉汀治療PDD(B級)MiyasakiJM,etal.Neurology,2006,66:996-1002三、精神癥狀第29頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三認知功能障礙治療策略(EFNS指南，2006)停用可能加重認知功能損害的藥物：——抗膽堿能藥物（B級）——金剛烷胺（C級）——三環(huán)類抗抑郁藥（C級）——托特羅定和奧昔布寧（C級）——地西泮（C級）加用膽堿酯酶抑制劑：——卡巴拉汀（A級）——多奈哌齊（C級）——加蘭他敏（C級）——考慮到他克林的肝毒性，不推薦其用于PDD的治療HorstinkM,etal.EurJNeurol,2006,13:1186-202三、精神癥狀第30頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三胃腸道功能障礙排尿障礙直立性低血壓出汗異常性功能障礙四、自主神經(jīng)功能障礙第31頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三發(fā)生機制中樞機制——迷走神經(jīng)背核、疑核等自主神經(jīng)核團損傷外周機制——副交感膽堿能神經(jīng)功能障礙：口干、便秘、尿潴留、性功能障礙——交感腎上腺素能功能障礙：直立性低血壓——交感膽堿能功能障礙：出汗減少四、自主神經(jīng)功能障礙第32頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三

便秘發(fā)生率：約70%臨床特點——可能發(fā)生在運動癥狀之前——對多巴胺能藥物反應差治療——停用抗膽堿藥物——非藥物治療：增加飲水、高纖維食物、增加活動——使用軟便劑、緩瀉藥、乳果糖等——加用多潘立酮四、自主神經(jīng)功能障礙第33頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三

吞咽困難和流涎吞咽困難——一般發(fā)生在疾病晚期——可導致窒息和誤吸——處理：軟食、流質(zhì)飲食，必要時胃造瘺手術流涎——主要原因為吞咽減少——可使用抗膽堿能藥物，如甘羅溴銨四、自主神經(jīng)功能障礙第34頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三

排尿異常發(fā)生率：27%-39%逼尿肌活性增高：尿頻、尿急、夜尿處理：——睡前避免飲用咖啡、限制睡前水分攝入——加用外周抗膽堿藥：奧昔布寧、托特羅定——加用鼻內(nèi)去氨基精加壓素噴霧劑逼尿肌活性降低：小便起始困難、膀胱排空障礙、漏尿癥處理：α受體阻滯劑，如特拉唑嗪，睡前服四、自主神經(jīng)功能障礙第35頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三四、自主神經(jīng)功能障礙尿頻、尿急、夜尿、尿失禁尋找并處理感染膀胱殘余尿量測定<100ml教會患者自我間歇導尿外周抗膽堿藥物好轉(zhuǎn)？是是持續(xù)監(jiān)測膀胱殘余尿量否否WingeK,etal.MovDisord,2006,21(6):737-45.排尿異常的處理流程第36頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三

體位性低血壓發(fā)生率：約50%非藥物治療——避免加重因素：飽餐、飲酒、高溫、藥物（包括左旋多巴和DR激動劑）——增加鈉鹽攝入——抬高床頭10-30度——穿彈力絲襪——僅餐后血壓降低者，應鼓勵少食多餐四、自主神經(jīng)功能障礙第37頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三

體位性低血壓藥物治療——米多君（管通）：興奮外周α腎上腺素受體，起始劑量2.5mg/日（EFNS指南A級推薦）——氟氫可的松，增加水鈉潴留，起始劑量0.1mg/日——監(jiān)測血壓，防止出現(xiàn)臥位高血壓四、自主神經(jīng)功能障礙第38頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三

出汗異常臨床表現(xiàn)：大部分為多汗，少數(shù)為少汗發(fā)病機制：可能與下丘腦損傷有關癥狀特點——癥狀波動的患者更易出現(xiàn)——大部分發(fā)生在“關”期，少部分發(fā)生在“開”期治療——減少癥狀波動——加用抗膽堿能藥物四、自主神經(jīng)功能障礙第39頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三

性功能障礙大多數(shù)表現(xiàn)為性功能減退——加用昔多芬（偉哥）（EFNS指南A級推薦）——加用多巴胺受體激動劑：阿普嗎啡和培高力特少數(shù)為性功能亢進——停用多巴胺受體激動劑——癥狀嚴重者可加用抗精神病藥物四、自主神經(jīng)功能障礙第40頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三美國神經(jīng)病學會2010公布

——關于PD非運動癥狀治療指南白天過度嗜睡——使用莫達非尼治療PD患者EDS的主觀癥狀（A級推薦）——尚無足夠證據(jù)支持或否定患者從事某些睡眠會導致危險的活動（如開車）時采用莫達非尼治療能否提高安全性（U級推薦）——服用莫達芬尼可能改善患者對睡眠的主觀感覺，但對客觀睡眠指標并無改善作用Neurology2010；74；924-931第41頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三美國神經(jīng)病學會2010公布

——關于PD非運動癥狀治療指南勃起功能障礙

——使用枸櫞酸西地那非（偉哥）治療PD患者的勃起功能障礙（C級推薦）便秘——可以考慮使用等滲性聚乙二醇治療PD患者的便秘（C級推薦）——尚無足夠證據(jù)支持或否定使用肉毒桿菌毒素