第四章人類染色體與病

1第四章人類染色體與染色體病2主要內(nèi)容人類染色體的基本特征染色體畸變?nèi)旧w病3第一節(jié)人類染色體的基本特征染色質(zhì)與染色體性染色體與性別決定人類染色體的數(shù)目、結(jié)構(gòu)和形態(tài)染色體的研究方法4染色質(zhì)與染色體第一節(jié)人類染色體的基本特征5細胞核(Nucleuos)線粒體(mitocodria)（分裂中期的人類染色體）染色質(zhì)與染色體第一節(jié)人類染色體的基本特征6（Flemming，1882）（RobertHooke，1665）染色質(zhì)的發(fā)現(xiàn)與命名染色質(zhì)與染色體第一節(jié)人類染色體的基本特征7DNA（DeoxyribonucleicAcid）

少量RNA蛋白質(zhì)組蛋白：H1、H2A、H2B、H3、H4非組蛋白

染色質(zhì)中重要的化學(xué)成分，為遺傳物質(zhì)的分子基礎(chǔ)。人類體細胞中有46個DNA分子，即46條細絲—染色質(zhì)細絲。染色質(zhì)與染色體第一節(jié)人類染色體的基本特征846個DNA分子6X109個堿基對頭尾相連約2米長！染色質(zhì)與染色體第一節(jié)人類染色體的基本特征92m<10μm第一節(jié)人類染色體的基本特征101.一級結(jié)構(gòu)：核小體（nucleusome）是染色質(zhì)的基本組成單位，為染色質(zhì)的一級結(jié)構(gòu)，10nm,，將DNA分子長度壓縮~7倍。1.一級結(jié)構(gòu)：第一節(jié)人類染色體的基本特征H4H3H4H3H1H1112.二級結(jié)構(gòu)：螺旋管(solenoid)。6個核小體纏繞一圈形成的中空性管。外30nm;內(nèi)10nm,組蛋白H1位于螺旋管內(nèi)側(cè)。將串珠狀小體長度壓縮~6倍，螺旋管即為30nm的染色質(zhì)纖維。內(nèi)10nm外30nm組蛋白H12.二級結(jié)構(gòu)：第一節(jié)人類染色體的基本特征12超螺旋管(supersolenoid)由螺旋管進一步盤曲而形成。將螺旋管長度壓縮~40倍。一條染色單體約有106

個微帶。3.三級結(jié)構(gòu)：袢環(huán)模型（loopmodel）染色體支架（非組蛋白）袢環(huán)（30nm螺旋管）微帶456789101112131418161517123184567891011121314第一節(jié)人類染色體的基本特征13超螺旋管(supersolenoid)由螺旋管進一步盤曲而形成。將螺旋管長度壓縮~40倍。袢環(huán)模型（loopmodel）微帶4567891011121314181615171231845678910111213143.三級結(jié)構(gòu)：燈刷染色體第一節(jié)人類染色體的基本特征144.四級結(jié)構(gòu)：超螺旋管進一步折疊又被壓縮~5倍成為四級結(jié)構(gòu)—染色單體。染色單體12456789101112131415181617318第一節(jié)人類染色體的基本特征15DNA被壓縮了~8400倍I.核小體II.螺線管III.超螺線管IV.染色體~7倍~6倍~40倍~5倍第一節(jié)人類染色體的基本特征16異染色質(zhì)（濃縮染色質(zhì)、非功能性染色質(zhì)）常染色質(zhì)（伸展染色質(zhì)、功能性染色質(zhì)）高度螺旋和盤曲、染色深、功能上不很活躍、重復(fù)順序DNA、復(fù)制時間晚。無明顯螺旋和盤曲、染色淺、功能上活躍、單一順序DNA。按折疊程度和功能劃分第一節(jié)人類染色體的基本特征17結(jié)構(gòu)異染色質(zhì)：在各種細胞中總處于凝縮狀態(tài)，一般

為高度重復(fù)DNA序列，無轉(zhuǎn)錄活性，見于著絲粒、端粒等區(qū)。兼性異染色質(zhì)：在特定細胞或發(fā)育階段，由常染色質(zhì)轉(zhuǎn)變的在濃縮時，無轉(zhuǎn)錄功能，松散時，變?yōu)槌Ｈ旧|(zhì)，又有轉(zhuǎn)錄活性，如X染色質(zhì)。異染色質(zhì)第一節(jié)人類染色體的基本特征18染色質(zhì)類型與包裝的對應(yīng)：常染色質(zhì)兼性異染色質(zhì)結(jié)構(gòu)異染色質(zhì)I.核小體II.螺線管III.超螺線管IV.染色體第一節(jié)人類染色體的基本特征19(一)X染色質(zhì)1949，Barr等人在雌貓神經(jīng)細胞核中發(fā)現(xiàn)濃縮小體，即X染色質(zhì)，后在正常女性間期核中見到緊貼核膜內(nèi)緣、染色深，直徑1μm的小體。正常男性則無。

正常男性在間期細胞，用熒光染料染色后，在核內(nèi)出現(xiàn)一強熒光小體，直徑0.3μm，是Y染色體長臂遠端的異染色質(zhì)，稱Y染色質(zhì)。

(二)Y染色質(zhì)Barr小體（X小體）Barr小體Y染色質(zhì)Y染色質(zhì)性染色質(zhì)第一節(jié)人類染色體的基本特征20X染色體與Y染色體的比較GenesTotalbasepairsX1846154,913,754Y8657,741,652哺乳動物Y染色體的進化

發(fā)生約1.6-3億年前每一百萬年丟失4.6個基因人類Y染色體過去2千5百萬年只丟失了一個基因性染色體與性別決定第一節(jié)人類染色體的基本特征21性別決定的機制機制代表動物♂♀遺傳因素XX/XY體系Y染色體人XYXXX染色體與常染色體數(shù)目比（X:A）果蠅XY，XXXXX/XO體系蚱蜢XOXXZW體系鳥類、爬行動物ZZZW單倍體/雙倍體體系蜜蜂單倍體雙倍體環(huán)境因素溫度鱷魚變性、種群、雌雄同體等蝸牛、小丑魚、線蟲性染色體與性別決定第一節(jié)人類染色體的基本特征22♂♀46，XY46，XX正常人類性別決定的機制第一節(jié)人類染色體的基本特征23♂♀46，XY46，XX正常47，XXXTripleX綜合癥人類性別決定的機制1/1000女性一般情況下與正常女性很難區(qū)分一些表現(xiàn)有個字高，頭小，運動語言等能力發(fā)育滯后大部分能正常生育47，XXX?第一節(jié)人類染色體的基本特征24♂♀46，XY46，XX正常47，XXX人類性別決定的機制45，XOTurner綜合癥1/2000-5000女性矮個、浮腫、胸寬、低發(fā)際線、蹼頸卵巢異常，無生育常伴有先天性心臟病、甲減、糖尿病、聽力障礙和自身免疫疾病等45，XO?TripleX綜合癥第一節(jié)人類染色體的基本特征25♂♀46，XY46，XX正常47，XXX人類性別決定的機制45，XOTurner綜合癥47，XXYKlinefelter綜合癥1/500-1000男性性腺機能減退、生育能力下降或無生育能力?47，XXYTripleX綜合癥第一節(jié)人類染色體的基本特征26♂♀46，XY46，XX正常47，XXX人類性別決定的機制45，XOTurner綜合癥1/1000男性一般表征不明顯，生長快，個高攻擊性？47，XXYKlinefelter綜合癥47，XYYXYY綜合癥TripleX綜合癥第一節(jié)人類染色體的基本特征27睪丸決定因子(testis-determiningfactor,TDF)♂♀46，XY46，XX正常46，XYTurner綜合征46，XXXX雄性綜合征Yp11.3:SRY,sex-determiningregionofYchromosome第一節(jié)人類染色體的基本特征性染色體與性別決定28X染色體失活假說（Lyon假說，2007年改稱為Lyon法則）：1、雌性哺乳動物細胞內(nèi)僅有一條Ｘ染色體有活性，另一條在遺傳上是失活的，在間期核中螺旋化異固縮為X染色質(zhì)，即X小體。2、失活發(fā)生在胚胎早期，人胚16天左右。3、X染色體的失活是隨機的、恒定的。

♂♀劑量補償(dosagecompensation)玳瑁貓性染色體與性別決定第一節(jié)人類染色體的基本特征29♂♀46，XY46，XX正常47，XXXX染色體失活1/1000女性一般情況下與正常女性很難區(qū)分一些表現(xiàn)有個字高，頭小，運動語言等能力發(fā)育滯后大部分能正常生育TripleX綜合癥性染色體與性別決定第一節(jié)人類染色體的基本特征30♂♀46，XY46，XX正常47，XXX45，XOTurner綜合癥1/2000-5000女性矮個、浮腫、胸寬、低發(fā)際線、網(wǎng)狀脖子卵巢異常，無生育常伴有先天性心臟病、甲減、糖尿病、聽力障礙和自身免疫疾病等X染色體失活TripleX綜合癥性染色體與性別決定第一節(jié)人類染色體的基本特征31染色體組（chromosomeset)

一個正常生殖細胞（配子）中所含的全套染色體稱為一個染色體組。

基因組（genome）

一個染色體組所含的全部基因。單倍體（hapliod）

具有一個染色體組的細胞稱為單倍體，以n表示。二倍體（diploid）

具有兩個染色體組的細胞稱為二倍體，以2n表示。人類染色體的數(shù)目、結(jié)構(gòu)和形態(tài)第一節(jié)人類染色體的基本特征32染色體的結(jié)構(gòu)、形態(tài)人類染色體的數(shù)目、結(jié)構(gòu)和形態(tài)第一節(jié)人類染色體的基本特征Chromatid（染色單體）Centromere（著絲粒）Shortarm=pLongarm=qSatellite（隨體）Secondaryconstriction（次級縊痕）Telomere（端粒）(TTAGGG)nn=2-3×10433

根據(jù)人類染色體著絲粒的位置可將染色體分為3種類型中著絲粒染色體（metacentricchromosome）(1/2~5/8；1,3,16,19,20)亞中著絲粒染色體（submetacentricchromosome）(5/8~7/8；2,4-12,17,18,X)

近端著絲粒染色體（acrocentricchromosome）(7/8~末端；13,14,15,21,22,Y

）人類染色體的數(shù)目、結(jié)構(gòu)和形態(tài)第一節(jié)人類染色體的基本特征Metacentric(1,3,16,19,20)Submetacentric(2,4-12,17,18,X)Acrocentric(13,14,15,21,22,Y)34染色體的研究方法第一節(jié)人類染色體的基本特征

核型（Karyotype)

：一個體細胞中的全部染色體，按其特征順序排列所構(gòu)成的圖像就稱為核型。核型分析（Karyotypeanalysis)：將待測細胞的核型進行染色體數(shù)目、形態(tài)特征的分析，確定其是否與正常核型完全一致，稱為核型分析。

染色體核型分析35染色體的研究方法第一節(jié)人類染色體的基本特征

染色體核型分析

人類染色體的數(shù)目：2n=46條36組染色體編號區(qū)別特征A1,2,3大型中著絲粒染色體B4,5大型亞中著絲粒染色體C6,7,8,9,10, 11,12,X中型亞中著絲粒染色體D13,14,15中型近端著絲粒染色體E16,17,18中型亞中著絲粒染色體,

但比C組染色體小F19,20小型中著絲粒染色體G21,22,Y小型近端著絲粒染色體人類染色體分組定義(DenverSystem)ABCDEFG各組染色體對數(shù)為:3273322+性染色體染色體的研究方法第一節(jié)人類染色體的基本特征37染色體的研究方法第一節(jié)人類染色體的基本特征人類顯帶核型38Q顯帶（Qbanding）

G顯帶（Gbanding）

R顯帶（Rbanding）

T顯帶（Tbanding）

C顯帶（Cbanding）

N顯帶

高分辯染色體顯帶技術(shù)

染色體的研究方法第一節(jié)人類染色體的基本特征人類顯帶核型39QbandingGbandingRbandingCbanding40Tbanding高分辯染色體顯帶技術(shù)Highresolutionbandingchromosome(HRBC)41染色體的研究方法第一節(jié)人類染色體的基本特征人類染色體命名法No.ofchromosome(染色體號數(shù))Arm(臂的符號)Region(區(qū)號)Band(帶號)42染色體的研究方法第一節(jié)人類染色體的基本特征

高分辨顯帶染色體No.ofchromosome(染色體號數(shù))Arm(臂的符號)Region(區(qū)號)Band(帶號)Sub-band(亞帶號)Sub-sub-band(亞亞帶號)e.g：2p132q3121q22.1243Internationalsystemforhumancytogeneticnomenclature,ISCN200544染色體的研究方法第一節(jié)人類染色體的基本特征

分子細胞遺傳學(xué)技術(shù)熒光原位雜交技術(shù)

(fluorescenceinsituhybridization，F(xiàn)ISH)45X染色體Y染色體13號染色體18號染色體21號染色體FISH46第二節(jié)染色體畸變?nèi)旧w畸變發(fā)生的原因染色體數(shù)目畸變?nèi)旧w結(jié)構(gòu)畸變47第二節(jié)染色體畸變?nèi)旧w畸變發(fā)生的原因物理因素射線化學(xué)因素藥物、農(nóng)藥、工業(yè)毒物、食品添加劑生物因素生物類毒素、病毒等年齡因素遺傳因素48藥物抗腫瘤藥物：環(huán)磷酰胺、氮芥、白硝安（馬利蘭）、甲氨喋呤、阿糖胞苷等抗癌藥物可導(dǎo)致染色體畸變保胎及預(yù)防妊娠反映的藥物抗痙攣藥物：苯妥英鈉可引起人淋巴細胞多倍體細胞數(shù)增高化學(xué)因素第二節(jié)染色體畸變?nèi)旧w畸變發(fā)生的原因49藥物農(nóng)藥：許多化學(xué)合成的農(nóng)藥可以引起人類細胞染色體畸變。某些有機磷農(nóng)藥也可使染色體畸變率增高，如敵百蟲類農(nóng)藥。工業(yè)毒物：苯、甲苯、鋁、砷、二硫化碳、氯丁二稀、氯乙烯單體等，都可以導(dǎo)致染色體畸變。食品添加劑：食品的防腐劑和色素等添加劑中所含的化學(xué)物質(zhì)也可以使人類染色體發(fā)生畸變，如硝基呋喃基糖酰胺AF-2、環(huán)己基糖精等?；瘜W(xué)因素第二節(jié)染色體畸變?nèi)旧w畸變發(fā)生的原因50電離輻射電磁輻射物理因素射線第二節(jié)染色體畸變?nèi)旧w畸變發(fā)生的原因51生物類毒素：雜色曲霉素、黃米霉素、棒曲霉素等病毒：風(fēng)疹病毒、乙肝病毒、麻疹病毒和巨細胞病毒等生物因素第二節(jié)染色體畸變?nèi)旧w畸變發(fā)生的原因52

Down綜合征與母親年齡年齡因素第二節(jié)染色體畸變?nèi)旧w畸變發(fā)生的原因53遺傳因素第二節(jié)染色體畸變?nèi)旧w畸變發(fā)生的原因54第二節(jié)染色體畸變整倍體(euploid)非整倍體(aneuploid)非整倍體產(chǎn)生機制染色體數(shù)目畸變55整倍體(euploid)染色體數(shù)目成倍增加，導(dǎo)致多倍體(polyploid)。第二節(jié)染色體畸變四倍體(tetraploid)：4n＝92形成原因三倍體(triploid)：3n＝69染色體數(shù)目畸變56三倍體(triploid)：3n＝69整倍體(euploid)第二節(jié)染色體畸變?nèi)旧w數(shù)目畸變57三極紡錘體三倍體(triploid)：3n＝69整倍體(euploid)第二節(jié)染色體畸變?nèi)旧w數(shù)目畸變58雙倍染色體(diplochromosome)第二節(jié)染色體畸變整倍體(euploid)四倍體(tetraploid)：4n＝92染色體數(shù)目畸變59形成原因雙雄受精(diandry)或雙雌受精(digyny)整倍體(euploid)第二節(jié)染色體畸變?nèi)旧w數(shù)目畸變雙雄受精和雙雌受精

60核內(nèi)有絲分裂(endomitosis)形成原因雙雄受精(diandry)或雙雌受精(digyny)核內(nèi)復(fù)制(endoreduplication)整倍體(euploid)第二節(jié)染色體畸變?nèi)旧w數(shù)目畸變61細胞內(nèi)個別染色體數(shù)的增加或減少，形成非整倍體。體細胞染色體數(shù)目少于二倍體(46條)時稱為亞二倍體(hypodiploid)，體細胞染色體數(shù)目多于二倍體時稱為超二倍體(hyperdiploid)。非整倍體(aneuploid)第二節(jié)染色體畸變?nèi)旧w數(shù)目畸變62非整倍體改變的類型單體型(monosomy)三體型(trisomy)多體型(ploysomy)嵌合體非整倍體(aneuploid)第二節(jié)染色體畸變?nèi)旧w數(shù)目畸變假二倍體63染色體不分離(non-disjunction)減數(shù)分裂不分離(meioticnon-disjunction)形成機制非整倍體改變的類型非整倍體(aneuploid)第二節(jié)染色體畸變?nèi)旧w數(shù)目畸變64減數(shù)分裂不分離2NNN＋1N－12N＋12N＋12N－12N－1N＋1N＋1N－1N－12N2N2N＋12N－12NNNNNN－1N＋1652N+1N2N2N2N＋12N＋1NN＋1NNN＋1N＋1減數(shù)分裂不分離66有絲分裂不分離(mitoticnon-disjunction)染色體不分離(non-disjunction)減數(shù)分裂不分離(meioticnon-disjunction)形成機制非整倍體改變的類型非整倍體(aneuploid)第二節(jié)染色體畸變?nèi)旧w數(shù)目畸變67有絲分裂不分離嵌合體(mosaic)指體內(nèi)同時存在染色體數(shù)目不同的兩種或兩種以上細胞系的個體。有絲分裂不分離(mitoticnon-disjunction)是指發(fā)生在受精卵或體細胞有絲分裂過程中的姐妹染色單體不分離，即可形成嵌合體(mosaic)。68嵌合體個體中各細胞系的類型和數(shù)量的比例，取決于發(fā)生染色體不分離的卵裂時間的早晚。有絲分裂不分離2N2N2N2N2N2N－12N＋12N2N－12N＋147/45Mosaic46/47/45Mosaic69染色體丟失(loss)后期延遲(anaphaselag)染色體不分離(non-disjunction)形成機制非整倍體改變的類型非整倍體(aneuploid)第二節(jié)染色體畸變?nèi)旧w數(shù)目畸變70染色體結(jié)構(gòu)畸變：指染色體部分片段的缺失、重復(fù)或重排?；A(chǔ)：染色體斷裂和/或斷裂后的異常連接衍生染色體(derivativechromosome)“平衡的”與“不平衡的”第二節(jié)染色體畸變?nèi)旧w結(jié)構(gòu)畸變71環(huán)狀染色體(ringchromosome)易位(translocation)倒位(inversion)重復(fù)

——部分三體型(partialtrisomy)缺失

——

部分單體型(partialmonosomy)雙著絲粒染色體(dicentricchromosome)第二節(jié)染色體畸變?nèi)旧w結(jié)構(gòu)畸變等臂染色體(isochromosome)72缺失

——

部分單體型(partialmonosomy)中間缺失(interstitialdeletion)末端缺失(terminaldeletion)中間缺失末端缺失第二節(jié)染色體畸變?nèi)旧w結(jié)構(gòu)畸變73重復(fù)

——部分三體型(partialtrisomy)第二節(jié)染色體畸變?nèi)旧w結(jié)構(gòu)畸變74倒位(inversion)臂內(nèi)倒位(paracentricinversion)臂內(nèi)倒位臂間倒位(pericentricinversion)臂間倒位第二節(jié)染色體畸變?nèi)旧w結(jié)構(gòu)畸變75易位(translocation，t)相互易位(reciprocaltranslocation)羅伯遜易位(robertsoniantranslocation)第二節(jié)染色體畸變?nèi)旧w結(jié)構(gòu)畸變76相互易位(reciprocaltranslocation)第二節(jié)染色體畸變?nèi)旧w結(jié)構(gòu)畸變77相互易位(reciprocaltranslocation)第二節(jié)染色體畸變?nèi)旧w結(jié)構(gòu)畸變78羅伯遜易位(robertsoniantranslocation)第二節(jié)染色體畸變?nèi)旧w結(jié)構(gòu)畸變79環(huán)狀染色體(ringchromosome)第二節(jié)染色體畸變?nèi)旧w結(jié)構(gòu)畸變80等臂染色體(isochromosome)第二節(jié)染色體畸變?nèi)旧w結(jié)構(gòu)畸變81雙著絲粒染色體(dicentricchromosome)第二節(jié)染色體畸變?nèi)旧w結(jié)構(gòu)畸變82染色體畸變的后果自然流產(chǎn)先天缺陷攜帶者第三節(jié)染色體病染色體病83嚴(yán)重智力低下發(fā)病率1/800～1/600新生兒生長發(fā)育遲緩特殊面容眼距寬，外眼角上斜鼻根低平，舌大通貫手，小指內(nèi)彎，一指褶紋男性不育、女性偶有生育能力先天愚形(21三體綜合征，Downsyndrome)第三節(jié)染色體病常染色體病8421三體型：占95％，47,XX(XY),＋21

減數(shù)分裂時21號染色體不分離發(fā)病率隨母親年齡增高而增大先天愚形(21三體綜合征，Downsyndrome)嵌合型：占2～4％，46/47，＋21

早期卵裂時21號染色體不分離第三節(jié)染色體病常染色體病85嵌合型：占2～4％，46/47，＋21

早期卵裂時21號染色體不分離易位型：46,XX(XY),－14,＋t(14q21q)

由平衡易位攜帶者親代傳來

45,XX(XY),－14,－21,＋t(14q21q)21三體型：占95％，47,XX(XY),＋21先天愚形(21三體綜合征，Downsyndrome)第三節(jié)染色體病常染色體病86第三節(jié)染色體病常染色體病易位型先天愚形(21三體綜合征，Downsyndrome)878889第三節(jié)染色體病常染色體病先天愚形(21三體綜合征，Downsyndrome)90Down綜合征表型在21號染色體的區(qū)域定位

第三節(jié)染色體病常染色體病先天愚形(21三體綜合征，Downsyndrome)91

DS細胞粘附分子（Down,ssyndromecelladhesionmolecule，DSCAM）基因：定位于21q22.2-22.3編碼一種細胞粘附分子，表達在成人腦組織中，參與神經(jīng)系統(tǒng)分化，與DS中樞和外周神經(jīng)缺陷有關(guān)。在胚胎和7.5-10周胎兒心臟組織中表達，其過度表達與DS的先天性心臟病發(fā)生也有關(guān)系。

第三節(jié)染色體病常染色體病先天愚形(21三體綜合征，Downsyndrome)9218三體綜合征(Edwardssyndrome)生長發(fā)育障礙小眼，眼距寬，內(nèi)眥贅皮小口，腭弓窄，唇裂或腭裂先天性心臟病(95％)特殊握拳姿勢；搖椅樣畸形足發(fā)病率1/4000～1/5000活嬰男女比例為1:4第三節(jié)染色體病常染色體病9318三體綜合征(Edwardssyndrome)第三節(jié)染色體病常染色體病94中樞神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重發(fā)育缺陷發(fā)育遲緩，嚴(yán)重智力低下小眼或無眼，眼距寬，內(nèi)眥贅皮唇裂或腭裂預(yù)后不佳，45％在出生1月內(nèi)死亡發(fā)病率1/5000～1/2100013三體綜合征(Patausyndrome)第三節(jié)染色體病常染色體病95貓叫樣哭聲，隨年齡增長而消失智力發(fā)育遲緩，滿月臉眼距寬，外眼角下斜，內(nèi)眥贅皮腭弓高，下頜小先天性心臟病(50％)發(fā)病率1/500005p－綜合征(貓叫綜合征，Cri-du-chatsyndrome)第三節(jié)染色體病常染色體病961942年，Klinefelter首先描述1956年，病人的X染色質(zhì)呈陽性1959年，患者核型為47，XXY發(fā)病率為1/850男性男性精神發(fā)育不全中為1/100男性不育中為1/10先天性睪丸發(fā)育不全綜合征(Klinefeltersyndrome)第三節(jié)染色體病性染色體病971961年，Sandburg首先描述核型為47，XYY發(fā)病率為0.11％