孕產(chǎn)婦甲狀腺疾病

孕產(chǎn)婦甲狀腺疾病孕產(chǎn)婦甲狀腺疾病指南7月25日，美國甲狀腺學(xué)會(huì)（ATA）在線發(fā)布了《美國甲狀腺學(xué)會(huì)妊娠和產(chǎn)后期間甲狀腺疾病診治指南》[全文見《甲狀腺》（Thyroid）雜志]。新指南針對(duì)甲狀腺功能檢測(cè)、甲狀腺功能減退、甲狀腺毒癥、碘、甲狀腺抗體與流產(chǎn)/早產(chǎn)、甲狀腺結(jié)節(jié)與癌癥、產(chǎn)后甲狀腺炎、妊娠期間甲狀腺疾病篩查以及未來研究領(lǐng)域等9方面內(nèi)容提出了84個(gè)問題，并根據(jù)1990年以來發(fā)表的相關(guān)研究證據(jù)，進(jìn)行分析和評(píng)級(jí)，共形成76條推薦意見。新指南亮點(diǎn)ATA主席布倫特教授表示，該指南由多個(gè)國際專家小組共同制定，故具有更廣泛代表性，是妊娠期甲狀腺疾病重要指導(dǎo)方針。中華醫(yī)學(xué)會(huì)北京分會(huì)內(nèi)分泌專業(yè)副主任委員、北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科連小蘭教授在接受本報(bào)記者采訪時(shí)介紹，該指南是2007年以來公布的第2部有關(guān)妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病治療指南。連教授指出，與2007版指南相比，新指南具有以下4大亮點(diǎn)。1.

新指南具有更強(qiáng)、更廣泛的代表性和認(rèn)同性。新指南推薦意見幾乎獲得了4大洲內(nèi)分泌學(xué)界的認(rèn)同，而且獲得了婦產(chǎn)科學(xué)界、核醫(yī)學(xué)界和助產(chǎn)士聯(lián)盟的認(rèn)同。2.

診斷上，該指南首次指出了孕三期相應(yīng)的血清促甲狀腺激素（TSH）正常值范圍，即孕早期

0.1~2.5

mU/L，孕中期0.2~3.0

mIU/L，孕晚期0.3~3.0

mIU/L。首次明確指出根據(jù)血清TSH水平在孕早期>

2.5

mIU/L、孕中晚期>

3.0

mIU/L，并結(jié)合血清游離四碘甲狀腺原氨酸（FT4）水平確診亞臨床或臨床甲狀腺功能減退癥。3.

治療上，尤其是甲減治療，明確提出甲狀腺自身抗體陽性的亞臨床甲減患者須接受左旋甲狀腺素（L-T4）治療，治療目標(biāo)為孕三期血清TSH水平在正常范圍內(nèi)，治療藥物首次推薦必須使用L-T4。孕期L-T4增加量從2007年指出的在一般需要量基礎(chǔ)上增加30%~50%，減至20%~30%。對(duì)單純亞臨床甲減治療，血清TSH>10

mIU/L時(shí)，無論FT4水平高低，均應(yīng)按照臨床甲減處理。對(duì)單純低T4血癥患者，由于現(xiàn)有支持治療的證據(jù)有限，目前推薦不予治療。對(duì)單純甲狀腺自身抗體陽性者建議隨診，特別提出在妊娠早期每4周隨診1次，孕中晚期至少各隨診1次。4.

新指南首次提出妊娠婦女每日攝碘量不應(yīng)超過500~1100

μg?！鲦溄?/p>

妊娠期甲狀腺功能變化妊娠和產(chǎn)后期甲狀腺疾病十分常見。在碘供應(yīng)充足國家，妊娠女性甲狀腺約增大10%；在碘供應(yīng)不足國家則增大更顯著。妊娠期間甲狀腺激素生成和

碘需求約增加50%。妊娠對(duì)于甲狀腺而言是一種應(yīng)激反應(yīng)；在甲狀腺儲(chǔ)備受限和碘缺乏的女性中，其可導(dǎo)致甲狀腺功能減退。研究表明，亞臨床甲狀腺疾病及顯性甲狀腺功能減退和亢進(jìn)均對(duì)孕母和胎兒健康產(chǎn)生不良影響。在妊娠頭3個(gè)月，約10%的女性出現(xiàn)甲狀腺過氧化物酶或甲狀腺球蛋白抗體，其中約16%出現(xiàn)甲狀腺功能減退。早期明確診斷，及時(shí)采取恰當(dāng)治療措施，對(duì)于減少母親和子代的不良影響十分重要。新指南的發(fā)布將有助于提高和改善孕產(chǎn)婦甲狀腺疾病診治水平，同時(shí)也需要臨床醫(yī)師進(jìn)行深入研究，共同解決指南中尚未解決的問題。甲亢和妊娠病因毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves?。┦侨焉镒陨砻庖咝约卓鹤钪饕牟∫?；妊娠甲亢常見的病因是hCG相關(guān)性暫時(shí)性甲亢，其發(fā)病率較Graves病高。前者主要因促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）的刺激作用，后者主要與hCG升高相關(guān)。若妊娠女性TSH低下伴FT4升高，則可診斷為甲亢。妊娠期甲亢須鑒別診斷的主要是Graves病和hCG相關(guān)性甲亢。若有Graves病病史、體檢有該病體征（甲狀腺腫、甲狀腺相關(guān)性眼病和脛前黏液性水腫）或TRAb為陽性，即可診斷Graves病。hCG相關(guān)性甲亢一般發(fā)生在孕早期，伴嘔心與嘔吐，但甲狀腺腫及高代謝癥狀不明顯，hCG顯著升高，無甲狀腺自身免疫性疾病的特征；妊娠14~18周時(shí)，隨著hCG的下降，甲狀腺功能逐漸恢復(fù)正常。危害甲亢控制不佳易導(dǎo)致流產(chǎn)、妊娠期高血壓疾病、早產(chǎn)、低體重新生兒、胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、死胎、甲亢危象和充血性心衰。治療用藥

抗甲狀腺藥物（ATD）是妊娠甲亢的主要治療方法。硫脲類藥物最令人擔(dān)憂的副作用是致畸，多發(fā)于使用甲巰咪唑（MMI）時(shí)；而丙硫氧嘧啶（PTU）可產(chǎn)生暴發(fā)性肝毒性。故ATA建議治療妊娠甲亢時(shí)：①須向患者告知藥物對(duì)胎兒的副作用；②妊娠早期選用PTU；③妊娠中期和晚期換用MMI。妊娠期甲亢不推薦ATD聯(lián)合LT4治療，除非治療罕見的胎兒甲亢。對(duì)于有哺乳需要的Graves病患者，服用中等劑量的ATD較安全（PTU＜300

mg/d，MMI＜20~30

mg/d），因PTU嚴(yán)重的肝毒性，常作為甲亢哺乳患者的二線藥物。ATD藥物應(yīng)于哺乳后立即分次服用。藥物劑量

他巴唑

5~15mg/d或卡比馬唑10~15

mg/d或PTU

50~300

mg/d，均分次服用。外科治療

妊娠甲亢很少手術(shù)治療，若需要，理想的手術(shù)時(shí)間是妊娠中期（妊娠5~7個(gè)月）。如何發(fā)現(xiàn)胎兒甲亢胎兒甲亢可通過超聲發(fā)現(xiàn)，如胎心過速（胎心率＞170

次/分，持續(xù)＞10分鐘）、宮內(nèi)生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、胎兒甲狀腺腫、骨骺愈合過早、充血性心衰體征和胎兒水腫。未控制的或TRAb水平高的甲亢妊娠女性（超過正常值上限3倍以上），須行胎兒超聲檢查，監(jiān)測(cè)胎心率、羊水量和胎兒甲狀腺腫。臍帶穿刺取血在臨床極少應(yīng)用，僅適用于母親在口服ATD治療的甲狀腺腫胎兒，或須確定是甲亢還是甲減的胎兒。甲減和妊娠妊娠臨床（或亞臨床）甲減和妊娠低甲狀腺素血癥的定義因臨床廣泛應(yīng)用超敏感促甲狀腺激素（TSH）檢查，且妊娠期胎盤分泌的人絨毛膜促性腺激素（hCG）有類TSH作用，故ATA重新界定了妊娠期TSH正常值：妊娠早期TSH正常上限為2.5

mIU/L，妊娠中期和妊娠晚期為3.0

mIU/L。若妊娠女性TSH超過相應(yīng)妊娠期正常值上限，應(yīng)考慮為甲減。當(dāng)妊娠女性TSH≥10

mIU/L時(shí)，不論游離甲狀腺素（FT4）是否正常，都應(yīng)考慮為臨床甲減。妊娠亞臨床甲減指TSH在2.5~10

mIU/L范圍內(nèi)且FT4正常。妊娠低甲狀腺素血癥指孕婦TSH正常，但FT4低于參考范圍的第5（極低甲狀腺素血癥）或第10百分位數(shù)值（低甲狀腺素血癥）。妊娠甲減的危害臨床甲減可增加妊娠并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，并可能增加胎兒發(fā)育過程中發(fā)生神經(jīng)認(rèn)知缺陷的風(fēng)險(xiǎn)。關(guān)于妊娠女性亞臨床甲減對(duì)胎兒神經(jīng)認(rèn)知發(fā)育的影響，ATA認(rèn)為其在生物學(xué)上可信，但臨床證據(jù)不充分。關(guān)于妊娠低甲狀腺素血癥對(duì)胎兒的負(fù)面影響，也存在爭(zhēng)議。妊娠甲減的治療推薦口服左旋甲狀腺素（LT4）治療，目標(biāo)是妊娠早、中和晚期TSH范圍分別為0.1~2.5

mIU/L、0.2~3.0

mIU/L和0.3~3.0

mIU/L。甲減妊娠女性的監(jiān)測(cè)妊娠期機(jī)體對(duì)LT4的需求不同。50%~80%甲減妊娠女性的孕期LT4用量須增加20%~50%才能滿足機(jī)體需要。從妊娠4~6周起，對(duì)外源性LT4的需求開始不斷增加，直至妊娠16~20周；妊娠20周后到分娩前LT4需要量無顯著變化；產(chǎn)后，LT4需要量又恢復(fù)到產(chǎn)前水平。故使用LT4的妊娠女性，在妊娠16~20周前，每4周檢查1次TSH和FT4；產(chǎn)后6周須測(cè)定TSH一次。LT4治療者若準(zhǔn)備妊娠，應(yīng)將TSH維持在什么水平因妊娠后胎盤分泌的hCG可刺激甲狀腺產(chǎn)生更多甲狀腺激素，故妊娠女性的TSH顯著降低。為避免妊娠早期TSH升高，LT4治療的甲減女性在準(zhǔn)備妊娠前，須維持TSH＜2.5

mIU/L。若甲狀腺功能正常但甲狀腺抗體陽性者準(zhǔn)備妊娠，可否用LT4此類患者受孕率低、妊娠后流產(chǎn)率高、輔助生育成功率低且妊娠后TSH易升高。目前尚缺乏LT4對(duì)單純甲狀腺抗體陽性妊娠女性影響的研究，推薦其妊娠后每4~6周檢測(cè)甲狀腺功能1次，若TSH超過妊娠期正常值上限，則須用LT4治療。相關(guān)研究甲狀腺功能紊亂與流產(chǎn)、早產(chǎn)相關(guān)甲狀腺功能紊亂與較高的流產(chǎn)率相關(guān)。一項(xiàng)前瞻性觀察性研究顯示：與甲狀腺抗體陰性的妊娠女性相比，甲狀腺抗體[包括TPOAb和甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）]陽性的患者流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增高2倍。一項(xiàng)病例對(duì)照研究顯示，既往有習(xí)慣性流產(chǎn)（自然流產(chǎn)3次及以上）的患者甲狀腺抗體陽性比例高于普通人群；但另一項(xiàng)前瞻性觀察研究卻顯示，習(xí)慣性流產(chǎn)女性和對(duì)照組甲狀腺抗體陽性比例無差別。研究結(jié)論的差異可能是因?yàn)榱?xí)慣性流產(chǎn)原因眾多，內(nèi)分泌原因?qū)е碌牧?xí)慣性流產(chǎn)只占15%~20%。有研究顯示：TPOAb或TgAb陽性的孕婦早產(chǎn)發(fā)生率明顯高于對(duì)照（16%對(duì)8%）。但也另有研究顯示，早產(chǎn)與7種不同的自身抗體以及甲狀腺抗體并不存在相關(guān)關(guān)系。流產(chǎn)竟是甲狀腺抗體惹的禍英國學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，妊娠女性甲狀腺自身抗體陽性與流產(chǎn)、早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)。左旋甲狀腺素治療可降低該風(fēng)險(xiǎn)。論文5月9日在線發(fā)表于《英國醫(yī)學(xué)雜志》（BMJ）。該薈萃分析納入31項(xiàng)研究、12126例女性患者，以評(píng)估甲狀腺自身抗體與流產(chǎn)間關(guān)系；納入5項(xiàng)研究、12566例患者，以評(píng)估甲狀腺自身抗體與早產(chǎn)間關(guān)系。結(jié)果為，在評(píng)估流產(chǎn)的研究中，28項(xiàng)顯示甲狀腺自身抗體與流產(chǎn)相關(guān)。隊(duì)列研究的薈萃分析顯示，甲狀腺自身抗體陽性的妊娠女性流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)顯著高于正常女性[比值比（OR）為3.90]。病例對(duì)照研究分析結(jié)果類似（OR為1.80）。對(duì)評(píng)估早產(chǎn)的研究分析顯示，與正常女性相比，甲狀腺自身抗體陽性女性早產(chǎn)概率升高（OR為2.07）。對(duì)2項(xiàng)隨機(jī)研究的薈萃分析結(jié)果和1項(xiàng)研究的結(jié)果分析顯示，使用左旋甲狀腺素可顯著降低流產(chǎn)和早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)[相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（RR）分別為0.48和0.31]?！鰧＜尹c(diǎn)評(píng)更多未知有待探索作者：意大利維托法齊醫(yī)院

內(nèi)格羅（Negro）盡管多數(shù)研究均顯示早產(chǎn)、流產(chǎn)與甲狀腺自身抗體顯著相關(guān)，但各研究結(jié)果間仍然有較大的出入。因此，甲狀腺自身抗體是否會(huì)引起流產(chǎn)和早產(chǎn)仍無確切答案。上述研究無疑是探索甲狀腺抗體與妊娠不良預(yù)后關(guān)系道路上的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。該薈萃分析明確指出甲狀腺自身抗體和流產(chǎn)、早產(chǎn)顯著相關(guān)。有學(xué)者提出，甲狀腺自身抗體是某種未定義的自身免疫過程的標(biāo)志物，標(biāo)志著甲狀腺功能的輕微下降，所以其或可通過某些機(jī)制影響胎盤而與流產(chǎn)相關(guān)。未來的進(jìn)一步研究應(yīng)著眼于探索甲狀腺抗體影響流產(chǎn)和早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的潛在機(jī)制及相關(guān)臨床處理方法。動(dòng)物研究應(yīng)更加廣泛和深入地探索甲狀腺抗體陽性流產(chǎn)女性的免疫標(biāo)志物及其胎盤。目前僅有一項(xiàng)評(píng)估左旋甲狀腺素效果的隨機(jī)對(duì)照研究，這樣的研究應(yīng)更多進(jìn)行。

關(guān)注孕期甲狀腺自身免疫狀況

有助母嬰安全作者：上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院

吳藝捷人們?cè)缫颜J(rèn)識(shí)到甲狀腺激素分泌的變化可對(duì)妊娠結(jié)局造成不良影響，而甲狀腺功能正常、甲狀腺自身抗體陽性者易發(fā)生流產(chǎn)和早產(chǎn)的首次報(bào)告分別發(fā)表于1990和1994年。育齡女性血清甲狀腺自身抗體陽性較常見，可達(dá)6%~20%，而有流產(chǎn)史者和不育史者可分別達(dá)17%~33%和10%~31%。甲狀腺功能正常但自身抗體陽性可致流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加3倍、早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加2倍，其機(jī)制并不完全清楚。目前的假說主要為①

甲狀腺自身抗體陽性可能是甲狀腺儲(chǔ)備功能降低的標(biāo)志，儲(chǔ)備功能的降低使甲狀腺對(duì)妊娠期生理變化沒有足夠的反應(yīng)，引起血清甲狀腺激素水平向正常低限漂移，產(chǎn)生甲狀腺激素相對(duì)不足，不能夠滿足妊娠的需要。②

甲狀腺自身抗體陽性是全身自身免疫狀態(tài)增強(qiáng)的標(biāo)志，這可導(dǎo)致母親-胎兒層面或胎盤-蛻膜局部的免疫調(diào)節(jié)異常。目前已有二項(xiàng)分別在非選擇性妊娠女性和接受人工受精的妊娠女性中進(jìn)行的研究顯示，對(duì)僅有甲狀腺自身抗體陽性者采用左旋甲狀腺素治療可顯著降低流產(chǎn)率和早產(chǎn)率。顯然，對(duì)于妊娠女性，不僅要關(guān)注其既往的甲狀腺疾病、甲狀腺功能狀態(tài)，還應(yīng)該注意其甲狀腺自身抗體陽性情況。及時(shí)發(fā)現(xiàn)和適當(dāng)干預(yù)治療是減少妊娠不良結(jié)局的基礎(chǔ)。對(duì)妊娠女性進(jìn)行甲狀腺功能篩查，有利于及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理其存在的甲狀腺異常。關(guān)注孕期甲狀腺功能及自身免疫狀態(tài)，有助于母嬰的安全。一些發(fā)達(dá)國家已開展這方面工作多年，并逐步形成共識(shí)。國內(nèi)對(duì)該問題的認(rèn)識(shí)目前尚屬于起步階段，應(yīng)得到更多的內(nèi)分泌科和產(chǎn)科醫(yī)師的重視，甚至是政府層面的關(guān)注，以進(jìn)一步提高我國的婦幼衛(wèi)生保健水平。妊娠期甲狀腺相關(guān)激素水平變化情況為了適應(yīng)妊娠的需要，甲狀腺激素的分泌及其在下丘腦-垂體-甲狀腺軸的調(diào)節(jié)作用都發(fā)生相應(yīng)變化。這就需要確定不同妊娠期各種甲狀腺功能實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)參考范圍，特別是最為廣泛使用的促甲狀腺素（TSH）和甲狀腺素（FT4）。絨毛膜促性腺激素（hCG）的促甲狀腺作用可使妊娠女性在血清TSH水平持續(xù)低于非妊娠女性的正常參考范圍。因此，妊娠期TSH的參考值范圍要適量降低，與非孕女性正常血清TSH參考范圍（0.4~4.0

mIU/L）相比，妊娠女性TSH正常低限和正常高限分別下降0.1~0.2

mIU/L和1.0

mIU/L。

妊娠早期hCG可使妊娠女性血清TSH水平下降，血清TSH值的最大下降出現(xiàn)于妊娠早期，并且其水平和變化趨勢(shì)是與hCG水平（妊娠早期最高）密切相關(guān)的。相對(duì)于妊娠早期，血清TSH值及其參考范圍在妊娠中晚期有所升高，但值得注意的是參考范圍仍然低于非妊娠期女性。因多胎妊娠女性血hCG水平高于單胎妊娠女性，因此TSH的下調(diào)程度在多胎妊娠女性要更大。妊娠后，血清總甲狀腺素（TT4）和T4結(jié)合球蛋白（TBG）濃度會(huì)在6~8周內(nèi)升高，并維持高水平直至分娩。研究報(bào)道血清FT4隨妊娠進(jìn)程下降。因妊娠期TBG的增加和白蛋白水平降低，免疫測(cè)定妊娠女性血清FT4水平的可靠性會(huì)受到影響。因此，如何選擇測(cè)量血清FT4的方法應(yīng)加以考慮。妊娠女性甲狀腺功能篩查獲益人群美國數(shù)據(jù)顯示，將近2%~3%的妊娠女性在常規(guī)篩查時(shí)血清促甲狀腺素（TSH）水平出現(xiàn)升高。即使在經(jīng)過篩查后的女性中，0.3%~0.5%會(huì)發(fā)生甲狀腺功能減退（OH，簡(jiǎn)稱甲減），2%~2.5%患有亞臨床甲減（SCH）。甲減和亞臨床甲減的發(fā)病率隨患者年齡升高而增加，同時(shí)碘缺乏地區(qū)人群發(fā)病率有升高趨勢(shì)。妊娠女性甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)（甲亢）較為少見，發(fā)病率約為0.1%~0.4%。未予診斷和治療的明顯甲狀腺功能紊亂（包括甲減和甲亢）可對(duì)妊娠母體和胎兒造成多種嚴(yán)重的不良影響。但值得注意的是妊娠期亞臨床甲亢并不對(duì)母體和胎兒造成不良影響。本文將結(jié)合新《妊娠和產(chǎn)后期間甲狀腺疾病診治指南》就妊娠期甲狀腺有關(guān)激素變化、甲狀腺疾病的篩查和產(chǎn)科隨訪進(jìn)行簡(jiǎn)介。是否所有妊娠女性均應(yīng)接受篩查？該問題一直飽受爭(zhēng)議。篩查方案需要結(jié)果可靠、容易獲得、對(duì)篩查結(jié)果可以干預(yù)、符合成本效益。目前為止，還沒有研究顯示應(yīng)推薦進(jìn)行普遍性篩查。可能從妊娠期甲狀腺功能篩查中獲益的女性包括：?既往有甲狀腺功能紊亂和（或）甲狀腺手術(shù)史的女性（研究顯示甲狀腺葉切除術(shù)后甲減發(fā)病率高達(dá)33%）。?使用胺碘酮的女性（14%~18%的胺碘酮使用者會(huì)出現(xiàn)明顯的甲亢或甲減）。?不育女性應(yīng)該篩查TSH作為其不育原因檢查的一部分[研究顯示2%表現(xiàn)為不育的女性治療中發(fā)現(xiàn)甲亢;不育女性的甲減發(fā)病率（包括亞臨床甲減）為1%~43%（據(jù)不同研究報(bào)道）]。?患有1型糖尿病的女性（有研究顯示該人群妊娠期出現(xiàn)新發(fā)甲減的概率為16%）。?有其他自身免疫性疾?。òò遵帮L(fēng)、腎上腺皮質(zhì)功能不全、甲狀旁腺功能減退、萎縮性胃炎、惡性貧血、系統(tǒng)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和干燥綜合征）的女性常?；加凶陨砻庖咝约谞钕俟δ芪蓙y。?有過既往頭部或頸部照射治療史的女性。?有臨床癥狀顯示可能患有甲減的女性（需要強(qiáng)調(diào)的是甲減女性并不一定出現(xiàn)臨床癥狀）。?病態(tài)肥胖女性（體質(zhì)指數(shù)≥40

kg/m2與甲減發(fā)病率升高相關(guān)）。?抗甲狀腺抗體陽性的女性。?有流產(chǎn)或早產(chǎn)史的女性。?甲狀腺腫大的女性。?有甲狀腺疾病家族史的女性。?過去6周內(nèi)暴露于放射性碘造影劑的女性（由碘引發(fā)的甲狀腺功能紊亂發(fā)病率可能高達(dá)20%，根據(jù)暴露個(gè)體飲食攝碘的不同而有所差異）。?30歲及以上的女性，因?yàn)榧诇p的發(fā)病率會(huì)隨年齡的升高而逐漸增加：18~24歲女性血清TSH升高（＞5

mIU/L）的比例約為4%，而在35~44歲女性該比例約為7%。?使用鋰制劑的女性（近期研究顯示該人群甲減發(fā)病率為6%~12%）。妊娠期甲狀腺功能異常的產(chǎn)科隨診妊娠甲減

妊娠甲減與妊娠期并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)，同時(shí)也與胎兒的神經(jīng)認(rèn)知功能發(fā)育不良相關(guān)。與妊娠甲減相關(guān)的不良事件包括早產(chǎn)、低出生體重兒和流產(chǎn)。研究顯示這類患者若不經(jīng)適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè)和治療，胎兒死亡的風(fēng)險(xiǎn)約為60%；另有研究顯示該類女性妊娠期高血壓風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)22%，較甲狀腺功能正常及亞臨床甲減的妊娠期女性高。妊娠甲減應(yīng)該進(jìn)行治療。血清TSH高于妊娠期參考指標(biāo)，同時(shí)FT4降低的妊娠女性和血清TSH濃度高于10

mIU/L（不考慮FT4水平）的女性均需要接受治療。妊娠甲減的推薦治療為口服左旋甲狀腺素（LT4）。建議不要使用其他甲狀腺制劑如T3或干甲狀腺。治療目標(biāo)為使妊娠女性血清TSH回復(fù)至妊娠期特異性參考指標(biāo)范圍內(nèi)。妊娠亞臨床甲減

亞臨床甲減與妊娠期并發(fā)癥和胎兒的神經(jīng)認(rèn)知缺陷風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)。有研究顯示甲狀腺過氧化酶抗體（TPOAb）陽性的妊娠期亞臨床甲減女性的妊娠并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，并有研究顯示未經(jīng)治療甲減女性的后代智商低于正常女性后代，但母體亞臨床甲減對(duì)胎兒神經(jīng)認(rèn)知功能發(fā)育的影響目前并未定論。因缺乏隨機(jī)對(duì)照研究，目前沒有足夠證據(jù)推薦或反對(duì)甲狀腺素抗體（TAb）陰性的妊娠期亞臨床甲減女性普遍使用LT4進(jìn)行治療。未經(jīng)治療的妊娠期亞臨床甲減女性應(yīng)每4周檢測(cè)血清TSH和FT4水平直至孕16~20周，并在孕26~32周至少檢測(cè)一次以監(jiān)測(cè)甲減進(jìn)展。妊娠甲亢

升高的促甲狀腺素受體抗體（TRAb）、未控制的甲亢和子癇前期可危及胎兒宮內(nèi)安全。定期超聲檢查評(píng)估胎兒宮內(nèi)狀況、胎兒發(fā)育情況、羊水量以及胎兒心律和胎兒甲狀腺腫。以下征兆提示胎兒甲亢：胎兒心動(dòng)過速（心率>170次/分，持續(xù)時(shí)間大于10分鐘）、宮內(nèi)生長(zhǎng)受限、甲狀腺腫（胎兒甲狀腺功能紊亂的早期征象）、骨加速成熟、充血性心力衰竭征象以及胎兒水腫。以上病例的處理需要由包括經(jīng)驗(yàn)豐富的產(chǎn)科醫(yī)師、新生兒專家和麻醉學(xué)專家組成的治療組進(jìn)行。碘營(yíng)養(yǎng)與妊娠甲狀腺疾病重視妊娠和哺乳期女性的碘營(yíng)養(yǎng)碘與甲狀腺疾病息息相關(guān)，碘缺乏和過多均可導(dǎo)致甲狀腺疾病的發(fā)生。在最新《妊娠和產(chǎn)后期間甲狀腺疾病診治指南》中關(guān)于妊娠和哺乳期女性碘攝入量問題，在匯集最新研究結(jié)果的基礎(chǔ)上，進(jìn)行了專門的討論與推薦。這些內(nèi)容對(duì)于澄清國內(nèi)關(guān)于食鹽碘化中的一些觀點(diǎn)，亦有借鑒作用，簡(jiǎn)介如下。妊娠和哺乳可導(dǎo)致甲狀腺的變化妊娠可對(duì)甲狀腺產(chǎn)生明顯的影響。與非妊娠女性相比，碘富足地區(qū)妊娠女性的甲狀腺體積可增加10%，而碘缺乏地區(qū)則增加20%~40%。妊娠期甲狀腺激素（T4和T3）的分泌量增加50%，隨之而來的是碘需求量增加50%。該生理變化可導(dǎo)致碘缺乏的女性在妊娠早期甲狀腺功能正常，但妊娠晚期出現(xiàn)甲狀腺功能減退。因此，生育期女性在妊娠之前和妊娠期應(yīng)該有適當(dāng)?shù)牡鈹z入，確保甲狀腺內(nèi)有足夠的碘存儲(chǔ)量以面對(duì)妊娠期甲狀腺激素需求量的增加。哺乳期女性因需要通過乳汁提供給嬰兒所需要的碘，同樣也要增加碘攝入量。碘缺乏對(duì)妊娠女性、胎兒和嬰兒的影響妊娠女性嚴(yán)重碘缺乏可影響妊娠女性和胎兒甲狀腺激素合成。血清甲狀腺素水平降低可刺激垂體分泌促甲狀腺激素（TSH），導(dǎo)致妊娠女性和胎兒發(fā)生甲狀腺腫。嚴(yán)重碘缺乏可導(dǎo)致妊娠女性流產(chǎn)率、死產(chǎn)率及圍產(chǎn)期嬰兒死亡率升高。由于甲狀腺激素水平正常是確保胎兒大腦神經(jīng)元遷移和髓鞘形成的基礎(chǔ)，雖然在整個(gè)妊娠期胎兒都需要獲得足夠的甲狀腺激素，但在妊娠的第3~5個(gè)月尤其重要。妊娠女性嚴(yán)重碘缺乏可導(dǎo)致其后代的認(rèn)知功能下降，出現(xiàn)克汀病。當(dāng)某地區(qū)妊娠女性群體的尿碘中位數(shù)為50~150

μg/L時(shí)可認(rèn)為存在輕度到中度碘缺乏，該人群可能出現(xiàn)甲狀腺腫，其后代的認(rèn)知功能同樣可受到影響，可出現(xiàn)注意力不集中、多動(dòng)癥等。補(bǔ)充碘可改善碘缺乏的危害在嚴(yán)重碘缺乏地區(qū)進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，在受孕前和妊娠早期補(bǔ)充碘可改善后代的認(rèn)知功能，減少克汀病和嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)異常的發(fā)病率，降低死產(chǎn)率和嬰兒、新生兒死亡率。在歐洲完成的8項(xiàng)輕中度碘缺乏地區(qū)妊娠女性的碘補(bǔ)充對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)碘可以使妊娠女性和新生兒甲狀腺容積、血清甲狀腺球蛋白水平穩(wěn)定降低。有4項(xiàng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)補(bǔ)碘后妊娠女性血清TSH水平降低，有2項(xiàng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)血清T4或游離甲狀腺素（FT4）水平增加。此外，在2個(gè)輕中度碘缺乏地區(qū)，妊娠早期補(bǔ)碘對(duì)后代神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育影響的研究還提示，補(bǔ)碘的時(shí)間非常關(guān)鍵，若在妊娠10~20周之后補(bǔ)碘，則沒有改善后代神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的作用。直到目前為止，還沒有對(duì)哺乳期女性補(bǔ)碘的臨床對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果。碘攝入的推薦量碘是合成甲狀腺激素所必需的基礎(chǔ)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，美國醫(yī)學(xué)研究所（IOM）推薦準(zhǔn)備妊娠女性每日碘的總攝入量（包括飲食和營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑）為150

μg/d，妊娠女性為220

μg/d，哺乳期為290

μg/d。世界衛(wèi)生組織（WHO）則推薦妊娠和哺乳期女性均為250

μg/d。從飲食中獲得的碘存在明顯的地區(qū)差異。在世界許多地區(qū)，尤其是碘缺乏地區(qū)主要依賴食用碘化食鹽，在美國約70%的居民食用碘鹽。而美國居民飲食中碘的另一主要來源是在奶制品中使用的含碘消毒劑，此外，市售面包中含有的碘酸鹽也是美國居民重要的飲食碘來源。美國居民飲食中的碘還來自于食用海產(chǎn)品、蛋禽及肉等食物。由于難以確定每個(gè)妊娠女性或哺乳期女性每日究竟攝入了多少碘，美國甲狀腺學(xué)會(huì)（ATA）推妊娠或哺乳期女性每日至少應(yīng)該攝入250

μg碘。為了確保那些計(jì)劃妊娠、妊娠期或哺乳期女性能夠達(dá)到每日攝入250

μg碘的總量，ATA又同時(shí)推薦應(yīng)該每日口服含150

μg碘的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑。這種營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑中所含的應(yīng)為碘化鉀，而不是用海藻等做成的制品，后者中的碘含量不穩(wěn)定。ATA認(rèn)為，鑒于世界各地食物來源不同，應(yīng)根據(jù)各地的飲食模式和碘鹽食用情況，制定相應(yīng)的策略，以確保女性在受孕前、妊娠期和哺乳期有適當(dāng)?shù)牡鈹z入。注意碘攝入的安全上限由于機(jī)體存在自我平衡機(jī)制（Wolff-Chaikoff效應(yīng)），大多數(shù)人能夠耐受飲食中慢性過量碘攝入，從而不會(huì)對(duì)甲狀腺激素的產(chǎn)生造成影響。但有些個(gè)體則可能不能夠通過Wolff-Chaikoff效應(yīng)從高碘攝入環(huán)境中逸脫，引起甲狀腺功能紊亂。胎兒直到孕36周前，Wolff-Chaikoff效應(yīng)都沒有發(fā)育成熟，因此沒有從高碘環(huán)境中逸脫的能力。通過觀察生物學(xué)上的耐受和不出現(xiàn)危及健康的不良反應(yīng)，可確定總體人群中某個(gè)體每日碘攝入的最高水平。美國醫(yī)學(xué)研究院定義所有成人，碘攝入的耐受上限是1100

μg/d，而WHO則在基于有限資料條件下認(rèn)為妊娠女性每日碘攝入量超過500

μg即可能過量。一些藥物的使用，是導(dǎo)致某些個(gè)體碘攝入過量的原因。例如每片氨碘酮（200

mg）含有75

mg碘，碘化靜脈造影劑每毫升可含碘高達(dá)380

mg。此外，含碘的消毒劑、抗哮喘藥、祛痰藥等也可導(dǎo)致過量碘攝入。因此，ATA推薦除進(jìn)行甲狀腺功能亢進(jìn)手術(shù)前準(zhǔn)備外，妊娠期應(yīng)該避免接觸藥理劑量的碘。因此，臨床醫(yī)生在給妊娠期女性用藥時(shí)要仔細(xì)權(quán)衡所用診斷與治療藥物的利弊，以免造成高碘暴露?？紤]到發(fā)生胎兒甲減的潛在可能性，要避免從飲食和營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑中持續(xù)過量攝入碘。了解碘制劑碘劑可以降低甲狀腺素水平；殺死真菌、細(xì)菌及其他微生物（如阿米巴）。碘化鉀可用來治療（并非預(yù)防）放射性意外造成的影響。使用碘劑是否安全？按推薦劑量口服碘劑對(duì)大多數(shù)人來說應(yīng)該是安全的。對(duì)較敏感的患者，碘劑可引起面部和唇部腫脹（血管神經(jīng)性水腫）、嚴(yán)重的出血或淤血、發(fā)熱、關(guān)節(jié)疼痛、淋巴結(jié)腫大、過敏反應(yīng)（如蕁麻疹），甚至發(fā)生死亡。長(zhǎng)期大量使用碘劑可能并不安全。成人在無有效的監(jiān)測(cè)情況下應(yīng)避免長(zhǎng)期每日攝入超過1100

μg碘劑（可耐受最高攝入量）。1~3歲的兒童每日攝入量不應(yīng)超過200

μg，4~8歲兒童每日攝入量不應(yīng)超過300

μg,9~13歲兒童不應(yīng)超過600

μg，青少年不應(yīng)超過900

μg。無論兒童或成人，大量攝入碘劑可導(dǎo)致甲狀腺疾病的高發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。其他不良反應(yīng)包括口內(nèi)銅腥味、齒齦疼痛、口腔和咽喉灼痛、唾液增多、咽喉發(fā)炎、腸胃不適、腹瀉、消瘦、抑郁、皮膚問題等。外用于皮膚的碘劑可能引起皮膚刺激、著色、過敏反應(yīng)及其他不良反應(yīng)。注意在使用碘劑處切勿包扎或覆蓋以免引起碘灼傷。注意事項(xiàng)妊娠期和哺乳期女性：口服推薦量的碘劑應(yīng)該是安全的。但應(yīng)注意切勿過多攝入。過高劑量的碘攝入或可導(dǎo)致甲狀腺問題。外用于皮膚的碘劑（2%碘溶液）應(yīng)該是安全的。自身免疫性甲狀腺疾病：此類患者可能對(duì)碘劑的不良反應(yīng)特別敏感。皰疹樣皮炎患者：碘劑可加重病情。甲狀腺功能異常，如甲狀腺功能減退、甲狀腺腫或甲狀腺癌患者：長(zhǎng)期大劑量使用碘劑可能加重病情。病例解讀妊娠與母體甲狀腺功能異常妊娠期是機(jī)體一個(gè)特殊時(shí)期，因體內(nèi)雌激素和絨毛膜促性腺激素（HCG）水平升高，使甲狀腺激素的合成和代謝發(fā)生改變。妊娠期甲狀腺功能（甲功）異常包括臨床和亞臨床甲狀腺功能減退（甲減）、低T4血癥、臨床和亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)（甲亢）及疑診甲亢（體重不隨妊娠月數(shù)相應(yīng)增加或怕熱、多汗、四肢消瘦或休息時(shí)心率在100次/分以上）。目前，除亞臨床甲亢外，其余的母體甲功異常均被發(fā)現(xiàn)可引起產(chǎn)科并發(fā)癥和（或）胎兒的腦發(fā)育或智力障礙。因此，應(yīng)重視對(duì)妊娠期甲功異常的篩查，并給予及時(shí)診治。典型病例患者女性，27歲，妊娠8周，發(fā)現(xiàn)甲功異常1周?；颊?周前發(fā)現(xiàn)懷孕，于當(dāng)?shù)貗D幼保健所行甲狀腺功能檢查，示促甲狀腺激素（TSH）升高，至我院門診復(fù)查。患者既往健康，其姐曾被確診“甲亢”。查體：顏面及下肢無浮腫，雙眼球無突出，雙側(cè)甲狀腺I°大，質(zhì)偏韌，無觸痛，未觸及結(jié)節(jié)，心率72次/分,

體重53

kg。輔助檢查：血游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）

3.9

pmol/L（參考范圍2.3~6.3

pmol/L），游離四碘甲狀腺原氨酸（FT4）

16.6

pmol/L（10.3~24

pmol/L），TSH

7.43

mIU/L（0.3~4.8

mIU/L），甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）

382

IU/ml

（＜50

IU/ml），甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）

246

IU/ml（＜40

IU/ml），促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）

10.11

IU/ml（0~30

IU/ml）。診斷：自身免疫性甲狀腺?。▉喤R床甲減期）；妊娠8周。治療：①

適碘飲食；②

左甲狀腺素鈉

（L-T4，50

μg

qd）服3天，如無不適，加量至75

μg

qd；③

4周后門診復(fù)查甲功和抗體。復(fù)查結(jié)果：孕12周時(shí)血FT3

4.5

pmol/L，F(xiàn)T4

18.1

pmol/L，TSH

1.61

mIU/L；孕16周和20周時(shí)血TSH分別為1.47

mIU/L和2.09

mIU/L?；颊邎?jiān)持口服L-T4

75

μg

qd。妊娠期甲狀腺功能異常的危害研究發(fā)現(xiàn)，甲減可顯著影響母體和胎兒產(chǎn)科并發(fā)癥的發(fā)生，增加妊高癥、自然流產(chǎn)、早產(chǎn)、圍產(chǎn)期死亡及低體重兒等風(fēng)險(xiǎn)。盡管對(duì)于亞臨床甲減，上述風(fēng)險(xiǎn)是否增加尚無一致結(jié)論，但已有研究發(fā)現(xiàn)其可增加胚胎期流產(chǎn)、胎兒窘迫、早產(chǎn)及胎盤早剝的發(fā)生率。此外，甲狀腺激素對(duì)胎兒腦發(fā)育的整個(gè)過程均有重要影響。在孕早期，胎兒所需的甲狀腺激素全部由母體提供，到了孕中期，胎兒甲狀腺逐漸發(fā)育成熟，但甲狀腺激素仍大部分由母體提供，而孕晚期甲狀腺激素則主要靠自身合成，母體提供僅占10%。妊娠期甲減已被公認(rèn)可引起后代神經(jīng)智力損害，目前許多研究也顯示，母體亞臨床甲減可使后代的智力和運(yùn)動(dòng)評(píng)分降低。2010年，在美國《臨床內(nèi)分泌學(xué)與代謝雜志》上發(fā)表的鹿特丹后代研究進(jìn)一步顯示，低T4血癥母親的后代，其語言表達(dá)延遲風(fēng)險(xiǎn)增加。妊娠期臨床甲亢對(duì)母親及胎兒亦可產(chǎn)生顯著不良影響，先兆子癇、心力衰竭、甲狀腺危象、流產(chǎn)、胎盤早剝及早產(chǎn)、死產(chǎn)及先天畸形等風(fēng)險(xiǎn)增加。此外，Graves病（GD）女性的后代有1%~2%發(fā)生新生兒甲亢。目前尚未發(fā)現(xiàn)妊娠期亞臨床甲亢與妊娠和胎兒的不良結(jié)局相關(guān)，且亦無證據(jù)顯示ATD治療可改善妊娠結(jié)局。在妊娠期，人體最顯著的變化是雌激素分泌增加，引起甲狀腺素結(jié)合球蛋白（TBG）合成及糖基化增加而代謝清除率下降，血清TBG水平顯著升高，進(jìn)而引起血清總甲狀腺素（TT4）水平增加，達(dá)到非妊娠基值的1.5倍。上述變化從妊娠6~10周開始，持續(xù)妊娠全過程。妊娠期HCG

濃度的增加主要發(fā)生于妊娠早期（1~3個(gè)月，T1期）。HCG與TSH結(jié)構(gòu)相似，可作用于TSH受體，刺激甲狀腺激素分泌增加，從而抑制垂體TSH分泌，導(dǎo)致在妊娠8~14周時(shí)血清TSH水平降低。因此，妊娠女性血T4和TSH水平存在生理性改變，應(yīng)建立妊娠期特異性正常參考范圍。目前，美國內(nèi)分泌學(xué)會(huì)及中國