(6.1.2)-1.2阿司匹林及其片劑的質(zhì)量檢驗

阿司匹林及其片劑的質(zhì)量檢驗阿司匹林為2-（乙酰氧基）苯甲酸，又名乙酰水楊酸，是解熱鎮(zhèn)痛、非甾體抗炎藥、抗血小板凝聚藥。其在臨床上主要用于預(yù)防血栓、解熱鎮(zhèn)痛、孕婦的先兆子癲綜合征、延緩衰老及預(yù)防腫瘤。阿司匹林及其片劑的質(zhì)量檢驗結(jié)構(gòu)與性質(zhì)鑒別檢查含量測定一、結(jié)構(gòu)與性質(zhì)酸性水解性具有羧基，顯酸性，能夠用酸堿滴定法（氫氧化鈉滴定液）進行含量測定。光譜特征溶解性具有酯鍵，在堿性條件下易水解生成水楊酸和醋酸。具有苯環(huán)，可產(chǎn)生紫外和紅外特征吸收。在乙醇中易溶，在氫氧化鈉溶液或碳酸鈉溶液中溶解并分解。阿司匹林阿司匹林的鑒別方法三氯化鐵反應(yīng)水解反應(yīng)紅外吸收光譜法方法二、鑒別-阿司匹林1三氯化鐵反應(yīng)酚羥基的三氯化鐵反應(yīng)取本品約0.1g，加水10ml，煮沸，放冷，加三氯化鐵試液1滴，即顯紫堇色。方法二、鑒別-阿司匹林2水解反應(yīng)酯鍵的水解反應(yīng)取本品約0.5g，加碳酸鈉試液10ml，煮沸2分鐘后，放冷，加過量的稀硫酸，即析出白色沉淀，并產(chǎn)生醋酸的臭氣。方法二、鑒別-阿司匹林3紅外吸收光譜法特征官能團（羧基、酯鍵及苯環(huán)）紅外吸收本品的紅外光吸收圖譜應(yīng)與對照的圖譜一致。阿司匹林片的鑒別方法三氯化鐵反應(yīng)高效液相色譜法二、鑒別-阿司匹林片1三氯化鐵反應(yīng)酚羥基的三氯化鐵反應(yīng)方法取本品約0.1g，加水10ml，煮沸，放冷，加三氯化鐵試液1滴，即顯紫堇色。二、鑒別-阿司匹林片2高效液相色譜法方法在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應(yīng)與對照品溶液主峰的保留時間一致。阿司匹林合成過程是以水楊酸為原料，乙酸為溶劑，乙酐為?；瘎?，在70～80℃進行乙酰化反應(yīng)制得。三、檢查-阿司匹林溶液的澄清度游離水楊酸有關(guān)物質(zhì)易炭化物干燥失重?zé)胱茪堅亟饘偃?、檢查-阿司匹林目的檢查碳酸鈉試液中的不溶性雜質(zhì)。1溶液的澄清度在阿司匹林生產(chǎn)過程中未反應(yīng)完全的酚類、水楊酸精制時溫度過高發(fā)生脫羧副反應(yīng)生成的苯酚以及其他副反應(yīng)生成的乙酸苯酯、水楊酸苯酯和乙酰水楊酸苯酯等雜質(zhì)不溶于碳酸鈉試液，而阿司匹林可溶解。解析取本品0.50g，加溫?zé)嶂良s45℃的碳酸鈉試液10ml溶解后，溶液應(yīng)澄清。方法利用雜質(zhì)與阿司匹林溶解性的差異控制不溶性雜質(zhì)。乙酸苯酯水楊酸苯酯乙酰水楊酸苯酯三、檢查-阿司匹林三、檢查-阿司匹林2游離水楊酸在阿司匹林生產(chǎn)過程中乙?；煌耆蛸A藏過程中水解均會產(chǎn)生水楊酸，水楊酸對人體有毒性，而且分子中的酚羥基在空氣中易被氧化成一系列淡黃、紅棕甚至深棕色的有色醌類物質(zhì)，影響藥效，并使阿司匹林藥品變色。解析高效液相色譜法測定，臨用新制。方法十八烷基硅烷鍵合硅膠固定相乙腈-四氫呋喃-冰醋酸-水（20:5:5:70）流動相303nm檢測波長水楊酸對照品對照品溶液供試品溶液色譜圖中如有與水楊酸峰保留時間一致的色譜峰，按外標法以峰面積計算，不得過0.1%。結(jié)果判斷游離水楊酸溶出度其他（應(yīng)符合片劑項下有關(guān)的各項規(guī)定）三、檢查-阿司匹林片1游離水楊酸游離水楊酸作為阿司匹林制劑生產(chǎn)和貯藏過程中極易引入的特殊雜質(zhì)，在片劑的檢查項下仍需加以控制。片劑的雜質(zhì)限量高于原料藥。解析試品采用1%冰醋酸的甲醇溶液溶解、過濾，排除輔料干擾后，再用原料藥的方法檢查游離水楊酸（按照高效液相色譜法測定），臨用新制。方法供試品溶液色譜圖中如有水楊酸峰保留時間一致的色譜峰，按外標法以峰面積計算供試品中水楊酸含量，不得過阿司匹林標示量的0.3%。結(jié)果判斷三、檢查-阿司匹林片阿司匹林分子結(jié)構(gòu)中含有游離羧基，采用酸堿滴定法測定含量。原理取本品約0.4g，精密稱定，加中性乙醇20ml溶解后，加酚酞指示液3滴，用0.1mol/L的氫氧化鈉滴定液滴定。每1ml0.1mol/L的氫氧化鈉滴定液相當于18.02mg的阿司匹林。測定方法四、含量測定-阿司匹林1.為使阿司匹林易于溶解，并防止其酯鍵在滴定時水解產(chǎn)生酚羥基，導(dǎo)致測定結(jié)果偏高，故選用中性乙醇溶液溶解供試品；注意事項四、含量測定-阿司匹林2.阿司匹林屬于弱酸，用強堿滴定時，化學(xué)計量點偏堿性，故選用在堿性區(qū)變色的酚酞指示劑，滴定到待測溶液顯粉紅色30秒不褪色為滴定終點；3.滴定應(yīng)在不斷振搖下稍快地進行，以防止局部堿度過大引起阿司匹林水解，溫度應(yīng)控制在0~40℃之間；4.當供試品中所含水楊酸超過規(guī)定限度時，不宜采用直接滴定法測定，否則結(jié)果偏高。結(jié)果計算四、含量測定-阿司匹林式中，V

為氫氧化鈉滴定液的消耗體積（ml）；

T為滴定度（mg/ml）；

F為氫氧化鈉滴定液的濃度校正因子；

W為阿司匹林的取樣量（g）。本方法優(yōu)點是操作快速、簡便，缺點是專屬性較差，易受酯鍵水解干擾（需不斷攪拌、快速滴定）及酸性雜質(zhì)干擾（如水楊酸、醋酸）。特點適用于合格阿司匹林原料藥的含量測定，不適于水楊酸含量較高的樣品或制劑的測定。適應(yīng)范圍四、含量測定-阿司匹林阿司匹林片在制劑過程中加入了枸櫞酸、酒石酸作為穩(wěn)定劑，在生產(chǎn)和貯藏過程中易引入游離水楊酸、醋酸等雜質(zhì)，這些酸性物質(zhì)的存在會使酸堿滴定法測定結(jié)果偏高。為消除阿司匹林片中雜質(zhì)、輔料等成分所產(chǎn)生的干擾，采用高效液相色譜法測定阿司匹林片的含量，定量方法為外標法。解析四、含量測定-阿司匹林片四、含量測定-阿司匹林片色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗十八烷基硅烷鍵合硅膠固定相乙腈-四氫呋喃-冰醋酸-水（20:5:5:70）流動相276nm檢測波長理論板數(shù)按阿司匹林峰計算不低于3000，阿司匹林峰與水楊酸峰之間的分離度應(yīng)符合要求。取本品20片，精密稱定，充分研細，精密稱取細粉適量（約相當于阿司匹林10mg），置100ml量瓶中，加1%冰醋酸的甲醇溶液強烈振搖使阿司匹林溶解并定容至刻度，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液10μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取阿司匹林對照品，精密稱定，加1%冰醋酸的甲醇溶液振搖使溶解并定容稀釋制成每1ml中約含