糖皮質(zhì)激素在膿毒性休克中的作用

糖皮質(zhì)激素在膿毒性休克中的作用第一頁(yè)，共四十一頁(yè)，2022年，8月28日糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3FC6甲基化

親脂性,快速到達(dá)作用靶位

組織滲透,靶器官濃度高

迅速起效、增加抗炎活性C1=C2雙鍵結(jié)構(gòu)糖皮質(zhì)激素作用鹽皮質(zhì)激素作用加強(qiáng)抗炎活性C11位羥基化

具有抗炎作用

若為酮基則需在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化肝功能不全時(shí)則不能轉(zhuǎn)化無(wú)需經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化直接起效C9位氟化

抗炎活性

對(duì)HPA軸的抑制

肌肉毒性同時(shí)增加療效和副作用第二頁(yè)，共四十一頁(yè)，2022年，8月28日糖皮質(zhì)激素的藥理作用抗炎作用——對(duì)炎癥各個(gè)環(huán)節(jié)都有作用降低毛細(xì)血管通透性，促使水腫消退抑制趨化作用和炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)抑制吞噬抗原抑制磷脂酶2的作用，使前列腺素和白三烯的合成減少抑制緩激肽、中性蛋白酶、膠原酶和彈性蛋白酶的作用第三頁(yè)，共四十一頁(yè)，2022年，8月28日AnnaneD等提出相對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能不全的概念，主要是指多數(shù)膿毒癥患者血清皮質(zhì)醇濃度多數(shù)介于或高于生理范圍，但相對(duì)于機(jī)體對(duì)皮質(zhì)醇的需求量增加以及腎上腺對(duì)促腎上腺皮質(zhì)激素的低反應(yīng)性而言，實(shí)際上腎上腺皮質(zhì)功能常處于相對(duì)不全的狀態(tài)。臨床研究提示，嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克患者，相對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能不全的發(fā)生率分別為50.0%和76.6%。而且相對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能不全可引起體內(nèi)糖皮質(zhì)激素相對(duì)不足，進(jìn)一步引發(fā)過(guò)度炎癥反應(yīng)和循環(huán)衰竭，從而導(dǎo)致病情惡化。因此，靜脈注射外源性糖皮質(zhì)激素以補(bǔ)充體內(nèi)糖皮質(zhì)激素的相對(duì)不足成為膿毒癥的重要治療手段。臨床證據(jù)：糖皮質(zhì)激素治療膿毒癥的理論依據(jù)Resurrectionofsteroidsforsepsisresuscitation.MinervaAnestesiol.2002Apr;68(4):127-31.第四頁(yè)，共四十一頁(yè)，2022年，8月28日大劑量遭否定

在20世紀(jì)50年代至80年代初，臨床主要使用大劑量糖皮質(zhì)激素進(jìn)行“沖擊治療”，即靜注甲基潑尼松龍30mg/kg或地塞米松3～6mg/kg，2～4次／d，療程為1～2d。

直至20世紀(jì)80年代中期至90年代，越來(lái)越多的證據(jù)不支持這種治療方法：1984年，Sprung等在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上報(bào)道了大劑量糖皮質(zhì)激素對(duì)膿毒性休克患者無(wú)益；3年后，Bone等提出大劑量糖皮質(zhì)激素（甲潑尼龍）的使用增加患者不良反應(yīng)（胃腸道出血、繼發(fā)感染和高血糖等）風(fēng)險(xiǎn)，從而導(dǎo)致死亡率的增加。

因此，從20世紀(jì)90年代后期開(kāi)始，臨床基本摒棄大劑量糖皮質(zhì)激素治療膿毒癥、膿毒性休克，逐漸步入小劑量糖皮質(zhì)激素治療的新時(shí)代。歷史Theeffectsofhigh-dosecorticosteroidsinpatientswithsepticshock.Aprospective,controlledstudy.NEnglJMed.1984Nov1;311(18):1137-43.Earlymethylprednisolonetreatmentforsepticsyndromeandtheadultrespiratorydistresssyndrome.Chest.1987Dec;92(6):1032-6.第五頁(yè)，共四十一頁(yè)，2022年，8月28日小劑量需權(quán)衡利弊正：

改善預(yù)后獲益：小劑量糖皮質(zhì)激素治療對(duì)患者而言到底是福澤還是災(zāi)難一直備受爭(zhēng)議。Bollaert等在1998年最先進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)，共納入來(lái)自法國(guó)兩家醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室的41例膿毒性休克患者。治療組（22例）靜注氫化可的松100mg、1次／8h，連用5d后逐漸減量；對(duì)照組（19例）給予安慰劑處理。結(jié)果提示，治療組及對(duì)照組的7d休克逆轉(zhuǎn)率分別為68%和21%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.01)；28d死亡率分別為32%和63%，差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.01)。由此，Bollaert等認(rèn)為在膿毒性休克后期，氫化可的松治療可以提高休克逆轉(zhuǎn)率，顯著降低患者死亡率。歷史Reversaloflatesepticshockwithsupraphysiologicdosesofhydrocortisone.CritCareMed.

1998Apr;26(4):645-50.第六頁(yè)，共四十一頁(yè)，2022年，8月28日反：另有一些學(xué)者對(duì)小劑量糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用持相反態(tài)度。FunkD等評(píng)價(jià)了膿毒性休克早期使用小劑量糖皮質(zhì)激素的利弊，證明除急性嚴(yán)重患者以外，早期低劑量糖皮質(zhì)激素并不能降低膿毒癥患者30天的死亡率，所以，早期低劑量糖皮質(zhì)激素治療膿毒性休克有人群的要求，具有一定地限制性。Low-DoseCorticosteroidTreatmentin

SepticShock:APropensity-MatchingStudy.CritCareMed,2014.歷史第七頁(yè)，共四十一頁(yè)，2022年，8月28日以30天死亡率作為評(píng)價(jià)指標(biāo)：使用COX比例風(fēng)險(xiǎn)研究模型，總體結(jié)果與對(duì)照組相比(652/1,838[35.5%]vs641/1,838[34.9%];hazardratio,0.98;95%CI,0.88-1.10;p=0.77)，沒(méi)有顯著性差異；在患者急性生理期及慢性健康評(píng)估II四分位數(shù)大于或等于30時(shí);p=0.02).，低劑量糖皮質(zhì)激素死亡率較低；在邏輯回歸模型中，使用低劑量糖皮質(zhì)激素并沒(méi)有減少I(mǎi)CU(556/1,838[30.3%]vs558/1,838[30.4%];oddsratio,0.99;95%CI,0.86-1.15;p=0.94)或醫(yī)院

(797/1,838[43.4%]vs773/1,838[42.1%];oddsratio,1.05;95%CI,0.93-1.20;p=0.42)的死亡率；同樣地，在與使用呼吸機(jī)

(medianandinterquartilerange,13[0-25]vs15[0-25];p=0.8)和使用升壓藥/正性肌力藥物(medianandinterquartilerange,25[3-27]vs24[2-28];p=0.63)的兩組比較，30天死亡率也沒(méi)有顯著性差異。Low-DoseCorticosteroidTreatmentin

SepticShock:APropensity-MatchingStudy.CritCareMed,2014.第八頁(yè)，共四十一頁(yè)，2022年，8月28日Low-DoseCorticosteroidTreatmentin

SepticShock:APropensity-MatchingStudy.CritCareMed,2014.第九頁(yè)，共四十一頁(yè)，2022年，8月28日Low-DoseCorticosteroidTreatmentin

SepticShock:APropensity-MatchingStudy.CritCareMed,2014.第十頁(yè)，共四十一頁(yè)，2022年，8月28日SurvivingSepsisCampaign:InternationalGuidelinesforManagementofSevereSepsisandSepticShock:2012——國(guó)際嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克治療指南2012第十一頁(yè)，共四十一頁(yè)，2022年，8月28日1.Notusingintravenoushydrocortisonetotreatadultsepticshockpatientsifadequatefluidresuscitationandvasopressortherapyareabletorestorehemodynamicstability(seegoalsforInitialResuscitation).Incasethisisnotachievable,wesuggestintravenoushydrocortisonealoneatadoseof200mgperday(grade2C).1、對(duì)于成人膿毒性休克患者，如果液體復(fù)蘇或血管加壓素能夠恢復(fù)血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性，建議不要使用類固醇；當(dāng)不能恢復(fù)血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性時(shí)，建議氫化可的松200mg/d連續(xù)靜脈注射(弱推薦；2C級(jí))。Corticosteroids第十二頁(yè)，共四十一頁(yè)，2022年，8月28日2.NotusingtheACTHstimulationtesttoidentifyadultswithsepticshockwhoshouldreceivehydrocortisone(grade2B).2、對(duì)于須接受糖皮質(zhì)激素的成人膿毒癥患者亞群的鑒別，不建議行ACTH興奮試驗(yàn)（2B）。Corticosteroids第十三頁(yè)，共四十一頁(yè)，2022年，8月28日3.Wesuggestthatclinicianstaperthetreatedpatientfromsteroidtherapywhenvasopressorsarenolongerrequired(grade2D).

3、當(dāng)患者不再需要血管升壓藥時(shí)，建議停用糖皮質(zhì)激素治療（2D）。Corticosteroids第十四頁(yè)，共四十一頁(yè)，2022年，8月28日4.Corticosteroidsnotbeadministeredforthetreatmentofsepsisintheabsenceofshock(grade1D).4、對(duì)于無(wú)休克的膿毒癥患者，不推薦應(yīng)用激素。但在患者內(nèi)分泌或糖皮質(zhì)激素治療需要的情況下，激素維持治療或使用應(yīng)激劑量激素沒(méi)有禁忌證（1D）。Corticosteroids第十五頁(yè)，共四十一頁(yè)，2022年，8月28日5.Whenlow-dosehydrocortisoneisgiven,wesuggestusingcontinuousinfusionratherthanrepetitivebolusinjections(grade2D).5、當(dāng)使用低劑量氫化可的松時(shí)，建議進(jìn)行連續(xù)輸注而不是重復(fù)推注（2D）。Corticosteroids第十六頁(yè)，共四十一頁(yè)，2022年，8月28日6.Timelyhydrocortisonetherapyinchildrenwithfluidrefractory,catecholamineresistantshockandsuspectedorprovenabsolute(classic)adrenalinsufficiency(grade1A).6、對(duì)于兒茶酚胺抵抗性休克和懷疑或證實(shí)有腎上腺皮質(zhì)功能不全的患兒，可在液體復(fù)蘇的同時(shí)適當(dāng)給予氫化可的松治療（1A）。Corticosteroids第十七頁(yè)，共四十一頁(yè)，2022年，8月28日Prescribingpatternsofhydrocortisoneinsepticshock:asingle-centerexperienceofhowsurvivingsepsisguidelinesareinterpretedandtranslatedintobedsidepractice.——?dú)浠傻乃芍委熜菘说奶幏侥Ｊ剑涸鯓影岩粋€(gè)正在使用的指南準(zhǔn)確解釋并翻譯成適合單個(gè)治療中心的床邊使用經(jīng)驗(yàn)第十八頁(yè)，共四十一頁(yè)，2022年，8月28日回顧性研究了ICU中過(guò)去17個(gè)月的接受氫化可的松治療的感染性休克病人，評(píng)估指南與臨床實(shí)踐的匹配性。教學(xué)醫(yī)院和社區(qū)醫(yī)院的八個(gè)ICU病房。共有155個(gè)感染性休克的病人使用了血管升壓素和氫化可的松。DESIGNPrescribingpatternsofhydrocortisoneinsepticshock:asingle-centerexperienceofhowsurvivingsepsisguidelinesareinterpretedandtranslatedintobedsidepractice.

Clinicalinvestigations,2013,41(10):2310-17第十九頁(yè)，共四十一頁(yè)，2022年，8月28日1.99個(gè)病人在使用氫化可的松前已經(jīng)接受了2種以上的血管升壓藥的治療，22個(gè)病人在開(kāi)始皮質(zhì)類固醇治療之前使用了一種高劑量的血管加壓素。2.在未死亡的并更改氫化可的松劑量的患者中，57%的患者逐漸減量使用皮質(zhì)類固醇，43%突然中斷了皮質(zhì)類固醇。3.76%的患者當(dāng)給予第一劑氫化可的松時(shí)則不再使用血管升壓藥。4.在使用兩種血管升壓素的病人中，72%定義為對(duì)血管升壓藥不敏感，70%表示在接受皮質(zhì)類固醇治療前，他們需要病人中止血管升壓藥的治療.MeasurementsandMainResultsPrescribingpatternsofhydrocortisoneinsepticshock:asingle-centerexperienceofhowsurvivingsepsisguidelinesareinterpretedandtranslatedintobedsidepractice.

Clinicalinvestigations,2013,41(10):2310-17第二十頁(yè)，共四十一頁(yè)，2022年，8月28日在我們的治療習(xí)慣中，對(duì)于對(duì)液體復(fù)蘇和血管升壓治療不穩(wěn)定的病人，給予感染性休克病人皮質(zhì)類固醇藥物具有重大的意義，而方法中中止皮質(zhì)類固醇的情況也存在爭(zhēng)議。（1）ConclusionsPrescribingpatternsofhydrocortisoneinsepticshock:asingle-centerexperienceofhowsurvivingsepsisguidelinesareinterpretedandtranslatedintobedsidepractice.

Clinicalinvestigations,2013,41(10):2310-171、對(duì)于成人膿毒性休克患者，如果液體復(fù)蘇或血管加壓素能夠恢復(fù)血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性，建議不要使用類固醇；當(dāng)不能恢復(fù)血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性時(shí)，建議氫化可的松200mg/d連續(xù)靜脈注射(弱推薦；2C級(jí))。第二十一頁(yè)，共四十一頁(yè)，2022年，8月28日第二十二頁(yè)，共四十一頁(yè)，2022年，8月28日AppropriatenessofAdrenocorticotropicHormoneStimulationTestforCriticallyIllPatients——重癥病人促腎上腺皮質(zhì)激素興奮實(shí)驗(yàn)的合理性第二十三頁(yè)，共四十一頁(yè)，2022年，8月28日早期的研究體現(xiàn)了在伴有腎上腺皮質(zhì)功能不全的膿毒性休克患者使用低劑量氫化可的松治療可降低死亡率，同樣的，ACTH興奮實(shí)驗(yàn)也被頻繁的用于這類病人，然而，最近的研究顯示，這種治療方法不會(huì)降低死亡率，這些結(jié)果帶來(lái)了問(wèn)題：在膿毒性休克的病人中，進(jìn)行ACTH興奮試驗(yàn)是否有必要呢？AppropriatenessofAdrenocorticotropicHormoneStimulationTestforCriticallyIllPatients.CanJHospPharm2010;63(1):9–12.背景第二十四頁(yè)，共四十一頁(yè)，2022年，8月28日回顧分析了2007年在三級(jí)醫(yī)院特護(hù)病房進(jìn)行ACTH興奮試驗(yàn)的所有病人，結(jié)果表明，這類病人有相當(dāng)一部分是不需要做ACTH興奮試驗(yàn)的。AppropriatenessofAdrenocorticotropicHormoneStimulationTestforCriticallyIllPatients.CanJHospPharm2010;63(1):9–12.第二十五頁(yè)，共四十一頁(yè)，2022年，8月28日結(jié)果：共有35個(gè)患者進(jìn)行了ACTH興奮試驗(yàn)，其中有8例是有一個(gè)試驗(yàn)指征，有27例沒(méi)有試驗(yàn)指征，在不恰當(dāng)?shù)剡M(jìn)行試驗(yàn)的患者中，有15例被用于感染性休克使用糖皮質(zhì)激素治療的患者，然而，ACTH興奮試驗(yàn)的使用率逐年下降，證明試驗(yàn)的不必要性已經(jīng)得到重視。2、對(duì)于須接受糖皮質(zhì)激素的成人膿毒癥患者亞群的鑒別，不建議行ACTH興奮試驗(yàn)（2B）。AppropriatenessofAdrenocorticotropicHormoneStimulationTestforCriticallyIllPatients.CanJHospPharm2010;63(1):9–12.第二十六頁(yè)，共四十一頁(yè)，2022年，8月28日SteroidsandVasopressininSepticShock—BrotherandSisterorJustDistantCousins?——類固醇與血管升壓素在感染性休克中的關(guān)系：是兄弟？姐妹？還是遠(yuǎn)親？第二十七頁(yè)，共四十一頁(yè)，2022年，8月28日Pierreetal對(duì)血管升壓素和糖皮質(zhì)激素的作用進(jìn)行了綜述，Pierre指出，血管升壓素與糖皮質(zhì)激素的作用是十分復(fù)雜的，關(guān)于兩者的作用主要有以下相關(guān)研究：1.在綿羊內(nèi)毒素血癥實(shí)驗(yàn)中，甲潑尼龍可增加血管升壓素的效能；2.相對(duì)于內(nèi)毒素血癥引起的低血漿水平，加用地塞米松又會(huì)降低血管升壓素的作用；3.有效臨床數(shù)據(jù)顯示，與氫化可的松合用治療時(shí)，血管升壓素的血漿濃度會(huì)保持不變；4.不接受類固醇治療的病人，血管升壓素給病人帶來(lái)的生存改善也會(huì)有一定的負(fù)面影響。SteroidsandVasopressininSepticShock—BrotherandSisterorJustDistantCousins?Criticalcaremedicine,2014,42(6):1531-32.第二十八頁(yè)，共四十一頁(yè)，2022年，8月28日TheInteractionofVasopressinandCorticosteroidsinSepticShock.——血管升壓素與糖皮質(zhì)激素在感染性休克中的相互作用第二十九頁(yè)，共四十一頁(yè)，2022年，8月28日TheInteractionofVasopressinandCorticosteroidsinSepticShock:APilotRandomizedControlledTrial.CritCareMed2014;42:1325–1333.Gordonetal篩選了61例膿毒性休克的病人，進(jìn)行氫化可的松和血管加壓素作用的比較，其中31例為血管加壓素與氫化可的松共同治療組，30例為血管加壓素加安慰劑組，與對(duì)照組相比，氫化可的松組給予了小劑量的血管加壓素，結(jié)果顯示氫化可的松組并沒(méi)有增加血管加壓素的濃度，因此，可以得出結(jié)論，當(dāng)氫化可的松與血管加壓素共同治療膿毒性休克時(shí)，并未增加血管加壓素的作用，而糖皮質(zhì)激素在膿毒性休克早期是否可以與血管升壓素合用增加作用效果還需要進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究。第三十頁(yè)，共四十一頁(yè)，2022年，8月28日第三十一頁(yè)，共四十一頁(yè)，2022年，8月28日——從報(bào)告進(jìn)展中探索低劑量糖皮質(zhì)激素用于治療嚴(yán)重膿毒癥和感染性休克的全球使用率第三十二頁(yè)，共四十一頁(yè)，2022年，8月28日Introduction在重癥膿毒癥和感染性休克中使用低劑量糖皮質(zhì)激素的益處一直飽受爭(zhēng)議，一個(gè)新推出的指南中提出，低劑量的糖皮質(zhì)激素對(duì)正在進(jìn)行液體復(fù)蘇和血管升壓素治療的感染性休克患者不敏感，本研究從國(guó)際重癥膿毒癥全球促進(jìn)委員會(huì)中對(duì)使用或不使用低劑量糖皮質(zhì)激素治療重癥膿毒癥的患者行群體性研究。RGesleoarbchalutilizationoflow-dosecorticosteroidsinseveresepsisandsepticshock:areportfromthePROGRESSregistry.CriticalCare2010,14:R102.第三十三頁(yè)，共四十一頁(yè)，2022年，8月28日Results8968名膿毒癥患者，有79.8%（7160/8968）的患者接受血管升壓素治療，34%（3051/8968）的患者接受低劑量糖皮質(zhì)激素治療。結(jié)果：按地區(qū)分，歐洲地區(qū)使用低劑量糖皮質(zhì)激素最多（51.1%），亞洲地區(qū)使用最?。?1.6%）；按國(guó)家來(lái)分，巴西使用最大（62.9%）而馬來(lái)西亞使用最少（9.0%）?？傮w數(shù)據(jù)顯示，共有14.2%的患者只使用糖皮質(zhì)激素而未進(jìn)行血管升壓素的治療，接受低劑量糖皮質(zhì)激素的患者相對(duì)年齡比較大、有更多的并發(fā)癥和嚴(yán)重的疾病。接受低劑量糖皮質(zhì)激素治療的病人與未接受相比，在ICU住院時(shí)間更長(zhǎng)(medianof12versus8days;P<0.001)，醫(yī)院死亡率也更高(58.0%versus43.0%;P<0.001)。在調(diào)整了基線的不平衡后，低劑量糖皮質(zhì)激素與醫(yī)院死亡率之前仍然存在一定地相關(guān)性。RGesleoarbchalutilizationoflow-dosecorticosteroidsinseveresepsisandsepticshock:areportfromthePROGRESSregistry.CriticalCare2010,14:R102.第三十四頁(yè)，共四十一頁(yè)，2022年，8月28日低劑量糖皮質(zhì)激素治療膿毒癥在不同國(guó)家和地區(qū)之間有一定地差異性，本研究中14.2%的患者在沒(méi)有休克的情況下使用了低劑量糖皮質(zhì)激素，進(jìn)行基線較準(zhǔn)后，其醫(yī)院死亡率仍然較高（4）。Conclusions4、對(duì)于無(wú)休克的膿毒癥患者，不推薦應(yīng)用激素。但在患者內(nèi)分泌或糖皮質(zhì)激素治療需要的情況下，激素維持治療或使用應(yīng)激劑量激素沒(méi)有禁忌證（1D）。RGesleoarbchalutilizationoflow-dosecorticosteroidsinseveresepsisandsepticshock:areportfromthePROGRESSregistry.CriticalCare2010,14:R102.第三十五頁(yè)，共四十一頁(yè)，2022年，8月28日第三十六頁(yè)，共四十一頁(yè)，2022年，8月28日第三十七頁(yè)，共四十一頁(yè)，2022年，8月28日ASurveyofStatedPhysicianPracticesandBeliefsontheUseofSteroidsinPediatricFluidand/orVasoactiveInfusion-DependentShock.——一項(xiàng)關(guān)于內(nèi)科醫(yī)生對(duì)依賴血流動(dòng)力學(xué)和/或血管升壓素治療休克的小兒患者同時(shí)使用類固醇治療的調(diào)查陳述第三十八頁(yè)，共四十一頁(yè)，2022年，8月28日ResultsASurveyofStatedPhysicianPracticesandBeliefsontheUseofSteroidsinPediatricFluidand/orVasoactiveInfusion-DependentShock.FeatureArticles,2013,14(5):462-466.研究?jī)?nèi)容：對(duì)加拿大15個(gè)疾病治療中心的小兒重癥監(jiān)護(hù)的醫(yī)生進(jìn)行調(diào)查，時(shí)間是從2012年二月到三月，將調(diào)查結(jié)果使用web-basedsoftware(Fluid-Surveys;)統(tǒng)計(jì)，使用SPSSversion19分析，結(jié)果：1.2/3的受訪者表示，他們?cè)谂R床可行的措施中，會(huì)在血流