大環(huán)內(nèi)酯類張成貴

第四十章

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素臨床藥學(xué)室張成貴2023/2/18

分子結(jié)構(gòu)中具有14~16個原子的大脂肪族內(nèi)酯環(huán),內(nèi)酯環(huán)的不同位點有甲基和羥基取代物,通常在5位上連接有一個糖苷基,有的在3位上連有第二個糖苷基。2023/2/18一個多元碳的內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的大環(huán)14元環(huán)紅霉素克拉霉素羅紅霉素15元環(huán)阿奇霉素16元環(huán)乙酰螺旋霉素麥迪霉素麥白霉素吉他霉素交沙霉素2023/2/18[作用機制]不可逆的結(jié)合到細菌核糖體50S亞基上，通過阻斷轉(zhuǎn)肽作用及mRNA位移，選擇性抑制蛋白質(zhì)的合成；14元：阻斷肽酰基t-RNA移位16元：抑制肽?；霓D(zhuǎn)移反應(yīng)，選擇性抑制細菌蛋白質(zhì)的合成細菌核糖體：70S（50S和30S）哺乳動物核糖體：80S（60S和40S）30SA50SP2023/2/18[耐藥機制]1.靶位改變-核糖體藥物結(jié)合部位甲基化2.產(chǎn)生滅活酶：酯酶磷酸化酶甲基化酶乙酰轉(zhuǎn)移酶3.攝入減少4.增強主動外排系統(tǒng)2023/2/18靶位的改變

——細菌對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥的主要機制

位于質(zhì)?；蛉旧w上的甲基化酶結(jié)構(gòu)基因在藥物誘導(dǎo)下被活化合成甲基化酶，使細菌核糖體50S亞基單位的23S核糖體RNA的2058位腺嘌呤甲基化為N,N-二甲基氨基嘌呤，這樣可使50S亞基單位與藥物的親和力下降，從而產(chǎn)生耐藥。2023/2/182.細菌產(chǎn)生各種滅活酶

這類酶主要包括酯酶、磷酸化酶、糖苷酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶、核苷轉(zhuǎn)移酶等。它們主要通過對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素產(chǎn)生分解破壞作用，從而使其抗菌活性失活。2023/2/183.攝入減少

細菌可以使膜的成分改變或出現(xiàn)新的成分，導(dǎo)致大環(huán)內(nèi)酯類抗生素進入菌體內(nèi)的量減少，但藥物與核糖體的親和力不變。G－菌增強脂多糖外膜的屏障作用使藥物難以進入菌體內(nèi)2023/2/184.主動外排系統(tǒng)

抗生素通過細菌的主動外排系統(tǒng)將被排出體外，使細菌體內(nèi)抗生素濃度降低，從而使細菌產(chǎn)生耐藥性。如：主動外排系統(tǒng)在釀膿性鏈球菌及肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的耐藥機制起著重要作用。2023/2/18克拉霉素羅紅霉素阿奇霉素

（15環(huán)）

羅他霉素（16環(huán)）大環(huán)內(nèi)酯類抗生素分類（14環(huán)）第一代：乙酰螺旋霉素麥迪霉素吉他霉素

交沙霉素紅霉素

（14環(huán)）

第二代：（16環(huán)）2023/2/18

近10年來又對紅霉素及其衍生物結(jié)構(gòu)進行了研究，獲得了第三代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，如酮內(nèi)酯類的泰利霉素、喹紅霉素等，對耐藥菌非常有效。2023/2/18[抗菌譜]較窄

快速抑菌劑第一代：對大多數(shù)G＋菌如：厭氧球菌、白喉棒狀桿菌，部分G－菌（奈瑟菌、流感嗜血桿菌等）抗菌活性強；對軍團菌、胎兒彎曲菌、支原體、衣原體、弓形蟲等有良好的抗菌活性；對耐酶葡萄球菌和MRSA（耐甲氧西林金葡菌）有一定的抗菌活性。第二代：擴大了抗菌范圍，增加和提高了對G-的抗菌活性同時具有良好的抗生素后效應(yīng)（PAE）2023/2/181.軍團菌?。ㄊ走x）2.鏈球菌感染3.支原體、衣原體感染4.棒狀桿菌感染（如白喉）5.耐青霉素的金黃色葡萄球菌感染、過敏者6.治療愛滋病患者的鳥分支桿菌等非典型分支桿菌屬及弓形體的感染的治療(克拉霉素和阿齊霉素)[臨床應(yīng)用]2023/2/18藥代動力學(xué)特點第一代第二代吸收不耐酸易被胃酸破壞，酯化衍生物可增加口服吸收對胃酸穩(wěn)定，口服生物利用度高分布廣泛分布除腦脊液外的各種體液及組織，血藥濃度低，組織中濃度較高。紅霉素是少數(shù)能擴散到前列腺并聚積在巨噬細胞和肝臟的藥物之一。提高了血液、體液及組織細胞內(nèi)藥物濃度代謝肝臟代謝。并能通過與細胞色素P-450系統(tǒng)相互反應(yīng)而抑制許多藥物的氧化。

阿奇霉素在肝內(nèi)代謝，大部分膽汁，小部分從尿排泄。排泄主要以活性形式聚積和分泌在膽汁中，部分藥物經(jīng)肝腸循環(huán)被重吸收，主要從膽汁排泄，克拉霉素經(jīng)腎臟排泄，腎功不良者應(yīng)適當調(diào)整服藥劑量。2023/2/18[不良反應(yīng)]1.胃腸道反應(yīng)2.肝損傷3.耳毒性4.心臟毒性5.變態(tài)反應(yīng)6.局部刺激2023/2/18[藥物相互作用]1.競爭性抑制卡馬西平代謝，導(dǎo)致后者的血藥濃度增高而發(fā)生毒性反應(yīng);2.促進環(huán)孢素的吸收并干擾其代謝，加重藥物的不良反應(yīng)；3.干擾茶堿代謝，出現(xiàn)茶堿的不良反應(yīng)；4.與H1受體阻斷藥合用，可引起心律失常；5.可延長抗凝血藥物的凝血時間；6.影響地高辛的代謝，易引起地高辛中毒；7.抗菌作用機制相同或相似的藥物合用時，可發(fā)生拮抗作用。2023/2/18紅霉素

第一代大環(huán)內(nèi)酯紅霉素是由紅色鏈絲菌培養(yǎng)液中分離出來的一種抗生素，1952年發(fā)現(xiàn)，1953年首次上市。2023/2/18（一）體內(nèi)過程紅霉素不耐酸，口服需用腸溶片體內(nèi)分布廣，易擴散至細胞內(nèi)液，組織中濃度高。痰、皮下、膽汁中藥物濃度均大于血藥濃度。除腦及腦脊液外，所有部位均可達抗菌濃度。主要經(jīng)肝代謝、膽汁排出，膽汁濃度高，有肝腸循環(huán)，5%原型藥物由尿排出。2023/2/18對需氧G+球菌（金葡菌、鏈球菌、表皮葡萄球菌等）和桿菌（白喉桿菌、破傷風(fēng)桿菌等

）有強大抗菌作用。在G+菌中濃度為G-菌的100倍。對大多數(shù)G-桿菌無效。對其他G-細菌抑制作用。對病毒、酵母菌及真菌無效。[抗菌譜]淋病奈瑟球菌、流感嗜血桿菌、腦膜炎奈瑟球菌、多殺巴氏菌、蒼白密螺旋體（梅毒螺旋體）、百日咳桿菌、空腸彎曲菌及嗜肺軍團菌、肺炎支原體、沙眼衣原體）2023/2/18（四）臨床應(yīng)用1.主要用于耐青霉素的金黃色葡萄球菌引起的嚴重感染和對青霉素過敏患者2.肺炎軍團菌引起的肺炎3.白喉帶菌者、百日咳4.支原體肺炎、衣原體感染，如嬰兒衣原體肺炎、新生兒衣原體眼炎等5.彎曲桿菌感染2023/2/18不良反應(yīng)1.局部剌激：胃腸道反應(yīng),較常見。不宜肌注，靜脈用藥可致靜脈炎。故靜脈滴注濃度不超過0.1%。2.肝損害:依托紅霉素或琥乙紅霉素易引起（轉(zhuǎn)氨酶升高、肝腫大、膽汁瘀積型黃疸），停藥可恢復(fù)，肝功能不良者禁用。3.心臟毒性：心律失常，可出現(xiàn)暈厥或猝死，靜滴速度過快時易發(fā)生。4.過敏反應(yīng)：耳鳴、暫時性耳聾。2023/2/18半合成14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類的結(jié)構(gòu)克拉霉素紅霉素A地紅霉素2023/2/18克拉霉素羅紅霉素抗菌譜與紅霉素相似，生物利用度高，對酸穩(wěn)定性好1.對紅霉素敏感的鏈球菌和葡萄球菌，克拉霉素的作用較紅霉素更強2.對淋病奈瑟球菌、流感嗜血桿菌僅中等活性。3.對卡他布蘭漢菌、肺炎衣原體、嗜肺軍團菌伯氏疏螺旋體所致萊姆病、肺炎支原體活性好其他典型14元環(huán)藥物的特點2023/2/18第二代大環(huán)內(nèi)酯類半合成15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類的結(jié)構(gòu)為一個甲基取代的氮原子加入到紅霉素內(nèi)酯大環(huán)中，故為15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類。阿奇霉素2023/2/18作用特點口服吸收快，分布除腦脊液外遍及全身，食物可顯著降低其生物利用度。經(jīng)肝代謝失活，主要從膽汁排泄，6.5%以原形從尿排泄。主要特點：組織分布廣，細胞內(nèi)濃度高，半衰期長達48h，每日僅給藥一次。阿奇霉素：通常為抑菌藥，高濃度時殺菌。2023/2/18阿奇霉素

與紅霉素比較具有以下特點：①

對肺炎支原體的作用最強，抗流感桿菌和淋球菌、彎曲菌也有效。②

對某些細菌表現(xiàn)為快速殺菌作用。③半衰期長達35~48h，本類藥物最長者。④不良反應(yīng)發(fā)生率較低，有胃腸道反應(yīng)及偶可見肝功能異常與外周白細胞下降等。2023/2/18

第二代大環(huán)內(nèi)酯類特點

（與第一代大環(huán)內(nèi)酯類相比）1.對胃酸穩(wěn)定，生物利用度提高；2.血藥濃度及組織濃度高；3.半衰期延長；4.抗菌譜更廣，抗菌活性增強；5.有良好的抗生素后效應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)功能；6.主要用于呼吸道、泌尿道和軟組織感染；7.不良反應(yīng)較少2023/2/18

R1R2R3R4HisovalerylHH柱晶白霉素A1acetylisovalerylHH交沙霉素propionylpropionylacetylacetyl美歐卡霉素propionylpropionylHH麥迪霉素

HHHforosaminyl螺旋霉素16環(huán)內(nèi)酯類的結(jié)構(gòu)O2023/2/18本類藥的共同特點為：①抗菌譜窄，比青霉素略廣，主要作用于需氧革蘭陽性菌和陰性球菌、厭氧菌，以及軍團菌、胎兒彎曲菌、衣原體和支原體等；②細菌對本類各藥間有不完全交叉耐藥性；③在堿性環(huán)境中抗菌活性較強，治療尿路感染時常需堿化尿液；2023/2/18④血藥濃度低，組織中濃度相對較高，痰、皮下組織及膽汁中明顯超過血藥濃度；⑤不易透過血腦屏障；⑥主要經(jīng)膽汁排泄，有肝腸循環(huán)；⑦毒性低微?？诜蟮闹饕弊饔脼槲改c道反應(yīng)，靜脈注射易引起血栓性靜脈炎。2023/2/18注意事項1、禁用于