第九章藥物溶液的形成理論

第九章藥物溶液的形成理論第一頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日第一節(jié)藥用溶劑的形成理論藥物溶液的形成是制備液體制劑的基礎(chǔ)，以溶液狀態(tài)使用的制劑：

注射劑；內(nèi)服的有：合劑、芳香水劑、糖漿劑、溶液劑和酊劑等；外用的有：洗劑、搽劑、灌腸劑、含漱劑、滴耳劑、滴鼻劑等；高分子溶液第二頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日一、藥用溶劑的種類（一）水水是常用的極性溶劑，其理化性質(zhì)穩(wěn)定，有很好的生理相容性，根據(jù)制劑的需要制成注射用水、純化水與制藥用水使用。（二）非水溶劑醇類與多元醇；醚類；酰胺類；酯類；植物油類；亞砜類。第三頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日二、藥用溶劑的性質(zhì)溶劑的極性直接影響藥物的溶解度。溶劑的極性大小常以介電常數(shù)和溶解度參數(shù)的大小來衡量。

（一）介電常數(shù)(dielectricconstant)溶劑的介電常數(shù)表示在溶液中將相反電荷分開的能力，它反映溶劑分子的極性大小。介電常數(shù)借助電容測(cè)定儀，通過測(cè)定溶劑的電容值C求得：

ε=C/C0介電常數(shù)大的溶劑的極性大，介電常數(shù)小的極性小。C0—電容器在真空時(shí)的電容值，常以空氣為介質(zhì)測(cè)得的電容值代替，通常測(cè)空氣的介電常數(shù)接近于1。第四頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日二、藥用溶劑的性質(zhì)溶解度參數(shù)是表示同種分子間的內(nèi)聚力，也是表示分子極性大小的一種量度。溶解度參數(shù)越大，極性越大。（二）溶解度參數(shù)(solubilityparameter)△Ei是分子間的內(nèi)聚能；Vi是物質(zhì)在液態(tài)時(shí)的摩爾體積；δ是溶解度參數(shù)。ΔHv是摩爾氣化熱；R是摩爾氣體常數(shù)；T是熱力學(xué)溫度。兩組分的溶解度參數(shù)越接近，他們?cè)侥芑ト?。i=(ΔEi/Vi)1/2；ΔEi=ΔHv-RT；

i=[(ΔHv-RT)/Vi]1/由于整個(gè)生物膜的i平均值(21.07±0.82與正辛醇的i值(21.07)接近，因而正辛醇常用來模擬生物膜相求分配系數(shù)的一種溶劑。

第五頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日第二節(jié)藥物溶解度與溶出速度溶解度(solubility)系指在一定溫度（氣體在一定壓力）下，在一定溶劑中達(dá)飽和時(shí)溶解的最大藥量，是反映藥物溶解性的重要指標(biāo)。有兩種表示方法：

1.溶解度常用一定溫度下100g溶劑中（或100g溶液或100ml溶液）溶解溶質(zhì)的最大克數(shù)來表示；

2.溶解度也可用物質(zhì)的摩爾濃度mol/L表示。一、藥物的溶解度藥物溶解度有七種提法：極易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、極微溶解、幾乎不溶或不溶。（一）藥物溶解度的表示方法第六頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日（二）溶解度的測(cè)定方法1.藥物的特性溶解度及測(cè)定方法藥物的特性溶解度（intrinsicsolubility）是指藥物不含任何雜質(zhì)，在溶劑中不發(fā)生解離或締合，也不發(fā)生相互作用時(shí)所形成飽和溶液的濃度，是藥物的重要物理參數(shù)之一。對(duì)新化合物而言更有意義。第七頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日1.藥物的特性溶解度及測(cè)定方法特性溶解度的測(cè)定是根據(jù)相溶原理圖來確定的。具體方法：

在測(cè)定數(shù)份不同程度過飽和溶液的情況下，將配制好的溶液恒溫持續(xù)振蕩達(dá)到溶解平衡，離心或過濾后，取出上清液并作適當(dāng)稀釋，測(cè)定藥物在飽和溶液中的濃度。以測(cè)得藥物溶液濃度為縱坐標(biāo)，藥物質(zhì)量-溶劑體積的比率為橫坐標(biāo)作圖，直線外推到比率為零處即得藥物的特性溶解度。第八頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日第九頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日2.藥物的平衡溶解度及測(cè)定方法藥物的溶解度數(shù)值多是平衡溶解度，測(cè)量的具體方法是：取數(shù)份藥物，配制從不飽和溶液到飽和溶液的系列溶液，置恒溫條件下振蕩至平衡，經(jīng)濾膜過濾，取濾液分析，測(cè)定藥物在溶液中的實(shí)際濃度S并對(duì)配制溶液濃度C作圖，圖中曲線的轉(zhuǎn)折點(diǎn)A，即為該藥物的平衡溶解度。第十頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日平衡溶解度的測(cè)定曲線★★★★★★★C00S0SA第十一頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日注意事項(xiàng)：無論測(cè)定哪種溶解度都需在低溫（4~5℃）和體溫（37℃）兩種條件下進(jìn)行；如考察穩(wěn)定性對(duì)溶解度的影響，應(yīng)使用酸性和堿性兩種溶劑系統(tǒng)；應(yīng)恒溫?cái)嚢璨⒖紤]藥物達(dá)到溶解平衡的時(shí)間；取樣溫度與測(cè)試溫度應(yīng)一致，并濾除未溶的藥物。第十二頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日1.藥物溶解度與分子結(jié)構(gòu)

相似相溶氫鍵對(duì)藥物的溶解度影響較大藥物分子與溶劑（極性）分子的氫鍵有機(jī)弱酸弱堿藥物制成可溶性鹽可增加其溶解度。難溶性藥物分子中引入親水基團(tuán)可增加在水中的溶解度。（三）影響藥物溶解度的因素及增加藥物溶解度的方法溶解度藥物分子形成分子內(nèi)氫鍵極性溶劑中的溶解度非極性溶劑中的溶解度第十三頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日2.溶劑化作用和水合作用藥物離子的水合作用與離子性質(zhì)有關(guān)，陽離子和水之間的作用力很強(qiáng)，一般單價(jià)陽離子結(jié)合4個(gè)水分子。藥物的溶劑化會(huì)影響藥物在溶劑中的溶解度。第十四頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日晶型不同，導(dǎo)致晶格能不同，藥物的熔點(diǎn)、溶解速度、溶解度等也不同。無定型的溶解度和溶解速度比結(jié)晶型的大。在多數(shù)情況下，溶解度和溶解速度按水合物<無水物<有機(jī)化物的順序排列。3.多晶型的影響第十五頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日對(duì)于可溶性藥物，粒子大小對(duì)溶解度影響不大，而對(duì)于難溶性藥物，粒子半徑大于2000nm時(shí)粒徑對(duì)溶解度無影響，但粒子大小在0.1~100nm時(shí)溶解度隨粒徑減少而增加。用Ostwald-Freundlich方程描述難溶性藥物與粒子大小的定量關(guān)系。4.粒子大小的影響第十六頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日5.溫度的影響溫度對(duì)溶解度影響取決于溶解過程是吸熱△Hs>0，還是放熱△Hs<0。當(dāng)△Hs>0時(shí)，溶解度隨溫度升高而升高；如果△Hs<0時(shí)，溶解度隨溫度升高而降低。藥物溶解過程中，溶解度與溫度關(guān)系式為：lnS2/S1=△Hs/R(1/T1-1/T2)

式中：S1

、S2—分別在溫度T1和T2下的溶解度；△Hs—溶解焓，J/mol；R—摩爾氣體常數(shù)。第十七頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日（1）pH值的影響有機(jī)弱酸、弱堿及其鹽類在水中的溶解度受pH值影響很大。弱酸：pHm=pKa+lg(S-S0/S0)

弱堿：pHm=pKa+lg(S0/S-S0)6.pH值與同離子效應(yīng)（2）同離子效應(yīng)若藥物的解離型或鹽型是限制溶解的組分，則其在溶液中的相關(guān)離子的濃度是影響該藥物溶解度大小的決定因素。一般向難溶性鹽類飽和溶液中，加入含有相同離子化合物時(shí)，其溶解度降低。弱酸沉淀析出的pH弱酸溶解時(shí)的最高pH第十八頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日混合溶劑是指能與水任意比例混合、與水分子能以成氫鍵結(jié)合、能增加難溶性藥物溶解度的那些溶劑。如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等可與水組成混合溶劑。藥物在混合溶劑中的溶解度，與混合溶劑的種類、混合溶劑中各溶劑的比例有關(guān)。藥物在混合溶劑中的溶解度通常是各單一溶劑溶解度的相加平均值，但也高于相加平均值。7.混合溶劑的影響第十九頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日在混合溶劑中各溶劑在某一比例時(shí)，藥物的溶解度比在各單純?nèi)軇┲腥芙舛瘸霈F(xiàn)極大值，這種現(xiàn)象稱為潛溶(cosolvency)。潛溶劑提高藥物溶解度的原因：（1）兩溶劑之間發(fā)生氫鍵締合，有利于藥物溶解。（2）潛溶劑改變了原來溶劑的介電常數(shù)。7.混合溶劑的影響第二十頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日（1）加入助溶劑：助溶（hydrotropy)系指難溶性藥物與加入的第三種物質(zhì)在溶劑中形成可溶性絡(luò)合物、復(fù)鹽或締合物等，以增加藥物在溶劑（主要是水）中的溶解度，這第三種物質(zhì)稱為助溶劑。助溶劑可溶于水，多為低分子化合物（不是表面活性劑），可與藥物形成絡(luò)合物。助溶劑常分為兩大類：

ⅰ某些有機(jī)酸及其鈉鹽如苯甲酸鈉、水楊酸鈉、對(duì)氨基苯甲酸鈉等。

ⅱ酰胺類化合物如烏拉坦、尿素、煙酰胺、乙酰胺等。8.添加物的影響第二十一頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日（2）加入增溶劑：增溶(solubilization)是指某些難溶性藥物在表面活性劑的作用下，在溶劑中溶解度增大并形成澄清溶液的過程。具有增溶能力的表面活性劑稱為增溶劑，被增溶的物質(zhì)稱為增溶質(zhì)。對(duì)于以水為溶劑的藥物，增溶劑的最適HLB值為15~18。常用的增溶劑為聚山梨酯類和聚氧乙烯脂肪酸酯類。8.添加物的影響第二十二頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日每1g增溶劑能增溶藥物的克數(shù)稱增溶量。增溶劑使增溶制劑具有較好的穩(wěn)定性：①可防止藥物被氧化，藥物由于嵌入到膠束中與空氣隔絕而受到了保護(hù)；②防止藥物的水解，可能是因?yàn)槟z束上的電荷排斥或膠束阻礙了催化水解的

H+或OH-接近藥物的緣故。8.添加物的影響（2）加入增溶劑：第二十三頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日①增溶劑的種類：種類不同，其增溶量不一樣。同系列的增溶劑，其碳鏈越長(zhǎng)，其增溶量越多；對(duì)極性或非極性溶質(zhì)，非離子型增劑劑的HLB值愈大，其增溶效果愈好。但極性藥物，結(jié)果則相反。

影響增溶的因素：第二十四頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日②藥物的性質(zhì)增溶劑的種類和濃度一定時(shí)，同系物藥物的分子量愈大，增溶量愈小。③加入順序一般先將藥物與增溶劑混合，再加水稀釋。④增溶劑的量：若配比不當(dāng)則得不到澄清溶液，或稀釋時(shí)變混濁。

影響增溶的因素：第二十五頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日二、藥物的溶出速度藥物的溶出速度是指單位時(shí)間藥物溶解進(jìn)入溶液主體的量。溶出過程包括溶解和擴(kuò)散兩個(gè)過程，固體藥物的溶出速度主要受擴(kuò)散控制。溶出速度可用Noyes-Whitney方程表示：

dC/dt=KS(Cs-C)

dC/dt=D/VhS(Cs-C)

（一）藥物溶出速度的表示方法當(dāng)Cs

》C時(shí)(C<0.1Cs)dC/dt=KSCsS不變dC/dt=κ此時(shí)的溶出條件稱為漏槽條件（sinkcondition)，可理解為藥物溶出后立即被移出，或溶出介質(zhì)的量很大，溶液主體中藥物濃度很低。κ為特性速度常數(shù)，是指單位時(shí)間單位面積藥物溶解進(jìn)入溶液主體的量。固體藥物的κ小于1時(shí)，應(yīng)考慮溶出對(duì)藥物吸收的影響。第二十六頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日可根據(jù)Noyes-Whitney方程分析

1.固體的表面積

2.溫度

3.溶出介質(zhì)的體積

4.擴(kuò)散系數(shù)

5.擴(kuò)散層厚度片劑、膠囊劑等劑型的溶出，還受處方中加入的輔料以及溶出速度的測(cè)定方法有關(guān)。二、藥物的溶出速度（二）影響藥物溶出速度的因素和增加溶出速度的方法第二十七頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日第三節(jié)藥物溶液的性質(zhì)與測(cè)定方法半透膜一側(cè)的溶劑透過半透膜進(jìn)入溶液側(cè)，最后達(dá)到滲透平衡時(shí)兩側(cè)所產(chǎn)生的壓力差即為溶液的滲透壓(osmoticpressure)，此時(shí)兩側(cè)的濃度相等。滲透壓對(duì)注射液、滴眼液、輸液等劑型具有重要的意義。一、藥物溶液的滲透壓（一）滲透壓滲透壓的單位以滲量Osm表示，即滲透摩爾濃度。1Osm是6.022×1023個(gè)粒子在1L水中存在的濃度。通常用毫滲摩爾為單位。第二十八頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日用冰點(diǎn)降低法可間接求得滲透壓。滲透壓比率：供試品與0.9%NaCl(g/ml)溶液滲透壓比率。

滲透壓比=OT/OS式中：OT—測(cè)得藥物溶液的滲透摩爾濃度；

OS—測(cè)得標(biāo)準(zhǔn)液0.9%NaCl溶液的滲摩爾濃度。滲透壓比等于1