病理生理學(xué)課件：12 缺血-再灌注損傷

心臟介入手術(shù)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)（PTCA）放置支架PTCA結(jié)合支架治療冠心病患者，成功率較高，長期生存率較高

冠脈支架置入前后1967年，Bulkley和Hutchins發(fā)現(xiàn)冠脈血管再通后的病人發(fā)生心肌細(xì)胞反常性壞死。

1234h損傷程度加重單純?nèi)毖毖俟鄬?shí)驗(yàn)與臨床資料證明冠脈重新恢復(fù)血流后，有可能造成更嚴(yán)重的心肌損傷缺血-再灌注損傷概念缺血-再灌注損傷（ischemia-reperfusioninjury,IRI）：組織缺血一段時(shí)間，當(dāng)血流重新恢復(fù)后，組織的損傷程度較缺血時(shí)進(jìn)一步加重，器官功能進(jìn)一步惡化的綜合癥。第一節(jié)IRI原因和影響因素原因：引起血流重新恢復(fù)的因素

疾病過程組織器官缺血后恢復(fù)血液供應(yīng)

休克的不同階段轉(zhuǎn)換

心、腦血管痙攣?zhàn)孕芯徑?/p>

治療過程溶栓療法

心絞痛解痙術(shù)

休克后補(bǔ)液

燒傷植皮術(shù)

體外循環(huán)術(shù)

心肺、腦復(fù)蘇術(shù)

新醫(yī)療技術(shù)手段導(dǎo)管技術(shù)

動(dòng)脈搭橋術(shù)

斷肢再植術(shù)

器官移植

影響因素

1.缺血時(shí)間

2.缺血程度側(cè)支循環(huán)

對(duì)氧的需求程度

3.再灌注條件

第二節(jié)IRI的發(fā)生機(jī)制自由基的作用鈣超載白細(xì)胞的激活

一、自由基產(chǎn)生增多及其損害作用[自由基]指外層軌道上有未配對(duì)電子的原子、原子團(tuán)或分子的總稱?；瘜W(xué)性質(zhì)非常活潑，極易與其生成部位的其它物質(zhì)發(fā)生連鎖反應(yīng)。

常見的氧自由基及活性氧

一氧化氮和脂性自由基精氨酸NOSNO氧自由基過氧亞硝酸根ONOO-多聚不飽和脂肪酸氧自由基烷氧自由基LO·烷過氧自由基LOO·

(二）自由基的代謝

生理情況下，98％氧接受4個(gè)電子還原成水，同時(shí)釋放能量，僅有1－2％的氧經(jīng)單電子還原成自由基。

IRI誘導(dǎo)自由基產(chǎn)生機(jī)制

XO作用中性粒細(xì)胞線粒體兒茶酚胺增加和氧化自由基清除能力降低

IRI誘導(dǎo)自由基產(chǎn)生機(jī)制XO作用

中性粒細(xì)胞呼吸爆發(fā)和氧爆發(fā)，產(chǎn)生自由基線粒體兒茶酚胺增加和氧化自由基清除能力降低

IRI誘導(dǎo)自由基產(chǎn)生機(jī)制

XO作用中性粒細(xì)胞

線粒體鈣沉積引起功能損傷，細(xì)胞色素氧化酶系統(tǒng)功能失調(diào)，氧自由基生成增多兒茶酚胺增加和氧化自由基清除能力降低

IRI誘導(dǎo)自由基產(chǎn)生機(jī)制

XO作用中性粒細(xì)胞線粒體

兒茶酚胺增加和氧化產(chǎn)生自由基自由基清除能力降低

IRI誘導(dǎo)自由基產(chǎn)生機(jī)制

XO作用中性粒細(xì)胞線粒體

自由基清除能力降低

VitE、A、CGSH-PXCATSOD

自由基的損傷作用1.膜脂質(zhì)過氧化增強(qiáng)：自由基同膜脂質(zhì)不飽和酸—脂質(zhì)過氧化反應(yīng)。破壞膜的正常結(jié)構(gòu)；促進(jìn)自由基和其他和生物活性物質(zhì)的生成；改變血管的正常共嫩；減少ATP生成。

自由基的損傷作用2.蛋白功能異常

抑制酶活性、蛋白質(zhì)變性、受體構(gòu)型改變3.破壞核酸及染色體

OH·毒性作用，堿基羥化、DNA斷裂

二、鈣超載[鈣超載]

是指Ca2+在細(xì)胞內(nèi)大量聚集，引起細(xì)胞受損，組織器官功能障礙。Na+-Ca2+載體Ca2+BPr線粒體肌漿網(wǎng)Ca2+

Ca2+

Ca2+泵Ca2+Ca2+[Ca2+]e：10-3M[Ca2+]i：10-7MVOCROC細(xì)胞內(nèi)Ca2+的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)

IRI引起鈣超載的機(jī)制1Na+/Ca2+交換異常胞內(nèi)高Na+的影響缺血時(shí)ATP生成減少，鈉泵活性降低3Na+/Ca2+Na+↑Na+/H+胞內(nèi)高H+的影響缺血時(shí)，無氧代謝增強(qiáng)—組織間和細(xì)胞內(nèi)酸中毒IRI引起鈣超載的機(jī)制2蛋白激酶C（PKC）活化的影響PIP2PKCGqIP3DAGPLCβNEα1受體

Ca2＋Ca2＋H+Na+3Na+Ca2+

3生物膜損傷

細(xì)胞膜通透性增加線粒體膜損傷溶酶體膜損傷肌漿網(wǎng)膜損傷

IRI引起鈣超載的機(jī)制鈣超載引起再灌注損傷的機(jī)制促進(jìn)氧自由基生成加重酸中毒破壞細(xì)胞（器）膜線粒體功能障礙激活多種酶

鈣超載引起再灌注損傷的機(jī)制線粒體肌漿網(wǎng)損傷刺激肌漿Ca2+↑ATP酶ATP↓磷脂酶磷脂分解蛋白酶膜和骨架蛋白破壞核酶染色體損傷

三、白細(xì)胞的作用局部組織在缺血一段時(shí)間后，重新恢復(fù)血流，不能再通，缺血區(qū)得不到充分的灌注，稱此為無復(fù)流現(xiàn)象。

（一）再灌注時(shí)白細(xì)胞激活機(jī)制：1、再灌注時(shí)可使細(xì)胞膜磷脂降解釋放促大量趨化因子，如白三烯（LTs）、血小板活化因子（PAF）、補(bǔ)體和激肽等。2、激活中性粒細(xì)胞可釋放具有趨化作用的炎癥介質(zhì)，如白三烯。3、再灌注時(shí)中性粒細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)粘附分子增加，加劇了缺血組織內(nèi)白細(xì)胞聚集和激活。

（二）中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的再灌注損傷

1、微血管損傷

1)微血管內(nèi)血液流變學(xué)改變：中性粒細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附；血小板沉積；紅細(xì)胞聚集。

2)微血管口徑的改變：血管內(nèi)皮腫脹及中性粒細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附均可造成管腔狹窄。

3）微血管通透性增高引發(fā)水腫，其機(jī)制可能與白細(xì)胞釋放的某些炎癥介質(zhì)有關(guān)。2、細(xì)胞損傷

激活的中性粒細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放生物活性物質(zhì)（自由基、蛋白酶、細(xì)胞因子）改變自身的損傷周圍的結(jié)構(gòu)功能組織細(xì)胞IRI的主要發(fā)病機(jī)制再灌注中性粒細(xì)胞無復(fù)流致炎因子↑氧自由基↑鈣超載細(xì)胞損傷缺血O2Ca2+細(xì)胞壞死缺血損傷恢復(fù)

第三節(jié)IRI時(shí)機(jī)體的功能及代謝變化

一、IRI對(duì)心功能的影響

再灌注性心律失常心肌動(dòng)作電位時(shí)程不均一心肌動(dòng)作電位后延遲后除極的形成心肌電生理特性改變纖顫閾降低NO減少

心功能變化

心肌舒縮功能降低心肌頓抑鈣超載自由基爆發(fā)性生成

心肌代謝變化

ATP含量降低ATP合成的前體物質(zhì)不足缺血心肌對(duì)氧利用障礙細(xì)胞膜破壞肌原纖維結(jié)構(gòu)破壞線粒體損傷心肌超微結(jié)構(gòu)變化IRI對(duì)心功能的影響