生物利用度與生物等效性

生物利用度與生物等效性第一頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日生物利用度生物利用度(bioavailability,BA)是指藥物吸收進(jìn)入大循環(huán)的速度與程度。生物利用度可分絕對生物利用度與相對生物利用度。絕對生物利用度是以靜脈注射制劑為參比標(biāo)準(zhǔn),通常用于原料藥及新劑型的研究相對生物利用度則是劑型之間或同種劑型不同制劑之間的比較研究,一般是以吸收最好的劑型或制劑為參比標(biāo)準(zhǔn)。第二頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日意義它是藥物制劑質(zhì)量的重要指標(biāo),是新藥開發(fā)與研究的基本內(nèi)容藥典及部頒標(biāo)準(zhǔn)收載的藥物,改變劑型而不改變給藥途徑,測定生物利用度有更重要的意義,可以免作臨床驗證。有些藥物臨床指標(biāo)不夠明確而生物利用度的測定更顯重要。第三頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日AUCTmaxCmax藥物血藥濃度-時間曲線下的面積AUC與藥物吸收總量成正比,因此它代表藥物吸收的程度。達(dá)峰時Tmax表示吸收的速度。而峰濃度Cmax是與治療效果及毒性水平有關(guān)的參數(shù),也與藥物吸收數(shù)量有關(guān)。Cmax太大,超過最小毒性濃度,則能導(dǎo)致中毒。若Cmax達(dá)不到有效濃度,則無治療效果第四頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日第五頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日生物等效性.在相同實(shí)驗條件下,給予相同劑量的藥劑等效制劑,它們吸收的速度與程度沒有明顯差別的產(chǎn)品叫生物等效產(chǎn)品。當(dāng)吸收速度的差別沒有臨床上的意義時,某些藥物制劑其吸收程度相同而速度不同,也可認(rèn)為生物等效。第六頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日藥劑等效性藥劑等效性是指同一藥物相同劑量制成同一劑型,但非活性成分不一定相同,在含量、純度、含量均勻度、崩解時間、溶出速率符合同一規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)的制劑。第七頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日生物等效性與藥劑等效性不同二者的主要區(qū)別藥劑等效性沒有反映藥物制劑在體內(nèi)的情況生物利用度或生物等效性的研究,反映了藥物制劑的生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn),對臨床療效提供直接的證明第八頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日目前實(shí)際要求進(jìn)行生物利用度的藥物主要有(1)新開發(fā)的藥物產(chǎn)品,特別是口服制劑。(2)改變劑型的產(chǎn)品(3)改變處方與工藝的產(chǎn)品(仿制產(chǎn)品)。第九頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日以下幾類藥物,進(jìn)行生物利用度研究更有必要1.預(yù)防與治療嚴(yán)重疾病的藥物2.治療指數(shù)窄的藥物3.水溶性低的藥物4.溶解速度慢的藥物5.有胃腸道中生物轉(zhuǎn)化或在胃腸中不穩(wěn)定的藥物6.有特殊理化性質(zhì)的藥物7.賦形劑比例高的產(chǎn)品第十頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日預(yù)防與治療嚴(yán)重疾病的藥物這類藥物的質(zhì)量對治療效果影響較大,生物利用度上的差別,有時會帶來嚴(yán)重的后果。第十一頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日治療指數(shù)窄的藥物治療指數(shù)是毒性濃度與有效濃度的比值治療指數(shù)窄的藥物制劑如苯妥英鈉，若生物利用度不一致,過高可能引起中毒,過低可能達(dá)不到治療濃度第十二頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日水溶性低的藥物例如水溶解度低于5mg/ml的,此類藥物溶解少,如果劑型設(shè)計不當(dāng)或制劑處方設(shè)計不好,均能影響生物利用度。第十三頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日溶解速度慢的藥物溶解速度慢的藥物,用法定方法在30min內(nèi)溶解少于50%的藥物。也就是在整個吸收過程中,溶解速度是限速步驟,藥物劑型因素對這類藥物制劑生物利用度有顯著的影響第十四頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日有胃腸道中生物轉(zhuǎn)化或在胃腸中不穩(wěn)定的藥物。此類制劑若設(shè)計不好，常造成生物利用度低通常需包衣或制成特殊劑型第十五頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日有特殊理化性質(zhì)的藥物如多晶型藥物,溶劑化物、粒度影響吸收的藥物第十六頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日賦形劑比例高的產(chǎn)品如賦形劑與活性成分之比為5:1的情況。因為賦形劑多,有時對主藥會產(chǎn)生一定的影響第十七頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日免做生物等效性試驗的藥物有些國家市售非處方藥物:其中包括維生素類的保健用品;經(jīng)有關(guān)主管部門批準(zhǔn)免作臨床試驗的新的非處方復(fù)方制劑;長期使用后安全系數(shù)大的處方藥物轉(zhuǎn)變?yōu)榉翘幏剿幬锏谑隧摚惨话僖皇摚?022年，8月28日評價(測定)生物利用度的方法.血藥濃度法尿藥濃度數(shù)據(jù)法第十九頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日絕對生物利用度第二十頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日相對生物利用度第二十一頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日梯形法第二十二頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日積分法第二十三頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日尿藥濃度數(shù)據(jù)法（7個半衰期）第二十四頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日生物利用度(生物等效性)的實(shí)驗設(shè)計研究對象試驗制劑與標(biāo)準(zhǔn)參比制劑分析方法的指標(biāo)與要求單劑量給藥計劃單劑量試驗結(jié)果處理生物利用度的計算多次給藥計劃結(jié)果處理結(jié)果統(tǒng)計分析第二十五頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日研究對象一般在人體內(nèi)進(jìn)行。應(yīng)選擇正常、健康的自愿受試者,受試者應(yīng)在各種條件一致的情況下進(jìn)行。(個別毒性大的藥物如抗癌藥,可以采用動物)受試者選擇條件:年齡一般18~40歲,男性,體重為標(biāo)準(zhǔn)體重,受試者應(yīng)經(jīng)過肝、腎功能及心電圖等項檢查,試驗前停用一切藥物,試驗期間,禁忌煙酒。受試者人數(shù),可考慮12例。國外一般用24例。新藥研究到底選用多少例,應(yīng)根據(jù)衛(wèi)生行政部門頒布的指導(dǎo)原則的規(guī)定確定,不得隨意制訂。第二十六頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日試驗制劑與標(biāo)準(zhǔn)參比制劑試驗制劑應(yīng)是中試以上規(guī)模生產(chǎn)出來的,國外規(guī)定為大生產(chǎn)批量的10%或10萬片以上的規(guī)模。絕對生物利用度研究,需選擇靜脈注射劑作為標(biāo)準(zhǔn)參比制劑。相對生物利用度或生物等效性的研究,可選用已批準(zhǔn)上市的、質(zhì)量優(yōu)良的同類劑型或相關(guān)劑型產(chǎn)品為參比制劑。應(yīng)該說明,上述已批準(zhǔn)上市系指國內(nèi)經(jīng)批準(zhǔn)上市與國外產(chǎn)品經(jīng)我國衛(wèi)生部門批準(zhǔn)在我國上市的產(chǎn)品第二十七頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日分析方法的指標(biāo)與要求

測定方法要求專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確性高、精密、靈敏的分析方法。要求絕對回收率不低于70%,日內(nèi)、日間相對標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD%)小于10%,濃度很低(如ng水平),也可小于15%或20%并提供分析方法的最低檢測濃度。第二十八頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日單劑量給藥計劃

如試驗制劑與參比制劑兩種進(jìn)行比較則采用雙處理、兩周期隨機(jī)交叉試驗設(shè)計兩周期間稱洗凈期,一般相當(dāng)藥物10個半衰期,通常一周

給藥劑量一般應(yīng)與該制劑臨床治療劑量一致,且被試驗制劑與標(biāo)準(zhǔn)制劑總劑量應(yīng)相等。如非臨床治療劑量,應(yīng)提供劑量設(shè)置的足夠依據(jù)。若劑量不等應(yīng)說明原因?qū)Ψ蔷€性動力學(xué)的藥物要用兩個不同劑量進(jìn)行試驗第二十九頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日具體方案受試者禁食10h后,早晨空腹時以200ml水將藥吞服,服藥后4h時統(tǒng)一食譜的標(biāo)準(zhǔn)餐。整個采樣時間至少3~5個半衰期。如果藥物半衰期未知,采樣需持續(xù)到血藥濃度為峰濃度的1/10~1/20。第三十頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日采樣安排:根據(jù)預(yù)試驗結(jié)果進(jìn)行,一個完整的口服血藥濃度一時間曲線,應(yīng)包括吸收相、平衡相與消除相。服藥前采樣一次,吸收相與平衡相各采樣3次,消除相采樣4~8次,總數(shù)11~15次。對個別藥物,若采樣次數(shù)較少,應(yīng)說明理由第三十一頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日單劑量試驗結(jié)果處理列出試驗制劑與標(biāo)準(zhǔn)參比制劑每一個受試的血藥濃度與時間的原始數(shù)據(jù),同時計算平均值與標(biāo)準(zhǔn)差,列表并作圖計算每受試者生物利用度或生物等效性有關(guān)參數(shù),并求出平均值與標(biāo)準(zhǔn)差,列表第三十二頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日AUCo-t用梯形法計算。T1/2=0.693/K。Cmax、Tmax通過實(shí)驗數(shù)據(jù)直接求出,或用拋物線法求得。第三十三頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日生物利用度的計算絕對生物利用度與相對生物利用度：用藥時曲線下面積的數(shù)據(jù)進(jìn)行計算。第三十四頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日多次給藥計劃(多劑量給藥計劃緩釋、控釋制劑除進(jìn)行單劑量試驗外,還要求進(jìn)行多次給藥試驗多次給藥同樣采用交叉試驗設(shè)計,洗凈期一周,受試者選擇、人數(shù)、制劑、分析方法等研究條件與單劑量法相同,緩釋、控釋制劑按設(shè)計要求給藥(如每天一次或二次),若參比制劑為普通速釋制劑,則按臨床常規(guī)方法給藥(如每天二次或三次)；第三十五頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日具體方案連服一定時間，不少于待測藥物7個半衰期后,開始測定谷濃度,至少測三次,以確證達(dá)到穩(wěn)態(tài)。達(dá)穩(wěn)態(tài)后至少要測定一個劑量間隔的血藥濃度-時間曲線,特別要注意測定給藥前(0時間)與劑量間隔末(τ時間)的血藥濃度,其他采樣時間可參考單劑量實(shí)驗安排,以便求得生物利用度

最好能測定達(dá)穩(wěn)態(tài)后全天服藥的血藥濃度-時間曲線,特別對那些在一天內(nèi)吸收與處置容易發(fā)生節(jié)律變化的藥物。第三十六頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日多劑量試驗的結(jié)果處理實(shí)驗數(shù)據(jù)整理與單劑量試驗相同。然后計算每一個受試者生物利用度或生物等效性有關(guān)參數(shù),并求出平均值與標(biāo)準(zhǔn)差,列表。第三十七頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度第三十八頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日結(jié)果統(tǒng)計分析試驗結(jié)果應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計分析,并作出判斷。相對生物利用度值差異在土20％時,一般認(rèn)為可以被接受。生物等效性標(biāo)準(zhǔn)是試驗制劑生物利用度的參數(shù)AUC平均值的90%可信限,應(yīng)落在標(biāo)準(zhǔn)參比制劑的80％-125%置信區(qū)間之間。Cmax則在70%-145％之間。第三十九頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日生物等效性統(tǒng)計分析統(tǒng)計分析宜采用方差分析、雙單側(cè)檢驗、置信區(qū)間、內(nèi)葉斯分析等由于AUC,因不呈正態(tài)分布,應(yīng)先將其進(jìn)行對數(shù)轉(zhuǎn)換,才可進(jìn)行方差分析。第四十頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日方差分析方差分析方差分析是檢驗差異的傳統(tǒng)方法,且為其它方法的基礎(chǔ)。方差分析的統(tǒng)計假設(shè)是:①樣品的隨機(jī)化;②方差齊性;③統(tǒng)計模型的可加性;④殘差的獨(dú)立性和正態(tài)性。

第四十一頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日在生物等效性評價中方差分析的基礎(chǔ)是①受試者的選擇與分配應(yīng)是隨機(jī)的。②試驗組與參比組的誤差來源和影響因素應(yīng)當(dāng)相等或至少相當(dāng)。③誤差的作用具有可加性,如受試者、周期間、藥物間的作用應(yīng)該具可加性,且上述作用之間無交互影響。④實(shí)驗數(shù)據(jù)應(yīng)是正態(tài)分布。第四十二頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日若滿足不了上述條件需采用其它措施如數(shù)據(jù)的對數(shù)轉(zhuǎn)換以符合上述條件。許多生物學(xué)資料是非正態(tài)分布,接近于對數(shù)正態(tài)分布。由血藥濃度數(shù)據(jù)計算出的AUC和Cmax趨于偏態(tài)分布,它們的變異隨平均值增大而增大,對數(shù)轉(zhuǎn)換后可改善這種情況,使其變異與平均值無關(guān)

第四十三頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日方差分析用來檢驗試驗組與參比組組內(nèi)與組間差異,評價受試者、試驗周期、制劑間的變異和其它試驗設(shè)計的變異。一般差異的顯著性水平定為0.05。方差分析是顯著性檢驗,不是等效性檢驗。第四十四頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日雙單側(cè)檢驗(twoone-sidedtest)雙單側(cè)檢驗用于可信限檢驗,確定試驗制劑與參比制劑生物利用度參數(shù)平均值的差異是否在允許范圍內(nèi)。第四十五頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日雙單側(cè)檢驗的假設(shè)為

分別為試驗制劑與參比制劑AUC或Cmax的對數(shù)均值:r1為生物等效的低側(cè)界限,r2為高側(cè)界限;

如檢驗參數(shù)為AUC,則r1=0.8,r2=1.25。第四十六頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日檢驗統(tǒng)計量式中S為樣本誤差均方的平方根,由方差分析結(jié)果得到,n為樣本人數(shù),t1和t2均服從自由度υ的t分布(υ均誤差均方自由度),臨界值為t1-a它可以查t單側(cè)分位數(shù)表得到。當(dāng)t1>t1-a,t2>t1-a同時成立,則拒絕Ho,接受Hl,即認(rèn)為兩制劑生物等效。第四十七頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日置信區(qū)間置信區(qū)間分析生物等效性分析中常用90%的置信區(qū)間分析即為試驗制劑的生物利用度有90％的可能性在此范圍之間。第四十八頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日公式第四十九頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日體內(nèi)外相關(guān)性研究一旦這種關(guān)系建立后,就可能用體外試驗代替體內(nèi)試驗,即用體外溶出或釋放試驗結(jié)果作為制劑產(chǎn)品體內(nèi)生物利用度特性的指示。同時,也可用于篩選處方,保證制劑產(chǎn)品體內(nèi)外性能的一致性

第五十頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日體內(nèi)外相關(guān)性有三種情況整個體外溶出、釋放時間過程和整個體內(nèi)時間過程之間存在相關(guān)關(guān)系體外溶出時間過程和體內(nèi)時間過程的參數(shù)之間存在相關(guān)關(guān)系。單點(diǎn)相關(guān)

第五十一頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日整個體外溶出、釋放時間過程和整個體內(nèi)時間過程之間存在相關(guān)關(guān)系

具有這種相關(guān)關(guān)系·其體外溶出曲線，和體內(nèi)整個吸收曲線存在相關(guān)關(guān)系,這是最高水平的相關(guān)系。體內(nèi)吸收曲線可通過Wagner-Nelson法或Loo-Reegelman法求得。第五十二頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日第五十三頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日體外溶出時間過程和體內(nèi)時間過程的參數(shù)之間存在相關(guān)關(guān)系。這一相關(guān)的方法主要是利用統(tǒng)計矩分析原理,可以將體外平均溶出時間和體內(nèi)平均滯留時間或體內(nèi)平均溶出時間進(jìn)行比較。如:a：體外平均溶出時間對體內(nèi)平均溶出時間B：體外平均溶出時間對體內(nèi)平均滯留時間C：體外溶出速度常數(shù)對體內(nèi)吸收速度常數(shù)第五十四頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日為單點(diǎn)相關(guān)關(guān)系某一溶出時間點(diǎn),如T50%、T90%,和某一藥動學(xué)參數(shù)如AUC、Cmax或tmax存在相關(guān)關(guān)系。可有以下三種情況（1）某一特定時間點(diǎn)體外溶出量和體內(nèi)藥動學(xué)參數(shù)之間相關(guān)性。(2)體外溶出某一百分?jǐn)?shù)所需時間與體內(nèi)藥動學(xué)參數(shù)之間有相關(guān)性。(3〉體外溶出參數(shù)與體內(nèi)藥動學(xué)參數(shù)之間有相關(guān)性第五十五頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日某一特定時間點(diǎn)體外溶出量和體內(nèi)藥動學(xué)參數(shù)之間相關(guān)性如a:時間t時的溶出量對AUCB:時間t時的溶出量對CmaxC:時間t時的溶出量對平均滯留時間MRT第五十六頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日體外溶出某一百分?jǐn)?shù)所需時間與體內(nèi)藥動學(xué)參數(shù)之間有相關(guān)性。a:Tx%對AUCb:Tx%又才Cmaxc:Tx%對MRT第五十七頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日體外溶出參數(shù)與體內(nèi)藥動學(xué)參數(shù)之間有相關(guān)性

a:溶出速度常數(shù)kd或K。對Cmax或AUCB:MDT體外對Cmax或AUC第五十八頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日影響生物利用度的因素劑型的影響藥物在胃腸道內(nèi)的代謝分解肝臟首過作用受試者本身變易的影響第五十九頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日劑型的影響同種藥物不同劑型,生物利用度往往不同。同種劑型,由于處工藝不同,有時生物利用度也不同產(chǎn)生這種現(xiàn)象的原因,主要劑型的性質(zhì)與處方組成影響藥物的吸收。這個問題是當(dāng)前某些產(chǎn)品質(zhì)量存在的主要問題,應(yīng)通過改進(jìn)劑型設(shè)計和制劑處方加以解決。第六十頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日藥物在胃腸道內(nèi)的代謝分解某些藥物在胃腸道內(nèi)停留時間較長,易受胃腸內(nèi)微生物或酶的作用而發(fā)生代謝分解,使生物利用度降低。第六十一頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日肝臟首過作用心得安、利多卡因等藥物均有一定程度的肝臟首過作用首過作用的程度,可以用藥物口服或靜注后得到的曲線下的面積來預(yù)測。第六十二頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日受試者本身變易的影響測求生物利用度,應(yīng)進(jìn)行交叉試驗,以消除受試者之間藥物清除率(KV)的變異。但是有時這些研究仍受到受試者本身變異的影響,也就是同一受試者對同次數(shù)所給藥物消除作用不完全相同,藥物消除變異越大,F或Fr估算的標(biāo)準(zhǔn)差也越大。為了減少個體自身差異性的影響,一般假設(shè)分布容積不變,而校正消除速度常數(shù)或半期的差別。這就是半衰期校正法,

第六十三頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日研究目的及內(nèi)容臨床前進(jìn)行藥物動力學(xué)研究,目的在于了解新藥在動物體內(nèi)動態(tài)變化的規(guī)律及特點(diǎn),給臨床合理用藥提供參考;其內(nèi)容包括藥物的吸收、分布、排泄、蛋白結(jié)合等。根據(jù)數(shù)學(xué)模型,求算重要的藥物動力學(xué)參數(shù)第六十四頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日藥物在生物樣品中的分離與測定建立一個專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、重現(xiàn)性好、靈敏的測定方法(一)專屬性(二)重現(xiàn)性.(三)靈敏度.(四)標(biāo)準(zhǔn)曲線及回收率(五)分離及測定第六十五頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日專屬性

必須證明所測藥物為原形藥或其代謝產(chǎn)物。第六十六頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日重現(xiàn)性用RSD%表示藥物加入生物樣品中反復(fù)測定的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差,在實(shí)際所用標(biāo)準(zhǔn)曲線(至少四個濃度)范圍內(nèi),日內(nèi)變異系數(shù)爭取達(dá)到5%以內(nèi),但不能越過10%或20%(ng水平)。.第六十七頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日靈敏度一般以ng(或ug/ml)生物樣品表示。要求能測出3~5個半衰期后的血藥濃度或者能檢測出Cmax的1/10濃度。第六十八頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日標(biāo)準(zhǔn)曲線及回收率1.要指明藥物的化學(xué)純度。2.要制備藥物在血、尿、糞、膽汁及組織勻漿等中的標(biāo)準(zhǔn)曲線,每條標(biāo)準(zhǔn)曲線在應(yīng)用濃度范圍內(nèi),最少包含四個藥物濃度;并指出其相關(guān)系數(shù)。3、要注意不同組織的空白干擾及回收率可能不同，絕對回收率低于70％。第六十九頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日分離及測定1.根據(jù)實(shí)驗室條件,首選先進(jìn)的HPLC、GC等分離方法,以及紫外、熒光等測定方法2.用放射性核素標(biāo)記藥物,在用前要進(jìn)行純度檢查,放化純度要〉95%。定位標(biāo)記要指明標(biāo)記位置。盡量不用以曝射制備的非定位3H標(biāo)記物。3.放射免疫法和酶標(biāo)免疫法具有一定特異性,靈敏度高,但原藥與其代謝產(chǎn)物或內(nèi)源性物質(zhì)常有交叉反應(yīng),需提供證據(jù),說明其特異性。4.生物檢定法常能反映藥效學(xué)本質(zhì),一般特異性較差,最好用特異性高的方法予以對比、證明,否則要加以說明。第七十頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日動物選擇與注意事項必須采用成年、健康動物。常用動物為大鼠、小鼠、兔、豚鼠,狗等。首選動物與性別盡量與藥效學(xué)或毒理學(xué)研究所用動物一致。盡量在清醒狀態(tài)下進(jìn)行。動物進(jìn)實(shí)驗室應(yīng)飼養(yǎng)3~5d再開始實(shí)驗。給藥途徑要選擇擬在臨床上用的途徑(如有特殊情況,要加以說明第七十一頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日藥物動力學(xué)參數(shù)測定血藥濃度-時間曲線(藥-時曲線)藥-時曲線與數(shù)據(jù)處理實(shí)驗報告材料第七十二頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日血藥濃度-時間曲線1.給藥后取血時間應(yīng)注意到下列三個相的時間點(diǎn)分布,先做預(yù)試,摸索各自范圍,靜脈注射:分布相、平衡相和消除相。血管外給藥,吸收相、平衡相和消除相。實(shí)驗觀察期不小于3個半衰期2.口服給藥,一般在給藥前禁食12h。研究口服給藥,不宜選用兔和反芻動物如羊等。3.最好從同一動物多次采樣,盡量避免用多只動物合并樣品。4、劑量的選擇：在有效安全范圍內(nèi)，要選擇三種劑量第七十三頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日藥時曲線及數(shù)據(jù)處理1.要提出描述血-藥時程的數(shù)學(xué)表達(dá)式,并確定其參數(shù),對線性房室模型,一般要提供:靜脈注射:T1/2(α)、T1/2(B)、k12、k21、K10、V、Cl、AUC...血管外給藥:Ka、Tl/2、Cl、AUC、V、Cmax、Tmax…非線性過程:常以Michaelis-Menten式表達(dá),要提供Vm及km值。2.在做了靜脈及口服給藥后,可計算原料藥的絕對生物利用度。3.如用電子計算機(jī)處理數(shù)據(jù),應(yīng)指出所用程序名稱。第七十四頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日實(shí)驗報告材料1.每只動物、每個時間點(diǎn)的原始數(shù)據(jù)、均數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)誤或標(biāo)準(zhǔn)差。2.比較曲線擬合計算值與觀測值的符合程度。第七十五頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日藥物的分布選用大鼠或小鼠做分布試驗較為方便。選擇一個劑量(一般以治療劑量為宜)后,、至少測定藥物在心、肝、脾、肺、腎、胃腸道、生殖腺、腦、體脂、骨髓肌等組織的分布。特別注意藥物在靶器官(包括藥效學(xué)與毒理學(xué))的分布。以藥-時曲線作參考,選2-3個時間點(diǎn)分別代表分布相(或吸收相)、平衡相和消除相的藥物分布消除相的組織分布必須包括在內(nèi))。每個時間點(diǎn)的組織,必須有至少5只動物的數(shù)據(jù)。第七十六頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日藥物的排泄1.尿和糞的藥物排泄試驗

2.膽汁排泄:

第七十七頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日1、尿和糞的藥物排泄試驗要將動物放入代謝籠內(nèi),給藥后不同時間間隔收集尿或糞全部樣品。記錄尿體積,混勻,取一部分樣品,測定藥物濃度。尿、糞應(yīng)每隔一定時間收集1次,以測定藥物經(jīng)此途徑排泄的速度第七十八頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日

2、膽汁排泄一般用大鼠在麻醉下作膽管插管引流;待動物清醒后,以各種途徑給藥,并以合適的時間間隔分段收集膽汁,進(jìn)行藥物測定。第七十九頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日藥物與血漿蛋白的結(jié)合研究藥物與血漿蛋白結(jié)合的方法很多,如平衡透析法、超過濾法、分配平衡法、凝膠過濾法、光譜法等其中以平衡透析法最簡單、經(jīng)濟(jì),但較費(fèi)時,一般約需24h方達(dá)平衡,最好置冷室進(jìn)行,以免藥物或蛋白質(zhì)破壞。其它方法各有優(yōu)缺點(diǎn),根據(jù)所研究藥物的理化性質(zhì)及實(shí)驗室條件,均可供選擇使用。第八十頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日血漿蛋白結(jié)合的百分?jǐn)?shù)計算。如按各種透析法進(jìn)行實(shí)驗,應(yīng)按下式計算藥物與血漿蛋白結(jié)合的百分?jǐn)?shù)。結(jié)合百分?jǐn)?shù)={1-（濾出液(自由形)濃度/總濃度）}×100％第八十一頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日注意事項:(1)藥物與血漿蛋白結(jié)合程度受很多因素影響,如血漿pH、血漿濃度、藥物濃度等。血漿pH應(yīng)固定為7.4,至少選擇三個血藥濃度(包括有效濃度在內(nèi))進(jìn)行實(shí)驗。(2)必須證明藥物與半透膜本身有無結(jié)合,應(yīng)做對照予以校正。(3)可被血漿轉(zhuǎn)化的藥物,要加少量酶抑制劑,以終止其轉(zhuǎn)化。第八十二頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日總結(jié)通過全面實(shí)驗觀察,要對該藥在動物體內(nèi)的藥代動力學(xué)特點(diǎn)做綜合性論述。包括吸收、分布、消除的特點(diǎn),自尿、糞、膽汁的排泄情況,有無蛋白結(jié)合,結(jié)合百分?jǐn)?shù),有無積蓄,在什么器官或組織積蓄,積蓄程度等。如首次發(fā)現(xiàn)的新藥,應(yīng)對藥物的主要去向做探討,以免積蓄中毒。第八十三頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日治療藥物監(jiān)測在藥物動力學(xué)中的應(yīng)用治療藥物監(jiān)測（IDM)是近年來臨床藥學(xué)發(fā)展較快的一個新領(lǐng)域也是藥物動力學(xué)應(yīng)用的一個方面。它是以藥物動力學(xué)與藥效學(xué)基礎(chǔ)理論為指導(dǎo),借助先進(jìn)分析技術(shù)與電子計算機(jī)手段檢測血藥濃度,探討藥物在體內(nèi)的過程,使給藥方案個體化,第八十四頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日主要工作協(xié)助醫(yī)師選擇藥物設(shè)計給藥方案評價患者對藥物治療的反應(yīng)確定是否需要進(jìn)行血藥濃度測定測定血液或其它體液中的藥物濃度對血藥濃度數(shù)據(jù)進(jìn)行藥物動力學(xué)評價必要時重新調(diào)整給藥方案繼續(xù)血藥濃度監(jiān)測當(dāng)患者由于其它因素導(dǎo)致治療效果較差時，能夠推薦特殊處理方法第八十五頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日下列情況需進(jìn)行治療藥物監(jiān)測1、給予同一劑量后個體差異大的藥物2、具非線性動力學(xué)特征的藥物3、治療指數(shù)小、毒性反應(yīng)強(qiáng)的藥物4、毒性反應(yīng)不易識別，用量不當(dāng)或用量不足的臨床反應(yīng)難以識別的藥物5、患者胃腸道、肝、腎疾病，影響藥物吸收、代謝、排泄第八十六頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日6、常規(guī)劑量下沒有看到療效，測血藥濃度有助于分析原因7、常規(guī)劑量下出現(xiàn)毒性反應(yīng)8、懷疑由于合并用藥而出現(xiàn)的異常反應(yīng)9、診斷和外理藥物過量或中毒10、為確定新藥的群體給藥方案，進(jìn)行臨床藥動學(xué)研究第八十七頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日建立靈敏的血藥濃度或其他體液濃度的測定方法這是治療藥物監(jiān)測的前提,若方法不準(zhǔn),則可導(dǎo)致錯誤的結(jié)果,常用的方法有高效液相.色譜法,熒光偏振免疫法、酶免疫法等,其中以高效液相色譜法與熒光偏振免疫法為常用。在測定一個藥物的血藥濃度時,首先對方法進(jìn)行確證,測定三個濃度的回收率及相對標(biāo)準(zhǔn)偏差RSD%,同時要求出方法的靈敏度即最低檢測濃度與檢測限。第八十八頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日TDM與臨床診斷在治療過程中,有時病人癥狀增多,是病情加重還是藥物中毒需診斷清楚,否則帶來嚴(yán)重的效果。某癲癇病人,連續(xù)服用苯妥英鈉,發(fā)作仍不能控制,經(jīng)采血分析監(jiān)測,患者苯妥英鈉血藥濃度40mg/L,正常治療范圍應(yīng)為10-2Omg/mL,故患者確系苯妥英鈉中毒,于是停服苯妥英鈉,后癥狀緩解第八十九頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日TDM與給藥方案IDM的核心是個體化給藥,藥物的療效不是完全由劑量決定,而是由血藥濃度決定的,由劑量到血藥濃度受到許多因素的影響,尤其是病人的生理、病理因素的影響,因此要根據(jù)病人情況用藥即個體化給藥。而個體化給藥關(guān)鍵是獲得個體參數(shù),多次采血可以求出病人藥動力學(xué)參數(shù),但臨床不易接受,近年來關(guān)于群體藥動學(xué)的發(fā)展,為這問題的解決提出辦法在臨床取1-2個點(diǎn),然后將此數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)上得到的該藥物的群體參數(shù)混合運(yùn)算,即可得到個體的藥動學(xué)參數(shù),可依此計算給藥劑量、間隔時間、制訂個體給藥方案。第九十頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日TDM與有效安全用藥合理用藥要保證安全有效,治療藥物監(jiān)測是保證某些藥物安全有效的重要手段,患者慶大霉素血藥濃度監(jiān)測結(jié)果,慶大霉素有效血藥濃度為11~8mg/L,血藥濃度過高將會帶來嚴(yán)重毒副反應(yīng),兩次給藥間隔時間太短,會使血藥濃度升高，故應(yīng)進(jìn)行調(diào)整,避免了嚴(yán)重不良后果第九十一頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日TDM與中毒急救TDM能及時準(zhǔn)確對中毒物進(jìn)行定性與定量監(jiān)測,有針對性地采取救治措施,提高救治的成功率。某醫(yī)院有一患者吞服大量安眠藥,但具體藥名不詳,采血用多種安眠藥為外標(biāo)進(jìn)行定量分析,速可眠呈陽性反應(yīng),血藥濃度高達(dá)34mg/l,進(jìn)行血透析,再次采取血進(jìn)行.監(jiān)測,速可眠血濃下降至11.5mg/L,患者自主呼吸恢復(fù),次日神志恢復(fù)。第九十二頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日給藥方案設(shè)計給藥方案就是為治療提供藥物劑量和給藥間隔的一種計劃表,以達(dá)到合理用藥的目的

第九十三頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日根據(jù)半衰期確定給藥方案1.確定給藥間隔時間:2.負(fù)荷劑量加倍第九十四頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日確定給藥間隔時間一般選用τ=T1/2,這種辦法對多數(shù)藥物是適用的,此方案不會在體內(nèi)造成積累,故用藥較安全但一些殺菌性抗菌藥如利福平、青霉素等,因抗菌效力及其后續(xù)殺菌作用與藥物血漿峰濃度有關(guān),故可將每次用量加大而給藥次數(shù)減少,一些半衰期較短的藥物,一般應(yīng)參照半衰期長短在一天內(nèi)多次給藥,不能簡化為一次給藥,否則劑量將大大增加,而使毒性增加。有些半衰期特別長的藥物按半衰期給藥,血藥濃度波動太大,所以,將總劑量分次服用,比較安全。第九十五頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日負(fù)荷劑量加倍關(guān)于負(fù)荷劑量為維持量的2倍,其原理已討論過。當(dāng)采用T=T1/2給藥,用首次劑量加倍法可收到迅速控制病情之效,如抗菌藥(磺胺、土霉素）用于控制感染,苯妥英鈉用于控制心律失常等,都可用首次劑量加倍法。第九十六頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日根據(jù)平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度制訂給藥方案對某一藥物制劑,其k、V或cl、F基本上恒定,只能通過調(diào)節(jié)Xo或τ,以達(dá)到治療所需平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度的目的。如果藥物治療血藥濃度范圍很窄,且半衰期很短,為了不使血藥濃度波動太大,給藥次數(shù)可頻繁一些,可超過每天4次,但這類藥物最好采用緩釋劑型。第九十七頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日使穩(wěn)態(tài)血藥濃度控制在一定濃度范圍內(nèi)的給藥方案第九十八頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日第九十九頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日根據(jù)最低穩(wěn)態(tài)血藥濃度制定給藥方案第一百頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日例第一百零一頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日與腎衰病人的劑量調(diào)整腎是機(jī)體調(diào)整體液和電解質(zhì)平衡，排除代謝廢物和藥物的重要器官腎功能減退不僅影響體內(nèi)體液和電解質(zhì)平衡，而且會引起機(jī)體生理和代謝功能的變化，改變藥物的分布和蛋白結(jié)合以及藥物消除，進(jìn)而改變藥物動力學(xué)性質(zhì)和藥效學(xué)對于治療指數(shù)較小的藥物，如不進(jìn)行劑量調(diào)整，有可能發(fā)生藥物中毒等不良反應(yīng)。第一百零二頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日方法1、根據(jù)患者的藥物清除率和消除速度常數(shù)調(diào)整劑量2、Wagner法3、Ritschel一點(diǎn)法4、重復(fù)一點(diǎn)法第一百零三頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日緩釋、控釋制劑的定義《中國藥典》對緩釋、控釋制劑的定義已有明確規(guī)定:緩釋制劑指口服藥物在規(guī)定溶劑中,按要求緩慢地非恒速釋放,且每日用藥次數(shù)與相應(yīng)普通制劑比較至少減少1次或用藥間隔時間有所延長的制劑?？蒯屩苿┲缚诜幬镌谝?guī)定溶劑中,按要求緩慢地恒速或接近恒速釋放,且每日用藥次數(shù)與相應(yīng)普通制劑比較至少減少一次或用藥間隔時間有所延長的制劑。第一百零四頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日第一百零五頁，共一百一十六頁，2022年，8月28日緩釋、控釋制劑的特點(diǎn)1、對半衰期短的或需要頻繁給藥的藥物.可以減少服藥次數(shù),如普通制劑每天3次,制成緩釋或控釋制劑改為每天1次。這樣可以大大提高病人服藥的順應(yīng)性,使用方便。特別適用于需要長期