抗菌藥物PKPD給藥優(yōu)化

抗菌藥物PK/PD給藥優(yōu)化根據(jù)PK/PD原理制定給藥方案，可以達(dá)到更有效的清除病原菌，提高臨床治療效果；防止或降低在治療過程中出現(xiàn)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性PK/PD理論的應(yīng)用抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)(PK)是研究藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的動(dòng)力學(xué)過程及人體在不同生理病理狀態(tài)下對(duì)這一動(dòng)力過程的影響。藥效學(xué)（PD）是藥物對(duì)機(jī)體或病原體所產(chǎn)生的效應(yīng)?？咕幬镏委煹淖罱K目的是清除特定感染部位的致病菌，而藥代動(dòng)力學(xué)是決定藥物在感染部位是否可達(dá)有效濃度的重要因素。什么是PK?什么是PD？評(píng)價(jià)抗菌藥物治療作用的PK參數(shù)Peakmg/L：血清（血漿）高峰濃度，簡(jiǎn)稱血峰濃度（peakserum(plasma）concentration）Cmaxmg/L：最高血藥濃度（maximumplasmaconcentration）tmaxh：給藥后達(dá)到最高血藥濃度的時(shí)間，簡(jiǎn)稱達(dá)峰時(shí)間（timeafterdoingatwhichmaximumplasmaconcentrationisreached）T1/2h：藥物的消除半衰期，簡(jiǎn)稱半衰期（eliminationhalflifeofdrug）AUCmgh/L：藥時(shí)曲線下面積（areaundertheplasmaconcentration－timecurve）VdL：表觀分布容積（apparentvolumeofdistribution）評(píng)價(jià)抗菌藥物治療作用的PD參數(shù)MICmg/L：最低抑菌濃度(minimalinhibitoryconcentration)MIC50,MIC90MBCmg/L：最低殺菌濃度(minimalbactericidalconcentration)MBC50,MBC90,Killingeffect,KillingCurveMPCmg/L：防突變濃度（mutantpreventionconcentration）

MSW,突變選擇窗(mutantselectionwindow)，即MIC與MPC之間的濃度范圍評(píng)價(jià)抗菌藥物PK/PD相關(guān)參數(shù)AUC/MIC(AUIC)：藥時(shí)曲線下面積與MIC90之比值Peak/MIC：血峰濃度與MIC90之比值。Cmax/MIC：最高血濃度與MIC90之比值Time>MIC(T>MIC)（1）timeaboveMIC(h)：超過MIC90的濃度維持時(shí)間，用小時(shí)表示（2）time>MIC(%)：超過MIC90濃度維持時(shí)間占給藥間隔時(shí)間的百分率（%）PK/PDparameters‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICCmax/MICAUC/MICAUCBC根據(jù)抗菌藥物PK，PD特點(diǎn)，抗菌藥物大致可分為兩大類濃度依賴性抗菌藥物

concentrationdependentantimicrobialagents時(shí)間依賴性抗菌藥物

timedependentantimicrobialagents抗菌藥物按PK/PD分類抗菌藥類別PK/PD參數(shù)藥物時(shí)間依賴性（短PKE）青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南、碳青霉烯類、克林霉素、紅霉素濃度依賴性（長(zhǎng)PAE）AUC24/MIC或Cmax/MIC氨基糖苷類、氟喹諾酮類、甲硝唑、兩性霉素B、達(dá)托霉素濃度-時(shí)間依賴性（長(zhǎng)PKA）AUC24h/MIC四環(huán)素、萬(wàn)古霉素、替考拉寧、氟康唑、阿奇霉素、克林霉素、克拉霉素、利奈唑胺T>MIC％時(shí)間依賴性抗生素定義：當(dāng)4×MIC時(shí)，MIC和PAE已達(dá)最大值，即殺菌效應(yīng)便達(dá)到了飽和的程度，再繼續(xù)增加血藥濃度，其殺菌效應(yīng)不會(huì)再增加，即抗菌作用與藥物在體內(nèi)大于對(duì)病原菌最低抑菌濃度（MIC）的時(shí)間相關(guān)，與血藥峰濃度關(guān)系并不密切。對(duì)該類藥物應(yīng)提高T>MIC這一指標(biāo)來(lái)增加臨床療效。特點(diǎn)：無(wú)首次接觸效應(yīng)，當(dāng)濃度低于MIC時(shí)，不能抑制細(xì)菌生長(zhǎng)，濃度達(dá)到MIC時(shí)，可有效地殺滅細(xì)菌時(shí)間依賴性抗菌藥物β-內(nèi)酰胺類抗生素包括青霉素類，頭孢菌素類，碳青霉烯類等；天然大環(huán)內(nèi)酯類如紅霉素，糖肽類抗生素如萬(wàn)古霉素，及林可霉素類評(píng)價(jià)本類抗菌藥物的PK/PD相關(guān)參數(shù)為time>MIC即：超過MIC90濃度維持時(shí)間（h）占給藥間隔時(shí)間的百分率（%ofdoseinterval）用time>MIC%表示，

%time>MIC若40%-50%可達(dá)滿意殺菌效果

%time>MIC若60%-70%表示殺菌效果很滿意%T>MIC的臨界值不同抗生素臨界值不同抑菌效應(yīng)殺菌效應(yīng)青霉素類30%50%頭孢菌素35－40%60－70%碳青霉烯類20-30%40-50%（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICBCMIC升高：時(shí)間依賴性抗生素：

T>MIC明顯縮短%T＞MIC的最大化增加每次給藥量增加每日給藥次數(shù)延長(zhǎng)點(diǎn)滴時(shí)間或持續(xù)給藥選擇充足的用量：安全性高的藥物選擇抗菌活性更為優(yōu)異的抗菌藥：MIC值低的藥物A.增加給藥劑量增加劑量可增加%T＞MIC效果費(fèi)用比---不是首先推薦的方法

β-內(nèi)酰胺藥的每次給藥量加倍Cmax大幅度提高但%T＞MIC只是隨著血藥濃度半衰期的延長(zhǎng)而有所增加B,增加每日給藥次數(shù)增加每日給藥次數(shù)是使%T＞MIC最大化的更高效率的方法。hour048121620242832（μg/mL）4000.1100256.250.39MICSerumConcentration1.56美羅培南0.5g,q6h與1g,q8h給藥時(shí)的臨床效果比較MIC:4mg/L0.5g,q6h1g,q8h

%T>MIC

43.91%45.77%治療結(jié)果美平P值0.5g,q6h（36例）1g,q8h（39例）體溫正?；钑r(shí)間的中值，日3.03.00.476白血球正?；钑r(shí)間的中值，日4.04.50.927臨床有效率（%）28（78）32（82）0.862不良事件出現(xiàn)率（%）1（2.8）1（2.6）1.000美羅培南0.5g,q6h與1g,q8h給藥時(shí)兩種給藥方法的%T＞MIC同等，說明用低劑量多次給藥，可得到同等的最適宜的作用時(shí)間。5000例回顧性地比較研究表明：對(duì)包括銅綠假單胞菌在內(nèi)的各種感染，0.5g,q6h在整個(gè)治療期美羅培南的總給藥量較少（13gvs18g；p＜0.05）但有效率與1g,q8h相同

C,延長(zhǎng)點(diǎn)滴時(shí)間或持續(xù)給藥InfusiontimeDose0.5g1.0g2g0.572.582.589.4176.085.191.2282.689.194.4387.993.496.7Meropenem0.5-1-2gq8hMaximalcellkill(T>MIC>40%)美羅培南500mg點(diǎn)滴30分鐘或3小時(shí)時(shí)的血藥濃度

100.010.01.0MICg/mL30分鐘點(diǎn)滴3小時(shí)點(diǎn)滴％T>MIC增加30％美羅培南1000mg每隔8小時(shí)用0.5、1、2或3小時(shí)點(diǎn)滴給藥時(shí)的40%T>MIC達(dá)到概率

%（TA%）達(dá)到T>MIC的概率%（TA%）點(diǎn)滴時(shí)間（小時(shí)）0.51.02.03.0甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌（MSSA）96.296.897.898.4肺炎克雷白氏桿菌98.398.899.499.6陰溝腸桿菌98.298.799.599.7粘質(zhì)沙雷菌97.398.098.599.3鮑氏不動(dòng)桿菌83.185.889.993.7銅綠假單胞菌82.585.189.193.4獲得美羅培南%T＞MIC達(dá)到40%的TA%

1g,q8h,0.5、1、2或3小時(shí)點(diǎn)滴甲氧西林敏感性金黃色葡萄球菌（MSSA）肺炎克雷白氏桿菌陰溝腸桿菌粘質(zhì)沙雷菌鮑氏不動(dòng)桿菌銅綠假單胞菌各給藥方法均同等3小時(shí)點(diǎn)滴給藥有顯著性優(yōu)勢(shì)

對(duì)銅綠假單胞菌美羅培南1g，點(diǎn)滴0.5或3小時(shí)給藥時(shí)的TA%分別為82.5%和93.4%，這中間10%的差異意味著實(shí)際中臨床有效率的差異。延長(zhǎng)點(diǎn)滴時(shí)間對(duì)美羅培南的MIC為8μg/mL及16μg/mL的中介和耐藥株也能夠治療增加%T＞MIC，使PD最大化的有效手段提高效果費(fèi)用比小結(jié)時(shí)間依賴性抗菌藥物T>MIC增加藥物劑量縮短給藥間隔/增加給藥頻率延長(zhǎng)點(diǎn)滴時(shí)間或持續(xù)給藥改變給藥方法,有助于克服細(xì)菌耐藥的限制濃度依賴性抗生素定義：當(dāng)血藥濃度超過MIC甚至達(dá)到8～10×MIC時(shí)，可以達(dá)到最大的殺菌效應(yīng)對(duì)致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時(shí)間關(guān)系不密切，即血藥峰濃度越高，清除致病菌的作用越強(qiáng)。這類可以通過提高血藥峰濃度來(lái)提高臨床療效。但在這類藥物中對(duì)于治療窗比較狹窄的抗生素如氨基糖苷類的藥物，應(yīng)注意在治療中不能使藥物濃度超過最低毒性劑量。特點(diǎn)：⑴有首次接觸效應(yīng)(firstexposureeffect)是抗菌藥物在初次接觸細(xì)菌時(shí)有強(qiáng)大的抗菌效應(yīng)，再度接觸或連續(xù)與細(xì)菌接觸，并不明顯地增強(qiáng)或再次出現(xiàn)這種明顯地效應(yīng)，需要間隔相當(dāng)時(shí)間（數(shù)小時(shí)）以后，才會(huì)再起作用。

⑵有較長(zhǎng)的抗生素后效應(yīng)，

(Postantibiotic

Effects，PAE)

是指細(xì)菌與抗生素短暫接觸,當(dāng)藥物消除后，細(xì)菌生長(zhǎng)仍能受到一段時(shí)間持續(xù)抑制的現(xiàn)象。因此這類藥物臨床療效的關(guān)鍵是提高藥物濃度，所以給藥的關(guān)鍵是劑量，給藥的時(shí)間間隔也逐漸轉(zhuǎn)向一天一次療法。因?yàn)樗幬锒拘耘c峰值濃度相關(guān)，故一天一次給藥時(shí)應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，以保證其安全性

0AUC:MICT>MICCmax:MICConcentrationTime(hours)MIC濃度依賴性時(shí)間依賴性（T%）T>MIC給藥間隔濃度依賴性抗生素濃度依賴性抗菌藥物喹諾酮類，氨基糖苷類，四環(huán)素，克拉霉素，阿奇霉素，甲硝唑評(píng)價(jià)本類藥物PK/PD相關(guān)參數(shù)：

AUC/MIC（AUIC）125或

Peak/MIC10-12.5 Cmax/MICAUC/MIC

環(huán)丙750mg

左氧500mg

加替400mg

莫西400mg(188–377)(65–212)(24–149)(20–44)050100150200250300350400肺炎鏈球菌AUC/MIC氨基糖苷類PK/PD特性與給藥方案

氨基糖苷類1日1次給藥和1日量3次給藥比較減少腎、耳毒性（谷濃度）Cmax/MIC:8-10PAE:0.75~7.5h有效率>90%耐藥突株↓濃度依賴Cmax/MIC最大優(yōu)化氨基糖苷類、氟喹諾酮類，減少給藥次數(shù)或單次給藥，使AUC24/MIC和Cmax/MIC達(dá)較高水平，易達(dá)到最大殺菌作用。氨基糖苷類，一日一次給藥，不僅療效與一日2-3次靜滴療效相同，而且耳毒性也有所減輕，這是因?yàn)槟I臟的皮質(zhì)和內(nèi)耳的淋巴液的藥物積累量較小有關(guān)。所以采取一日劑量，一次給藥。常用抗生素劑量和給藥時(shí)間藥物劑量和給藥間隔氨芐西林舒巴坦3gⅣQ4h亞胺培南1gⅣQ6-8h哌拉西林他唑巴坦3.375gQ4h滴注4h；4.5gQ6h滴注4h頭孢吡肟2g負(fù)荷量30min，此后6.0g持續(xù)滴注頭孢他啶2