制劑長期毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則

北京市醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑長期毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則一、概述長期毒性研究可為醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑（以下簡稱“制劑”）的研發(fā)提供重要的安全性參考信息，是非臨床安全性評價(jià)的重要內(nèi)容。通過長期毒性研究，可預(yù)測受試物可能引起的臨床不良反應(yīng)，包括不良反應(yīng)的性質(zhì)、程度、量毒關(guān)系和時毒關(guān)系、可逆性等；判斷受試物長期給藥的毒性靶器官或靶組織；推測臨床試驗(yàn)的起始劑量和重復(fù)用藥的安全劑量范圍；提示臨床試驗(yàn)中需重點(diǎn)監(jiān)測的指標(biāo)；提供臨床試驗(yàn)中解毒或解救措施的參考。本指導(dǎo)原則適用于中藥制劑、化學(xué)制劑的長期毒性試驗(yàn)研究。二、一般要求長期毒性研究應(yīng)遵守《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》，遵循毒理學(xué)研究中隨機(jī)、對照、重復(fù)的基本原則進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)和開展研究工作。研究機(jī)構(gòu)必須具有法人資格，具備從事藥物安全性評價(jià)的相關(guān)設(shè)備、設(shè)施及資質(zhì)，必須取得相應(yīng)實(shí)驗(yàn)動物使用許可證，具有與所使用的實(shí)驗(yàn)動物級別相符的實(shí)驗(yàn)環(huán)境。試驗(yàn)項(xiàng)目負(fù)責(zé)人必須獲得相關(guān)專業(yè)領(lǐng)域副高級以上職稱（含副高），所有參加研究的人員必須經(jīng)過相關(guān)專業(yè)的業(yè)務(wù)培訓(xùn)。三、基本內(nèi)容制劑的開發(fā)背景和研究基礎(chǔ)各不相同，在長期毒性研究立題之前應(yīng)進(jìn)行文獻(xiàn)查閱，根據(jù)申報(bào)品種的立題依據(jù)、臨床意義、處方來源、使用歷史、有效性與安全性等背景資料進(jìn)行綜合考慮。（一）試驗(yàn)項(xiàng)目的選擇1.制劑注冊申請（1）中藥制劑若滿足以下全部條件，可免于進(jìn)行長期毒性試驗(yàn)：①根據(jù)中醫(yī)藥理論組方；②處方中的藥味用量不超過法定藥品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定；③處方組成中不含有法定標(biāo)準(zhǔn)中標(biāo)識有毒性及現(xiàn)代毒理學(xué)證明有毒性的藥材（毒性藥材是指歷版中國藥典，部頒標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)口藥材標(biāo)準(zhǔn)，省、自治區(qū)、直轄市的中藥材標(biāo)準(zhǔn)中標(biāo)注為大毒/劇毒和有毒的藥材，如制附子、制川烏、制草烏等）；④處方組成不含有十八反、十九畏配伍禁忌；⑤利用傳統(tǒng)工藝配制（即制劑配制過程沒有使原組方中治療疾病的物質(zhì)基礎(chǔ)發(fā)生變化的）；⑥急性毒性試驗(yàn)（采用最大給藥容量、最大給藥濃度）未見明顯毒性反應(yīng)；⑦臨床實(shí)際用藥周期為1周以內(nèi)。實(shí)際用藥周期超過1周者，如符合上述條件，且該處方在本醫(yī)療機(jī)構(gòu)具有5年以上（含5年）使用歷史、能提供可靠的臨床安全性資料，亦可免于進(jìn)行長期毒性試驗(yàn)。（2）申請配制的化學(xué)制劑屬已有同品種獲得制劑批準(zhǔn)文號的，可免于進(jìn)行長期毒性試驗(yàn)。（3）本醫(yī)療機(jī)構(gòu)已有品種的改劑型品種，如果配制工藝無質(zhì)的改變且臨床用量、給藥途徑相同，可以免報(bào)長期毒性研究資料（緩釋、控釋制劑除外）。否則，應(yīng)按臨床擬用途徑比較改變前后的長期毒性反應(yīng)。（4）化學(xué)制劑注射劑品種，參照新藥的注射劑相關(guān)研究技術(shù)要求進(jìn)行試驗(yàn)研究，提供申報(bào)資料及文獻(xiàn)資料。2.制劑補(bǔ)充申請（1）增加中藥制劑的功能主治（需延長用藥周期或者增加劑量者）、增加化學(xué)制劑的適應(yīng)癥，應(yīng)當(dāng)提供長期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。（2）變更制劑使用劑量，應(yīng)當(dāng)提供長期毒性試驗(yàn)資料或文獻(xiàn)資料。（3）變更制劑規(guī)格，此類變更若引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的明顯改變，或?qū)χ苿┑奈?、利用可能產(chǎn)生明顯影響，根據(jù)需要提供長期毒性試驗(yàn)資料或文獻(xiàn)資料。（4）變更制劑的輔料，此類變更若對藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或?qū)χ苿┑奈?、利用有影響，根?jù)需要提供長期毒性試驗(yàn)資料或文獻(xiàn)資料。（5）變更制劑的配制工藝，如果其配制工藝的改變已改變藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的，應(yīng)當(dāng)按臨床擬用途徑比較改變前后的長期毒性反應(yīng)。（6）替代或減去制劑標(biāo)準(zhǔn)處方中的毒性藥材或處于瀕危狀態(tài)藥材，若替代藥材為毒性藥材，或者被替代的藥材在處方中處于主要地位的，應(yīng)按臨床擬用途徑比較改變前后的長期毒性反應(yīng)。（7）補(bǔ)充完善制劑說明書安全性內(nèi)容，需提供長期毒性試驗(yàn)資料或文獻(xiàn)資料。（二）受試物中藥制劑：受試物應(yīng)采用工藝路線及關(guān)鍵工藝參數(shù)確定后所制備的中試或中試以上規(guī)模樣品，注明受試物的名稱、來源、批號、含量（或規(guī)格）、保存條件及配制方法等，并提供樣品的檢驗(yàn)報(bào)告。如因給藥容量或給藥方法限制，可采用原料藥進(jìn)行試驗(yàn)。由于中藥的特殊性，建議臨用現(xiàn)配?；瘜W(xué)制劑：受試物應(yīng)采用工藝相對穩(wěn)定、純度和雜質(zhì)含量能反映臨床試驗(yàn)擬用樣品和/或配制樣品質(zhì)量和安全性的中試或中試以上規(guī)模樣品，注明受試物的名稱、來源、批號、含量（或規(guī)格）、保存條件及配制方法等，并提供樣品的檢驗(yàn)報(bào)告。（三）實(shí)驗(yàn)動物一般應(yīng)選擇健康、成年的動物，雌性動物須未孕。體重差異應(yīng)在平均體重的20%之內(nèi)。動物應(yīng)符合國家有關(guān)規(guī)定的等級要求（清潔級或SPF級），并具有實(shí)驗(yàn)動物質(zhì)量合格證。1.種屬通常先進(jìn)行一種動物（嚙齒類）的長期毒性試驗(yàn)。當(dāng)發(fā)現(xiàn)明顯毒性時，為進(jìn)一步研究毒性情況，再采用第二種動物（非嚙齒類）進(jìn)行研究。中藥制劑處方中含有歷版中國藥典，部頒標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)口藥材標(biāo)準(zhǔn)，省、自治區(qū)、直轄市的中藥材標(biāo)準(zhǔn)中標(biāo)注為大毒/劇毒的藥材，或有十八反、十九畏等配伍禁忌時，則應(yīng)進(jìn)行兩種動物（嚙齒類和非嚙齒類）的長期毒性試驗(yàn)。2.性別通常采用兩種性別的動物進(jìn)行試驗(yàn)，雌雄各半。若采用單性別動物進(jìn)行試驗(yàn)，應(yīng)闡明其合理性。3.年齡根據(jù)研究期限的長短和受試物的使用人群范圍確定動物的年齡。一般情況下，大鼠為6～9周齡；Beagle犬為6～12月齡。原則上，動物應(yīng)雌雄各半。當(dāng)臨床擬用于單性別時，可采用相應(yīng)性別的動物。4.體重動物初始給藥時體重不應(yīng)超過或低于平均體重的20%。5.動物數(shù)每組動物的數(shù)量應(yīng)滿足試驗(yàn)結(jié)果分析和評價(jià)的需要。一般大鼠可為雌、雄各10～30只，犬可為雌、雄各3～6只。（四）給藥方案1.給藥劑量長期毒性研究至少應(yīng)設(shè)3個給藥劑量組以及1個溶媒（或輔料）對照組，必要時設(shè)立空白對照組和/或陽性對照組。高劑量原則上應(yīng)使動物產(chǎn)生明顯的毒性反應(yīng)，低劑量原則上高于動物藥效學(xué)試驗(yàn)的等效劑量、并不使動物出現(xiàn)毒性反應(yīng)，在高劑量和低劑量之間設(shè)立中劑量，以考察毒性反應(yīng)劑量-反應(yīng)關(guān)系。2.給藥途徑應(yīng)與臨床擬用途徑一致，如不一致則應(yīng)提供相關(guān)研究資料或充分說明理由。3.給藥頻率原則上應(yīng)每天對試驗(yàn)動物進(jìn)行給藥，給藥期限長（3個月或