風濕性疾病緒論

第九章風濕性疾病學習目的要求（一）掌握風濕性疾病的定義及其抗風濕藥物的種類和應用原則（二）熟悉風濕性疾病的診斷方法（病史采集、體格檢查及實驗室檢查）（三）了解風濕性疾病的分類、發(fā)展史。（一）概述定義：是泛指影響骨、關節(jié)及其周圍軟組織，如肌肉、滑囊、肌腱、筋膜、神經等的一組疾病。其原因可以是感染性、免疫性、代謝性、內分泌性、退行性、地理環(huán)境性、遺傳性、腫瘤性等。它可以是周身性或系統(tǒng)性的，也可以是局限性的；可以是器質性的，也可以是精神性或功能性的。包括各種關節(jié)炎在內的彌漫性結締組織病，是風濕性疾病的重要組成部分，但風濕病不僅限于彌漫性結締組織病。

彌漫性結締組織病簡稱結締組織?。╟onnectivetissuedisease,CTD）是風濕性疾病中的一大類。結締組織病特點除有風濕病的慢性病程、肌肉關節(jié)病變外，尚有以下特點：1.屬自身免疫病曾稱膠原病。自身免疫性疾病有器官特異性（如慢性甲狀腺炎，1型糖尿病等）和非器官特異性兩大類。CTD屬非器官特異性自身免疫性疾病，自身免疫性是CTD的發(fā)病基礎。自身免疫性（autoimmunity）是指淋巴細胞喪失了對自身組織的（抗原）的耐受性，以至于淋巴細胞對自身組織出現(xiàn)免疫反應并導致組織損傷。引起自身免疫性反應的可能因素如下：1）病原體：沙門菌、志賀菌、耶爾森菌入侵HLA-B27陽性者后不僅引發(fā)感染，同時因這類細菌和人基因HLA-B27間有非常密切的相關性，它們通過相同的氨基酸序列出現(xiàn)分子模擬交叉反應而引起脊柱關節(jié)病。有如EB病毒、腺病毒可抑制細胞凋亡產物的清除。誘發(fā)自身免疫性疾病。2）遺傳因素：通過流行病學可以證明許多常見的風濕病，如強直性脊柱炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，類風濕性關節(jié)炎等均有不同程度的遺傳傾向性?；蚍肿铀降难芯浚舱f明這些疾病與HLA及HLA以外的多個基因相關。這些相關的易感性基因調控了免疫反應并可能引起發(fā)病及影響疾病的嚴重性。3）隱藏的細胞表位被暴露而成為新的自身抗原。4）性激素5）其他：如超抗原等。2.以血管和結締組織慢性炎癥的病理改變?yōu)榛A。3.病變累及多個系統(tǒng)，包括肌肉、骨骼系統(tǒng)。4.異質性，即同一疾病，在不同患者的臨床表現(xiàn)和預后差異甚大。5.對糖皮質激素的治療有一定反應。6.疾病多為慢性病程，逐漸累及多個器官和系統(tǒng)，只有早期診斷，合理治療才能使患者得到良好預后。（二）風濕性疾病的范疇和分類11.….1.1……1.彌漫性結締組織病類風濕性關節(jié)炎紅斑狼瘡硬皮病重疊綜合癥2.脊柱關節(jié)病強直性脊柱炎Reiter綜合癥銀屑性關節(jié)炎未分化脊柱關節(jié)病等3.退行性變骨關節(jié)炎（原發(fā)性，繼發(fā)性）4.與代謝和內分泌相關等風濕病痛風假性痛風馬方綜合癥免疫缺陷病5.和感染相關的風濕病反應性關節(jié)炎風濕熱等6.腫瘤相關的風濕病A原發(fā)性（滑膜瘤，滑膜肉瘤等）B繼發(fā)性（多發(fā)性骨髓瘤、轉移瘤等）7.神經血管疾病神經性關節(jié)病、壓迫性神經病變（周圍神經受壓、神經根受壓等）雷諾病等8.8.骨與軟骨病變骨質疏松、骨軟化、肥大性骨關節(jié)病、彌漫性原發(fā)性骨肥厚、骨炎等9.非關節(jié)性風濕病關節(jié)周圍病變、椎間盤病變、特發(fā)性腰痛、其他痛綜合癥（如精神性風濕病）等10.其他有關節(jié)癥狀的疾病周圍性風濕病、間歇性關節(jié)積液、藥物相關的風濕綜合癥、慢性活動性肝炎等。發(fā)展史風濕病是一種常見病，但其中有些疾病相對少見。據我國不同地區(qū)流行病學的調查：類風濕關節(jié)炎患病率為0.32-0.36%，強直性脊柱炎約為0.25%，系統(tǒng)性紅斑狼瘡約為0.07%，原發(fā)性干燥綜合癥約為0.3%，骨關節(jié)炎在50歲以上者可達50%，痛風性關節(jié)炎也日益增多。因為鏈球菌已能被青霉素有效的控制，與之相關的風濕熱已明顯減少，這說明風濕病病譜也隨時代不同而改變。（三）病理風濕病的病理改變有炎癥反應及非炎癥反應病變，不同的疾病其病變出現(xiàn)在不同的靶組織（受損最突出的部位），如下表所示，由此而構成其特異的臨床表現(xiàn)。炎癥性反應除痛風性關節(jié)炎是因為尿酸鹽結晶所導致外，其余大部分因免疫反應引起，后者表現(xiàn)為局部組織出現(xiàn)大量淋巴細胞、巨噬細胞、漿細胞浸潤和聚集。血管病變是風濕病的另一常見的共同病理改變，亦以血管壁炎癥為主，造成管壁的增厚、管腔狹窄使局部組織器官缺血，彌漫性結締組織病的廣泛損害和臨床表現(xiàn)與此有關。風濕性疾病的病理特點病名

靶器官病變

炎癥性非炎癥性OA關節(jié)軟骨病變SSc皮下纖維組織病變RA滑膜炎AS附著點炎SS唾液腺炎淚腺炎PM/DM肌炎病名

靶器官病變

炎癥性非炎癥性SLE小血管炎血管炎病不同大小的動、靜脈炎痛風關節(jié)腔炎癥SS干燥綜合癥SSc系統(tǒng)性硬化PM/DM多肌炎/皮肌炎（四）病史采集和體格檢查風濕病是一個涉及多學科、多個系統(tǒng)的疾病，其正確的診斷有賴于正確的病史采集和全身包括關節(jié)及脊柱的體格檢查。因為風濕病可以分為以關節(jié)損害為主的關節(jié)病，包括RA、OA等，另一類是不限于關節(jié)的多臟器損害的系統(tǒng)性疾病，包括SLE、血管炎、pSS等。詳細詢問關節(jié)病起病方式、受累部位、數目、疼痛的性質與程度、功能狀況及其演變，同時了解關節(jié)以外的系統(tǒng)受累情況也是必不可少的病史內容。體格檢查除一般的內科體格檢查以外，必須做肌肉、關節(jié)、脊柱的檢查，包括肌力，關節(jié)腫痛及壓痛部位、程度、關節(jié)畸形。關節(jié)脊柱功能等。常見關節(jié)病變的特點關節(jié)RAASOA痛風SLE周圍關節(jié)病有有有有有起病首發(fā)緩PIP、MCP腕緩膝、腰、踝緩膝、腰、DIP緩第一跖趾關節(jié)緩手關節(jié)或其他部位痛性質持續(xù)，休息后加重休息后加重活動后加重痛劇烈夜間痛不定腫性質軟組織為主軟組織為主骨性肥大紅腫熱少見畸形常見部分小部分少見偶見演變脊柱炎和（或）骶髂關節(jié)對稱性多關節(jié)炎偶有不對稱下肢大關節(jié)炎，少關節(jié)炎必有，功能受損負重關節(jié)癥狀明顯腰椎增生唇樣厚反復發(fā)作無無常見彌漫性結締組織病的特異性臨床表現(xiàn)病名

特異性表現(xiàn)SLE頰部蝶形紅斑，蛋白尿，溶血性貧血，血小板減少，多漿膜炎pSS口、眼干，腮腺腫大，猖獗齲齒，腎小管性酸中毒，高球蛋白血癥DM上眼瞼紅腫，Gottron征，頸部呈V形充血，肌無力SSc雷諾現(xiàn)象，指端缺血性潰瘍，硬指，皮膚腫硬失去彈性Wegener肉芽腫鞍鼻，肺遷移性浸潤影或空洞大動脈炎無脈，頸部、腹部血管雜音貝赫切特病口腔潰瘍，外陰潰瘍，針刺反應實驗室檢查（一）一般性檢查對風濕性疾病的確診很有幫助。常規(guī)血象、尿液、肝腎功能檢查是必須的，它有助于病情的分析，如溶血性貧血、血小板減少、白細胞數量變化、尿蛋白都可能與CTD有關。而肝腎功能又可為用藥后可能出現(xiàn)的損害和比較打下基礎。特異性檢查包括關節(jié)積液、血清自身抗體和補體水平1.關節(jié)鏡和關節(jié)液的檢查關節(jié)鏡示通過直視來觀察關節(jié)腔表層結構的變化，目前多應用于膝關節(jié)。本檢查對于關節(jié)病的診治和研究均有一定作用，在某些情況下，直視下可鑒別關節(jié)病的性質，活檢的組織標本病理檢查對疾病的診斷也有重要作用。其治療作用有關節(jié)液引流（化膿性關節(jié)炎），關節(jié)腔灌洗清除破壞的軟骨碎片、殘物，滑膜的剔除等。抽取關節(jié)液檢查主要是鑒別炎癥性和非炎癥性的關節(jié)病變以及導致炎癥性反應的可能原因，如尿酸鹽結晶、焦磷酸炎結晶和細菌的存在。因此所有抽得的關節(jié)積液都要做白細胞的分類與計數；非炎癥性關節(jié)液的白細胞總數往往<20000*106/L，中性粒細胞達70%以上，化膿性關節(jié)液不僅外觀呈膿性且白細胞數更高。光學顯微鏡和偏振光顯微鏡檢查各種結晶是必要的，需要時可作細菌格蘭染色和培養(yǎng)。2.自身抗體檢測對風濕病的診斷和鑒別診斷，尤其是CTD的早期診斷至為重要?，F(xiàn)在應用于風濕病學臨床的主要抗體有（1）抗核抗體（AHAs）：是抗細胞核內成分的抗體。因為細胞核包含多種成分，所以AHAs其實是抗核內多種物質的抗體普。根據細胞核內各種成分的理化特性和分布部位及其臨床意義，將AHAs分成抗DNA、抗組蛋白、抗非組蛋白和抗核仁抗體四大類。其中抗非組蛋白抗體，是指抗不含組蛋白，而可被鹽水提取的可溶性抗原（ENA）抗體，通常稱抗ENA抗體。AHAs陽性的患者要考慮結締組織病的可能性，但應多次或多個實驗室檢查證實為陽性。此外，正常老年人或其他非結締組織病患者，血清中可能存在滴滴度的AHAs。因此絕不能只滿足于AHAs陽性，而應對陽性標本進行稀釋測定。另外，AHAs存在一個譜，對AHAs陽性患者，除了檢測其滴度外，還應分清是哪一類AHAs，不同成分的AHAs有其不同的臨床意義，具有不同的診斷特異性。（2）類風濕因子（RF）：見于RA、pSS、SLE、SSc等多種CTD，但也見于急性病毒性感染如單核細胞增多癥、肝炎、流行性感冒等，寄生蟲感染如瘧疾、血吸蟲病等，慢性感染如結核病、亞急性細菌性心內膜炎等，某些腫瘤以及約5%的正常人群。因此RF的特異性較差，對RA診斷有局限性，但在診斷明確的RA中，RA滴度可判斷其活動性。（3）抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）：對血管炎病尤其是Wegener肉芽腫的診斷和活動性的判定有幫助。中性粒細胞胞漿內含有多種抗原成分，其中以絲氨酸蛋白酶-3（PR3）和髓過氧化物酶與血管炎病相關密切。（4）抗磷脂抗體：目前臨床應用的抗磷脂抗體包括抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物、梅毒血清學試驗反應假陽性等。本抗體與血小板減少、動靜脈血栓、習慣性自發(fā)性流產有關。（5）抗角蛋白抗體譜：是一組不同于RF而對RA有較高特異性的自身抗體?？购酥芤蜃樱ˋPF），抗角蛋白（AKA）的靶抗原為細胞骨架的基質蛋白，即聚角蛋白微絲蛋白，其抗體AFA與APF、AKA均可出現(xiàn)在RA的早期。環(huán)瓜氨酸多肽（CCP）段是聚角蛋白微絲蛋白的主要抗原，以人工合成的CCP所測到的抗CCP抗體在RA有較AFA更好的敏感性和特異性。自身抗體對CTD的早期診斷極有價值，但敏感性、特異性有一定范圍，而且檢測的技術也可引起假陽性或假陰性結果，因此臨床的判斷仍是診斷的基礎。不同的彌漫性結締組織病的自身抗體見下表。病名ANA譜抗磷脂抗體ANCA抗角蛋白抗體譜SLE抗dsDNA抗組蛋白抗體，抗Sm，抗SSA抗體陽性少見pSS抗SSA抗體，抗SSB抗體陽性少見混合性結締組織?。∕CTD）抗RAP抗體DM/DP抗合成酶抗體SScACA(抗著絲點抗體)，抗Scl-70抗體，抗核仁抗體RAAPF,AKF,AFA,抗CCP抗體系統(tǒng)性壞死性血管炎Wegener肉芽腫顯微鏡下多血管炎變應性肉芽腫血管炎陽性c-ANCA（PR3）P-ANCA(MPO)P-ANCA(MPO)3.補體

測定血清總補體（CH50）、C3和C4有助于對SLE和血管炎的診斷、活動性和治療后療效反應的判定。CH50的降低提示免疫反應引起或遺傳性個別補體成分缺乏低下，在SLE時CH50的降低往往伴有C3或C4的低下。除SLE外，其他CTD出現(xiàn)補體水平降低者少。4.病理

活組織檢查所見病理對診斷有決定性意義，并有指導治療的作用。如唇腺炎對SS、腎組織對狼瘡腎炎、血管炎不同病理表現(xiàn)對應各種血管炎病等。影像學影像學在風濕病學中是一個重要的輔助檢查手段，有助于各種關節(jié)脊柱病的診斷、鑒別診斷、疾病嚴重性的分期、藥物療效的判斷等。（一）X線平片

是骨和關節(jié)檢查的最常用的影像學技術，其缺點是不易發(fā)現(xiàn)較小的關節(jié)破壞病灶，對關節(jié)周圍軟組織病變除腫脹和鈣化點外很難發(fā)現(xiàn)其他改變，因此X線平片對早期的關節(jié)炎部不敏感。（二）數碼X線像

是通過電子數碼來成像，影像清晰，并可通過互聯(lián)網傳送到遠處，在電腦儲存，但價格相對高。（三）電子計算機體層顯像

用于檢測有多層組織重疊的病變部位，如骶髂關節(jié)、股骨頭、胸鎖關節(jié)、椎間盤等，其敏感性較X線平片高。腦CT亦用SLE的中樞神經病變的診斷，高分辨率肺部CT則用來發(fā)現(xiàn)合并于CTD早期尚可治療的肺間質病變和較晚期的肺間質纖維化。多排螺旋CT也可用于對大動脈炎的血管進行檢查。（四）核磁共振顯像

對腦病、脊髓炎、關節(jié)炎、骨壞死、軟組織膿腫、肌肉外傷、肌炎急性期的診斷均有幫助。

（五）血管造影

對疑有血管炎病者有幫助，在結節(jié)性多動脈炎，多動脈炎時血管造影可以明確診斷和病變范圍。但它屬于創(chuàng)傷性檢查，故臨床應用有一定限制性。五、治療風濕性疾病一旦診斷明確應早期開始相應治療。治療措施包括教育、物理治療、矯形、鍛煉、藥物、手術等?，F(xiàn)將抗風濕藥物種類和應用原則加以敘述‘

藥物治療包括非甾體類抗炎藥、糖皮質激素、改變病情抗風濕藥。另有些輔助治療可應用于某些情況。（一）非甾體類抗炎藥（NSAID）臨床應用廣泛，用作改善風濕病的各類關節(jié)脹痛的對癥藥物，它不能控制原發(fā)病的病情進展。NSAID歷經百余年的發(fā)展后，現(xiàn)以有數十種化學結構不同的制劑。現(xiàn)知各類NSAID的鎮(zhèn)痛抗炎機制相同，即組織細胞產生環(huán)氧化酶（COX）減少COX介導產生的炎癥介質----前列腺素。20世紀90年代COX被發(fā)現(xiàn)有兩種同工酶，即COX-1和COX-2。在生理情況下，COX-1和COX-2可同時表達于人體的腎、腦、卵巢等組織。COX-1主要表達于胃黏膜，血小板僅有COX-1。COX-2產生的前列腺素主要見于炎癥部位，導致該組織的炎癥反應，產生腫、熱、痛。因NSAID兼有抑制COX-1和COX-2的作用，抑制COX-2達到抗炎鎮(zhèn)痛療效，抑制COX-1后出現(xiàn)胃腸道不良反應，嚴重者甚至出現(xiàn)潰瘍、出血、穿孔。腎的COX-1受抑制后出現(xiàn)水腫、電解質紊亂、血壓升高，嚴重者出現(xiàn)可逆性腎功能不全。為減少NSAID的胃腸不良反應，20世紀末選擇性抑制COX-2的NSAID塞來昔布問世，選擇性COX-2抑制劑的療效與傳統(tǒng)NSAID相似對腎的不良反應與傳統(tǒng)的NSAID相似，但減少了胃腸道反應，已有一些研究報告提示本藥可增加心血管意外事件的發(fā)生。對此相關學者都在謹慎的進行觀察和研究。在臨床上應用本藥時，特別是對老年患者應十分謹慎，應嚴密隨訪。（二）糖皮質激素是治療多種CTD的一線藥物，但非根治藥物。它有很強而快速的抗炎作用，通過受體發(fā)揮作用，其受體一個是位于中樞神經，以調節(jié)本激素的晝夜活性規(guī)律，另一是位于體內各種細胞，具有抗炎和調節(jié)代謝的作用。當激素與胞漿內受體結合成受體復合物時，它進入細胞核內與染色質相結合，改變該細胞合成的蛋白性能，如抑制核轉錄因子кB，減少致炎癥細胞因子。激素對免疫系統(tǒng)的作用有抑制巨噬細胞吞噬和抗原遞呈作用，減少循環(huán)中淋巴細胞和NK細胞數量，對產生抗體的成熟B細胞炎癥作用很少，說明激素以抑制細胞免疫作用為主。激素的制劑眾多，目前使用的激素半衰期短的有可的松、氫化可的松，半衰期中度的有潑尼松、甲潑尼龍等，半衰期長的有地塞米松等。激素雖是一個強勁的抗炎藥，在CTD中應用廣泛，但有較多的不良反應，尤其對長期服用者。不良反應有感染、高血壓、高糖血癥、骨質疏松、撤藥反跳、廣告條無菌性壞死、肥胖、精神興奮、消化性潰瘍等。臨床應用時須掌握適應癥和藥物劑量，同時監(jiān)測其不良反應。(三)改變病情抗風濕藥（DMARD）是指可以防止和延緩RA關節(jié)骨結構破壞的藥物，是一組有不同化學結構的藥物或生物制劑，其特點是起效較慢，停藥后作用的消失也慢，故曾被稱為慢作用抗風濕藥?，F(xiàn)納入該組的生物制劑起效迅速，故稱其為慢作用抗風濕藥物已顯不妥。

該組藥物借其抗淋巴細胞作用（抗瘧藥例外）而達到延緩RA或其他CTD的病情，但不能消除低度的免疫炎癥反應，因此非根治藥物，其作用機制見下表。

藥名