新形勢下的藥品研發(fā)申報

新形勢下的藥品研發(fā)申報第一頁，共三十頁，2022年，8月28日目錄一、處方前研究（Pre-formulation）二、處方研究三、工藝研究四、質量研究五、穩(wěn)定性研究六、生物等效性七、申報前審查與申報八、工藝驗證（現(xiàn)考）第二頁，共三十頁，2022年，8月28日一、處方前研究（Pre-formulation）1、LiteratureSearch文獻檢索（1）專利評估橙皮書、FDA、CDER（2）市場調查（3）USP、BP、PDR、Martindale、Merck、Florey等文獻檢索，了解合成過程、檢測方法、溶出、有關物質、藥動學等方面的資料（4）FDACDER網(wǎng)站上關于生物等效性研究參數(shù)的評估。2、ActiveSourcing原料藥查詢（1）查詢可靠的原料藥供應商（2）查詢潛在的供應商：索取樣品、檢驗報告及標準；查詢有無批文；至少對兩個供應商進行全面的評估。第三頁，共三十頁，2022年，8月28日3、ActiveEvaluation原料藥評估（至少2~3家）（1）具有批文（2）符合藥典要求（3）雜質及穩(wěn)定性（4）多晶型（5）物理性質如堆密度、顆粒度、熱穩(wěn)定性（6）無專利侵權的證明4、ActivePurchasing原料藥購買至少從兩家不同的供應商采購原料，為處方前研究及所有的檢測項目提供足夠的樣品。第四頁，共三十頁，2022年，8月28日5、ActiveTesting原料藥檢測（研發(fā)部分析室）（1）藥典標準（2）藥典論壇的討論標準（3）生產(chǎn)廠家的內控標準（4）供應商檢測方法及標準（5）期刊文獻建立的科學方法第五頁，共三十頁，2022年，8月28日6、Innovator’sProductPurchasing原研產(chǎn)品的購買在仿制藥準備注冊的國家和地區(qū)，至少要購買每個規(guī)格的最小包裝和最大包裝的三個不同批次的樣品。7、Innovator’sProductTesting原研產(chǎn)品的檢測（1）形狀、顏色、字母及符號、包裝量、包裝材料及類型、棉球及干燥劑（2）重量、厚度、硬度、LOD、脆碎度、崩解、壓痕和形狀（3）膠囊殼種類、內容物顯微特征（4）輔料顆粒度、結晶形狀（如交聯(lián)纖維素與微晶纖維素）（5）PDR中的處方描述、國際上PDR及參照藥品的說明書分析檢測（6）溶出曲線（12片/粒）（7）生物等效性參數(shù)評估（FDACDER網(wǎng)站）第六頁，共三十頁，2022年，8月28日8、Bulkactivetesting（１）物理性質評估多晶型、表面分析、粒度分布、堆密度、顯微觀察、溶解度等（２）化學性質含量、破壞性試驗、降解產(chǎn)物、雜質分析、比旋度、手性純度、有機殘留。第七頁，共三十頁，2022年，8月28日二、處方研究9、ExcipientEvaluation輔料選擇評價輔料相容性、DSC及熱穩(wěn)定性實驗10、ContainerClosureSystems包材的選擇材質的組成、生產(chǎn)商和供應商、生產(chǎn)商DMF編號及文件授權書（1）固體制劑：熱塑性樹脂及樹脂染料的類別瓶蓋的內襯和熱封棉球及干燥劑（2）液體制劑：膠塞、鋁蓋、塑料瓶第八頁，共三十頁，2022年，8月28日11、ManufacturingProcessEvaluation生產(chǎn)工藝（1）選擇合適的生產(chǎn)工藝（干混、濕法制粒、干法制粒）（2）濕法制粒潤濕劑、水OR非水溶劑高切混合或低切混合流化床沸騰干燥、鼓風烘箱干燥確定混合的順序預混的確定粘合劑用量顆粒含水量及LOD檢測溫度的確定干燥參數(shù)的確定第九頁，共三十頁，2022年，8月28日（3）顆粒物理性質密度粒度分布流動性：漏斗法測量休止角的一點改進Carrindex＝（振實密度－松密度）/振實密度，它反應了流動性，5～15％，流動性就非常好了，12～16％流動性好，18～21％流動性一般。23～35％就比較差了。>40％就比較差了。當然這個不是絕對的，根據(jù)壓片機的好壞，生產(chǎn)上也不能僅僅根據(jù)流動性來判斷。第十頁，共三十頁，2022年，8月28日（4）模具選擇產(chǎn)品放大批次和工藝驗證批次用同一型號的設備進行。（5）壓片平均片重、硬度、厚度、脆碎度、崩解、溶出（6）最終處方的確定：1-3個月加速試驗第十一頁，共三十頁，2022年，8月28日12、Bulk

ActivePurchased大包裝原料購買QA批準最終處方后，購買工藝確認和注冊批所需的原料13、AnalyticalEvaluation分析評估（1）溶出度：用藥典收載的介質和其他的介質（至少三種）以及不同的轉速對片劑進行溶出度的測定，并與專利藥進行比較。（2）含量均一性（小規(guī)格）（3）分析方法的確認（含量、溶出、含量均勻度）第十二頁，共三十頁，2022年，8月28日三、工藝研究14、工藝優(yōu)化（PO）對生產(chǎn)工藝進行微調,并對處方和工藝進行略微的調整（設備原理相同）（1）制粒優(yōu)化制粒參數(shù)的作用制粒時間切碎機（I和II）或混合機切刀的速度溶劑加入速度及總量顆粒中崩解劑和粘合劑比例整理過篩的孔徑（如0.6或0.8mm）上下調整篩號的大小以調整片劑硬度第十三頁，共三十頁，2022年，8月28日（2）干燥確定干燥溫度與顆粒標準LOD及其限度范圍的關系；與顆粒性質（流動性）以及片劑性質（粘沖、硬度）的關系（3）混料混料時間將潤滑劑分成兩部分分別在混料前后加入混料隊含量均勻度、顆粒潤滑性及溶出的影響單位劑量取樣和含量均勻度的關系第十四頁，共三十頁，2022年，8月28日（4）壓片確定片劑硬度對片劑性質的影響（老化、溶出、脆碎度）確定片劑硬度范圍穩(wěn)定性結果評估（5）工藝優(yōu)化報告第十五頁，共三十頁，2022年，8月28日15、緩控釋制劑可以進行體內外相關性研究（略）16、工藝放大（Scaleup）其目的是發(fā)現(xiàn)大生產(chǎn)過程中可能出現(xiàn)的問題（1）干混過程的放大保證放大過程中混料機的原理和幾何結構無變化放大時要取足夠的樣品以保證混合系數(shù)的準確混料斗的翻轉次數(shù)翻轉式混料機放大參數(shù)的估算第十六頁，共三十頁，2022年，8月28日（2）流化床制粒的放大保證生產(chǎn)和中試的工藝條件相似空氣通過系統(tǒng)的流化速率噴液速率與干燥能力噴液霧滴大?。?）壓片可壓性流動性物料分層溶出速率的可比性（4）放大規(guī)模舉例:200g-2Kg-5kg-50kg第十七頁，共三十頁，2022年，8月28日17、工藝確認（PQ）工藝確認是從中試車間到GMP車間放大的批次，目的是為了及時解決注冊批生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的問題。其批量一般為注冊批地70%，要求在GMP條件下按標準的工藝生產(chǎn)。第十八頁，共三十頁，2022年，8月28日（1）生產(chǎn)設備應在生產(chǎn)設備（或與生產(chǎn)設備原理與操作相同的設備）上生產(chǎn)注冊批批量及今后銷售的批量應確定（凈批量不少于10萬單位或銷售批量的10%），由此推算PQ批一般為7萬片生產(chǎn)時要進行混料分析，并對混料的均勻性建立上下控制限（LCL和UCL）第十九頁，共三十頁，2022年，8月28日（2）批記錄文件準備主配方和工藝指導規(guī)程與生產(chǎn)員工和QA討論處方、生產(chǎn)工藝和控制參數(shù)（3）評估與批準：與生產(chǎn)員工和QA評估處方、生產(chǎn)工藝和控制參數(shù)，由R&D、QA-QC、RA及生產(chǎn)部門簽字第二十頁，共三十頁，2022年，8月28日（4）方案：準備工藝確認方案（R&D）（5）關鍵步驟：確認關鍵的生產(chǎn)步驟、取樣和檢測參數(shù)。（6）操作：生產(chǎn)人員操作，生產(chǎn)中由在線QA控制（7）PQ報告第二十一頁，共三十頁，2022年，8月28日18、注冊批（PivotalBatch）注冊批用于正式的生物等效性實驗；正式的穩(wěn)定性研究（與工藝確認批一起）；送檢樣品及批準前的檢查（PAI），其凈批量一般不少于10萬單位，一般生產(chǎn)損耗為2%-5%。（1）生產(chǎn)設備：所用的生產(chǎn)設備與大生產(chǎn)設備完全相同（或原理和操作相同）（2）批記錄：主配方及工藝規(guī)程（3）評估及批準：與生產(chǎn)員工和QA評估處方、生產(chǎn)工藝和控制參數(shù)，由R&D、QA-QC、RA及生產(chǎn)部門簽字（4）操作：生產(chǎn)人員操作，生產(chǎn)中由在線QA控制，研發(fā)人員協(xié)助。（5）報告第二十二頁，共三十頁，2022年，8月28日四、質量研究質量研究貫穿了整個研發(fā)、放大生產(chǎn)過程中。（1）過程檢測（In-processtesting）（2）產(chǎn)品標準（Specifications）有效期標準Shelf-lifespecifications（Expiryspecifications）出廠放行標準ReleaseSpecifications內控標準StatisticalControlLimit以片劑硬度為例，目標是10Kg，內控標準8~12Kg，放行標準6.5~13.5Kg，有效期標準5~15kg.第二十三頁，共三十頁，2022年，8月28日（3）方法學驗證（以HPLC含量測定為例）precision一個對照品進10針,RSD0.5~1.0%；repeatability10個樣品每個進2針，RSD1.5~3.0%；Accuracy一個對照品進10針；Recovery3~5個提取時間，每個樣品進2針；Linearity5個對照，每個對照進2針；robustness5個不同條件（柱子、流速、緩沖液濃度）進樣stability同一對照品隔一定時間進樣，每次進樣10針。第二十四頁，共三十頁，2022年，8月28日五、穩(wěn)定性研究（1）樣品主要為兩批關鍵批（PivotalBatch）和一批確認批（PQ）（2）包裝與銷售包裝一致，最好同時進行多種包材的實驗，以選擇穩(wěn)定性效果好而又價格便宜的包材。（3）儲藏條件40℃/75%RH0，1，2，3，630℃/65%RH0，3，6，9，1225℃/65%RH0，3，6，9，12，18，24關于生物等效性"嬰兒的呼吸"戰(zhàn)友在其BLOG中詳細介紹,在此僅列幾條。第二十五頁，共三十頁，2022年，8月28日六、生物等效性19、生物等效性評價（BiostudyEvaluation）

（1）藥物溶出用USP介質（至少3個不同pH）對注冊產(chǎn)品和專利藥進行溶出比較（至少5個時間點）

對溶出結果進行相似性比較

（2）生物等效行評估參比制劑從注冊的國家購買一般采用最高的劑量規(guī)格進行全面的審計。對于多劑量規(guī)格產(chǎn)品，如果其配方是按比例遞加的，則不需要對低劑量規(guī)格的產(chǎn)品做生物等效性，但必須提供低劑量規(guī)格產(chǎn)品在三種不同的pH介質中的溶解速率，計算其f2值，并與專利藥進行比較。（3）免生物等效研究的前提根據(jù)生物藥劑學分類證明屬于第一類高溶解度（該規(guī)格的藥物可以溶解于250毫升三種不同pH介質中，劑量/溶解度≤250ml），高滲透性（透膜吸收90%以上吧）的藥物，其被配成速溶性藥品制劑(三種不同pH介質中30分鐘溶出度85%以上)；且仿制藥表現(xiàn)了與參照藥相同的溶出度模式(f2>50，若15分鐘溶出達85%以上可以不要求此項)的寬治療窗的藥物方可以減免。第二十六頁，共三十頁，2022年，8月28日七、申報前審查與申報20、Pre-SubmissionAuditing（1）研發(fā)報告:所有對產(chǎn)品研發(fā)報告支持性的原始記錄（2）申報相關文件:與申報有關的生產(chǎn)車間和實驗室的文件（3）SOP:評閱所有相關的SOP系統(tǒng)（4）cGMP：審計與產(chǎn)品生產(chǎn)和檢測相關的質量管理系統(tǒng)（5）Biostudy:評閱生物等效性文件（生物等效性方案及報告，分析驗證方案及報告，受試者的體檢報告，倫