腫瘤及抗腫瘤藥物課件

腫瘤及抗腫瘤藥物的研究

第一節(jié)概述

第二節(jié)腫瘤的異型性

第三節(jié)腫瘤的生長(zhǎng)

第四節(jié)腫瘤的轉(zhuǎn)移

第五節(jié)腫瘤對(duì)機(jī)體的影響

第六節(jié)腫瘤的命名與分類

第七節(jié)腫瘤的病理學(xué)檢查方法

第八節(jié)腫瘤的病因?qū)W和發(fā)病學(xué)

第九節(jié)抗腫瘤藥物的研究第一節(jié)概述惡性腫瘤的死亡率歐美:僅次于心血管系統(tǒng)疾病而居第二位。

我國(guó)(2000)城市:第一位，為123.92/10萬，基中男性為151.08/10萬，女性為95.12/10萬。農(nóng)村:第二位，為101.39/10萬。其中男性為125.79/10萬，女性為78.85/10萬。

美國(guó)1930~1987年惡性腫瘤總的死亡率

1991年統(tǒng)計(jì),每5例死亡中有1例為腫瘤患者腫瘤的概念腫瘤是機(jī)體在各種致瘤因素作用下，局部組織的細(xì)胞在基因水平上失掉了對(duì)其生長(zhǎng)的正常調(diào)控，導(dǎo)致異常增生而形成的新生物。一般認(rèn)為，腫瘤細(xì)胞是單克隆性的，即一個(gè)腫瘤中的所有瘤細(xì)胞均是一個(gè)突變的細(xì)胞的后代。一般將腫瘤分為良性和惡性兩大類。所有的惡性腫瘤總稱為癌癥（cancer）。

良性腫瘤與惡性腫瘤的區(qū)別？

腫瘤的一般形態(tài)和結(jié)構(gòu)1．腫瘤的肉眼觀形態(tài)(1)數(shù)目和大小:與腫瘤的性質(zhì)（良、惡性）、生長(zhǎng)時(shí)間和發(fā)生部位有一定的關(guān)系。(2)腫瘤的形狀腫瘤的一般形態(tài)和結(jié)構(gòu)2．腫瘤的組織結(jié)構(gòu)

腫瘤的組織多種多樣，但概而言之，任何一個(gè)腫瘤的組織成分都可概括為實(shí)質(zhì)和間質(zhì)兩部分腫瘤的間質(zhì)起著支持和營(yíng)養(yǎng)腫瘤實(shí)質(zhì)的作用，一般系由結(jié)締組織和血管組成，有時(shí)還可有淋巴管。此外，腫瘤間質(zhì)內(nèi)往往有或多或少的淋巴細(xì)胞等單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)，纖維母細(xì)胞外，肌纖維母細(xì)胞等腫瘤的實(shí)質(zhì)腫瘤實(shí)質(zhì)是腫瘤細(xì)胞的總稱，是腫瘤的主要成分。腫瘤的生物學(xué)特點(diǎn)以及每種腫瘤的特殊性都是由腫瘤的實(shí)質(zhì)決定的。第二節(jié)腫瘤的異型性一、腫瘤組織結(jié)構(gòu)的異型性良性腫瘤瘤細(xì)胞的異型性不明顯，一般都與其發(fā)源組織相似。惡性腫瘤的組織結(jié)構(gòu)異型性明顯，瘤細(xì)胞排列更為紊亂，失去正常的排列結(jié)構(gòu)層次。二、腫瘤細(xì)胞的異型性瘤細(xì)胞的多形性即瘤細(xì)胞形態(tài)及大小不一致。核的多形性:核肥大、雙核、巨核等。胞漿的改變：由于胞漿內(nèi)核蛋白體增多，胞漿呈嗜堿性。腫瘤細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的異型性第三節(jié)腫瘤的生長(zhǎng)（2）生長(zhǎng)分?jǐn)?shù)生長(zhǎng)分?jǐn)?shù)指腫瘤細(xì)胞群體中處于復(fù)制階段（S＋G2期）的細(xì)胞的比例。初期，絕大多數(shù)的細(xì)胞處于復(fù)制期，所以生長(zhǎng)分?jǐn)?shù)很高但是隨著腫瘤的持續(xù)生長(zhǎng)，大多數(shù)腫瘤細(xì)胞處于G0期。（20％左右。）（3）瘤細(xì)胞的生成與丟失：在生長(zhǎng)分?jǐn)?shù)相對(duì)較高的腫瘤，瘤細(xì)胞的生成遠(yuǎn)大于丟失腫瘤的細(xì)胞動(dòng)力學(xué)的意義。目前幾乎所有的化學(xué)抗癌藥物均針對(duì)處于復(fù)制期的細(xì)胞。臨床治療這些腫瘤的戰(zhàn)略是先用放射或手術(shù)治療將腫瘤縮小，使殘存的瘤細(xì)胞從G0期進(jìn)入復(fù)制期后再用化療。二、腫瘤的生長(zhǎng)方式（1）膨脹性生長(zhǎng)：這是大多數(shù)良性腫瘤所表現(xiàn)的生長(zhǎng)方式。（2）外生性生長(zhǎng)：發(fā)生在體表、體腔表面或管道器官（3）浸潤(rùn)性生長(zhǎng)：為大多數(shù)惡性腫瘤的生長(zhǎng)方式。第四節(jié)腫瘤的轉(zhuǎn)移過程：細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化→轉(zhuǎn)化細(xì)胞的克隆性增生→局部浸潤(rùn)→遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。在此過程中，惡性轉(zhuǎn)化細(xì)胞的內(nèi)在特點(diǎn)（如腫瘤細(xì)胞倍增時(shí)間）和宿主對(duì)腫瘤細(xì)胞或其產(chǎn)物的反應(yīng)（如腫瘤血管形成）共同影響腫瘤的生長(zhǎng)與演進(jìn)。第五節(jié)腫瘤對(duì)機(jī)體的影響腫瘤因其良惡性的不同，對(duì)機(jī)體的影響也有所不同。良性腫瘤：主要表現(xiàn)為局部壓迫和阻塞癥狀。其影響的發(fā)生主要與其發(fā)生部位和繼發(fā)變化有關(guān)。惡性腫瘤：惡性腫瘤由于分泌不成熟、生長(zhǎng)較快，浸潤(rùn)破壞器官的結(jié)構(gòu)和功能，并可發(fā)生轉(zhuǎn)移，因而對(duì)機(jī)體的影響嚴(yán)重。第六節(jié)腫瘤的命名與分類一、腫瘤的命名原則良性腫瘤在其來源組織名稱后加“瘤”字，例如纖維瘤，腺瘤等。惡性腫瘤一般亦根據(jù)其組織來源來命名。(1)來源于上皮組織的統(tǒng)稱為癌（carcinoma），鱗狀細(xì)胞癌，腺癌等。(2)從間葉組織（包括纖維結(jié)締組織、脂肪、肌肉、脈管、骨、軟骨組織等）發(fā)生的惡性腫瘤統(tǒng)稱為肉瘤（sarcoma），例如纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、骨肉瘤等。一般人所說的“癌癥”（cancer），習(xí)慣上常泛指所有惡性腫瘤。第七節(jié)腫瘤的病理學(xué)檢查方法一、常規(guī)的病理形態(tài)學(xué)檢查1．脫落細(xì)胞學(xué)檢查2．活體組織檢查:可采用鉗取、切除或穿刺吸取等方法或手術(shù)切除標(biāo)本制成病理切片，二、新開展的檢查方法1．免疫組織化學(xué)檢查利用抗原與抗體的特異性結(jié)合反應(yīng)來檢測(cè)組織中的未知抗原或者抗體，2.電子顯微鏡檢查:確定腫瘤細(xì)胞的分化程度3．流式細(xì)胞術(shù):實(shí)體惡性腫瘤的DNA倍體大多為非整倍體或多倍體，所有良性病變都是二倍體第八節(jié)腫瘤的病因?qū)W和發(fā)病學(xué)一、腫瘤發(fā)生的分子生物學(xué)基礎(chǔ)1.原癌基因、癌基因及其產(chǎn)物：原癌基因編碼的蛋白質(zhì)大多是對(duì)正常細(xì)胞生長(zhǎng)十分重要的細(xì)胞生長(zhǎng)因子和生長(zhǎng)因子受體，如血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）、纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）2．腫瘤抑制基因腫瘤的發(fā)生可能是癌基因的激活與腫瘤抑制基因的失活共同作用的結(jié)果。二、環(huán)境致癌因素及其致癌機(jī)制1．化學(xué)致癌因素2．物理性致癌因素已證實(shí)的物理性致癌因素主要是離子輻射。異物、慢性炎性刺激和創(chuàng)傷亦可能與促癌有關(guān)。3．病毒致癌三、影響腫瘤發(fā)生、發(fā)展的內(nèi)在因素及其作用機(jī)制1．遺傳因素:如視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、多發(fā)性結(jié)腸腺癌遺傳因素與環(huán)境因素在腫瘤發(fā)生中起協(xié)同作用，而環(huán)境因素更為重要2．宿主對(duì)腫瘤的反應(yīng)：免疫監(jiān)視機(jī)制腫瘤免疫反應(yīng)以細(xì)胞免疫為主，體液免疫為輔。參加細(xì)胞免疫的效應(yīng)細(xì)胞主要有細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL)、自然殺傷細(xì)胞(NK)和巨噬細(xì)胞。第十節(jié)抗腫瘤藥物的研發(fā)

藥物治療在惡性腫瘤的三大療法中占有極其重要的地位,發(fā)展速度最快。目前，抗腫瘤藥物研發(fā)的焦點(diǎn)正在從傳統(tǒng)細(xì)胞毒類藥物轉(zhuǎn)移到針對(duì)腫瘤細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的新型抗腫瘤藥物。Why?答：因?yàn)閭鹘y(tǒng)的細(xì)胞毒類藥物主要作用于DNA、RNA和微管蛋白等與細(xì)胞生長(zhǎng)關(guān)系密切的生命物質(zhì)，具有選擇性低、毒性大的缺點(diǎn)。

相反，多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的關(guān)鍵組分在正常細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞及不同類型腫瘤細(xì)胞之間存在巨大差異，這一差異的存在及闡明使高特異性、高效、低毒的新型抗腫瘤藥物的研發(fā)面臨重大機(jī)遇。正是上述差異使腫瘤細(xì)胞區(qū)別于正常細(xì)胞，不同腫瘤也相互區(qū)別。靶向這些組分的抗腫瘤藥物不但有望降低毒性，還可以使治療效益最大化。

抗腫瘤藥物的研發(fā)1細(xì)胞毒類抗腫瘤藥2以細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物3腫瘤新生血管生成抑制藥物4腫瘤的誘導(dǎo)分化劑5端粒酶抑制劑1細(xì)胞毒類抗腫瘤藥1.1鉑絡(luò)合物抗腫瘤藥1969年研究人員首次發(fā)現(xiàn)金屬絡(luò)合物順鉑具有一定的抗腫瘤活性，1971年臨床證實(shí)了順鉑對(duì)人體的某些腫瘤細(xì)胞具有強(qiáng)烈的抑制和殺傷作用，并引起了人們的高度重視。

第一代鉑絡(luò)合物—順鉑第一代鉑絡(luò)合物—順鉑抗瘤譜較廣，目前公認(rèn)其為治療睪丸癌、卵巢癌、乳腺癌的一線藥物，并廣泛用于與阿霉素、依托泊苷、博萊霉素及氟尿嘧啶合用治療頭頸部癌、胃癌等。第一代鉑絡(luò)合物具有以下缺點(diǎn)：①毒副作用強(qiáng)，包括神經(jīng)毒性、胃腸道毒性、耳毒性、腎毒性等；②對(duì)某些瘤細(xì)胞的成活性較低，如乳腺癌、結(jié)腸癌等；③易使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生性耐藥性。④水溶性??；⑤須注射給藥。

第二代絡(luò)合物抗腫瘤藥——碳鉑①抗腫瘤性不低于順鉑，但毒副作用??；②水溶性較高；③穩(wěn)定性高。第三代抗腫瘤鉑絡(luò)合物現(xiàn)正在研發(fā)的第三代抗腫瘤鉑絡(luò)合物，同第一代、第二代相比，具有以下特點(diǎn)：①與順鉑無交叉耐藥性；②口服吸收活性高；③與順鉑不同的劑量的限制性毒性譜。1.2氮芥類抗腫瘤藥物氮芥類抗腫瘤藥物的作用機(jī)理是它們?cè)隗w內(nèi)可以形成缺電子的乙撐亞胺離子，然后與生物大分子中的電子基團(tuán)發(fā)生共價(jià)結(jié)合，使其喪失活性或使DNA分子發(fā)生斷裂，從而達(dá)到抗腫瘤的目的。氮芥類抗腫瘤藥物主要由兩部分組成，即烷基化部分和載體部分。根據(jù)載體的不同，可將其分為脂肪氮芥和芳香氮芥兩大類。當(dāng)載體部分為脂肪烴基時(shí)，稱為脂肪氮芥。當(dāng)載體部分為芳香基時(shí)，稱為芳香氮芥。氮芥類藥物具有抗瘤譜廣、對(duì)腫瘤細(xì)胞殺傷力強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，但其治療效率較低、選擇性差較、毒副作用也較大。1.3胸苷酸合成酶抑制劑

胸苷酸合成酶(Ts)是DNA合成過程中的關(guān)鍵酶之一,可以將單磷酸脫氧尿嘧啶(DUMP)轉(zhuǎn)換成單磷酸胸腺嘧啶(TMP)。氟尿嘧啶等也可以抑制胸苷酸合成酶，但是沒有選擇性。近些年研發(fā)出的雷替曲塞在分子水平上能夠特異性地抑制胸苷酸合成酶，不影響RNA合成等其他細(xì)胞內(nèi)生命活動(dòng)，不良反應(yīng)小。1.4拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑真核細(xì)胞DNA的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)由兩類關(guān)鍵酶TOPOI和TOPOII調(diào)節(jié)。這兩類酶在DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、重組中，以及在形成正確的染色體結(jié)構(gòu)、染色體分離中發(fā)揮著極其重要的作用。DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I是抗腫瘤藥物研究的新靶點(diǎn)，為特異性抗腫瘤藥物開發(fā)的提供了一個(gè)方向。在腫瘤細(xì)胞中TOPO酶的含量及活性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常的體細(xì)胞，因此抑制TOPO酶活性就能阻止腫瘤細(xì)胞的快速增殖，進(jìn)而可以殺死腫瘤細(xì)胞。近年來研究發(fā)現(xiàn),DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶-I（TOPOI）是喜樹堿(CPT)的作用靶點(diǎn)。TOPOI廣泛存在于原核細(xì)胞及真核細(xì)胞中,它可以引起DNA二維及三維結(jié)構(gòu)改變,與DNA復(fù)制及修復(fù)、細(xì)胞增殖和基因表達(dá)有密切關(guān)系。CPT可抑制TOPOI活性從而干擾TOPOI的DNA鏈斷裂與重連接反應(yīng),導(dǎo)致單鏈斷裂。1.5微管蛋白活性抑制劑腫瘤細(xì)胞的增殖與微管蛋白的功能具有密切關(guān)系。因此，微管蛋白活性抑制劑已成為最有效的擾腫瘤藥物之一。研究表明，有大量的化合物能干擾微管蛋白的功能。它們的作用機(jī)理是與微管作用，抑制微管聚合，使紡錘體不能形成，從而使細(xì)胞分裂停止在有絲分裂中期；或者促進(jìn)微管聚合、抑制微管解聚而抑制細(xì)胞分裂。紫杉醇類藥物是近年發(fā)現(xiàn)的一種新型細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物。紫杉醇及其衍生物能促使微管蛋白迅速組裝成微管，并結(jié)合到微管上抑制微管的解聚，破壞了組裝—拆散之間的平衡,微管功能因此而遭到破壞,紡錘體功能受到影響,進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的分裂，使腫瘤細(xì)胞的有絲分裂終止。長(zhǎng)春堿類的抗腫瘤活性也是與藥物對(duì)細(xì)胞微管蛋白結(jié)合的親和力有關(guān)。但它與紫杉醇作用機(jī)理不同,長(zhǎng)春堿類藥物是通過阻滯微管蛋白聚集成微管,使細(xì)胞內(nèi)微管迅速解體,干擾紡錘體的正常功能,進(jìn)而使細(xì)胞有絲分裂停止。這類藥物具有抗腫瘤譜廣,毒副作用小的優(yōu)點(diǎn)。1.6DNA引物酶抑制劑腫瘤細(xì)胞增殖是通過DNA的復(fù)制來完成的。而DNA復(fù)制需要DNA引物酶結(jié)合于DNA單鏈上，并在其上滑動(dòng)，尋找復(fù)制起始點(diǎn)，才能完成。腫瘤細(xì)胞的DNA引物酶活性高于正常細(xì)胞6倍以上。因此，可以通過抑制DNA引物酶的活性即抑制引物的合成，來抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。Longhese等用基因工程方法使細(xì)胞中的DNA引物酶產(chǎn)生無活性突變后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)細(xì)胞無法存活。有關(guān)實(shí)驗(yàn)表明，現(xiàn)有抗癌藥物均不能影響DNA引物酶的活性，因此尋找潛在的DNA引物酶抑制劑可發(fā)展成為一類新作用機(jī)理的抗癌藥物。2以細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物2.1蛋白酪氨激酶(PTK)抑制劑蛋白酪氨激酶能夠催化ATP上的磷酸基,使其轉(zhuǎn)移到許多重要的蛋白質(zhì)的酪氨酸殘基上，將殘基磷酸化，從而激活各種底物酶，再通過一系列反應(yīng)影響細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和分化。研究表明,大多數(shù)腫瘤細(xì)胞的蛋白酪氨基酶活性異常地高，因此蛋白酪氨激酶是一個(gè)非常重要和具有很大潛力的新型抗腫瘤靶點(diǎn)。毫無疑問,蛋白酪氨激酶抑制劑具有很大的市場(chǎng)前景。2.2蛋白激酶C(PKC)及其抑制劑蛋白激酶Ｃ是Ca2+和磷脂依賴性蛋白激酶家族，第二信使二?；视?DAG)可以將PKC激活。PKC在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中起重要的調(diào)節(jié)作用，且又是促癌物質(zhì)佛波酯的高親合力受體。佛波酯促癌物TPA可取代DAG活化PKC。在正常生理狀態(tài)下，PKC的活化是短暫的。因?yàn)镈AG自細(xì)胞膜上產(chǎn)生后短時(shí)間內(nèi)即消失。但用TPA處理細(xì)胞時(shí)，首先引起PKC的持續(xù)活化，然后導(dǎo)致該酶的降解，最終從細(xì)胞中耗竭。前者是TPA的正向調(diào)節(jié)，后者則為負(fù)向調(diào)節(jié)。PKC過度表達(dá)與耗竭的細(xì)胞有可能“逃脫”生長(zhǎng)因子的負(fù)反饋控制，成為“失控”的增殖細(xì)胞。2.3蛋白激酶A(PKA)及其抑制劑蛋白激酶A可分為環(huán)磷酸腺苷(cAMP)依賴的蛋白激酶I和II。有關(guān)研究表明，氯環(huán)磷酸脲苷對(duì)結(jié)腸癌的抗腫瘤活性與特異性抑制PKAII有關(guān)。此外，與cAMP結(jié)合的蛋白表達(dá)異常將有可能導(dǎo)致結(jié)腸癌的發(fā)生。cAMP類似物可以抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和促進(jìn)人體結(jié)腸癌細(xì)胞系的分化。在惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞模型上，通過使用PKA抑制劑或利用RNA干擾技術(shù)沉默cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白來敲除cAMP依賴蛋白激酶A的功能會(huì)導(dǎo)致惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞分化的抑制。3腫瘤新生血管生成抑制藥物原發(fā)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移依賴于新生血管的生成。腫瘤既可通過腫瘤血管從宿主獲取營(yíng)養(yǎng)和氧氣，又可通過腫瘤血管源源不斷地向宿主輸送轉(zhuǎn)移細(xì)胞，并在機(jī)體的其它部位繼續(xù)生長(zhǎng)和誘導(dǎo)血管形成，導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移。因此，研發(fā)能夠破壞或抑制血管生成、有效地抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的藥物(稱為TA抑制劑)，是新型抗腫瘤藥物研究的熱點(diǎn)之一。與抑制腫瘤生長(zhǎng)的傳統(tǒng)治療方式相比，靶向新生血管生成抑制藥物具有更高的特異性，更低的毒性，有利于克服腫瘤的耐藥性。4