淺談抗抑郁藥安全性課件

抗抑郁藥安全性內容藥物安全性概述相關的總體不良反應相關的心血管影響相關的肝腎毒性藥物相互作用規(guī)范化治療與藥物安全性藥物安全性概述藥物的不良反應楊世杰主編.藥理學,第一版.人民衛(wèi)生出版社.2001年8月.指那些不符合藥物治療目的，并給病人帶來痛苦或危害的反應藥物的不良反應是藥品固有屬性，不可避免。但可以避免的是嚴重不良反應在人群中產生危害的持續(xù)發(fā)生，因此有效控制嚴重不良反應的持續(xù)發(fā)生，可以在一定程度上保證藥品安全藥物不良反應的種類副作用：藥物在治療劑量時引起的，與治療目的無關的作用毒性反應：一般使用量過大或用藥時間過長，藥物在體內蓄積過多引起的嚴重不良反應后遺效應：指停藥后血漿藥物濃度下降至閾濃度以下時殘存的藥理效應變態(tài)反應：是藥物引起的免疫反應，反應性質與藥物原有效應無關2.相關的總體不良反應JClinPsychiatry2007;68(Suppl8):26-34CurrentOpinioninInvestigationalDrugs2009;10(7):681-690射精延遲5HT2c

激動鎮(zhèn)靜/嗜睡/體重增加H1

M視物模糊口干竇速便秘尿潴留記憶障礙震顫心動過速NET體位性低血壓/頭暈/反射性心動過速α1DAT精神運動性障礙抗抑郁藥轉運體/受體的抑制作用與不良反應GartlehnerG,HansenRA,MorganLC,etal.Second-GenerationAntidepressantsinthePharmacologicTreatmentofAdultDepression:AnUpdateofthe2007ComparativeEffectivenessReview[Internet].抗抑郁藥總體不良反應綜述2012最新的一篇針對新型抗抑郁藥的文獻綜述顯示：研究中平均約63%的患者出現至少一種不良事件大部份新型抗抑郁藥總體不良反應情況相似；文拉法辛較SSRI其惡心及嘔吐發(fā)生率高約52%；米氮平較其他藥物體重增加明顯；舍曲林所致腹瀉較其他藥物明顯；曲唑酮所致的鎮(zhèn)靜較其他藥物明顯大部份新型抗抑郁藥總體治療中斷率相似；度洛西汀和文拉法辛因不良反應所致停藥率較SSRI明顯升高LinEHBetal.MedicalCare1995;33:67-74.MaddoxJCetal.JPsychopharmacol1994;8:48–53.KeeneMS,etal.Curr.Med.Res.Opin.2005.21(10),1651-1658.SSRIs治療依從性早期治療脫落常見于抑郁癥藥物治療，有研究顯示62-67%的患者反映不良反應是治療脫落的主要原因1SSRIs治療早期常出現胃腸道不良反應，從而導致：治療依從性差治療過早中止1,2影響長期療效惡心是主要導致SSRIs及SNRIs治療過早中止的原因3SeroxatCRProductInfoIPI.KeeneMS,etal.Curr.Med.Res.Opin.2005.21(10),1651-1658.緩釋劑型可改善治療依從性賽樂特腸溶緩釋片含可降解多聚體，能延遲藥物釋放至藥物離開胃后，直到達到腸道方才開始釋放，因此能避免刺激上消化道的5-HT受體，進而避免惡心癥狀1研究證實賽樂特腸溶緩釋片的治療依從性優(yōu)于其他SSRIs藥物2多項研究證實，SSRIs應用于心血管患者是有效、安全的，此類藥物用于治療心血管患者中的抑郁癥和某些焦慮障礙(如廣泛性焦慮障礙和驚恐障礙)一項冠心病患者的康復試驗指出，與無SSRIs治療者相比，接受SSRIs治療的患者，在隨訪的29個月內，其心血管死亡率和再梗死率的風險降低40%SSRIs可降低心血管事件的機制之一可能與減少血小板活性有關

HuffmanJCetal.NeruopsychiatricDiseaseandTreatment2010;6:123-136SSRIs應用于心血管患者安全、有效2010年版APA抑郁癥治療指南指出：所有SNRI類藥物均存在增加血壓的風險，尤其是文拉法辛劑量高于150mg/d，或度洛西汀劑量于60-120mg/d，并建議患者進行血壓監(jiān)測《精神藥理學精要:處方指南(第二版)》一書指出有心臟疾病的患者慎用文拉法辛，同樣度洛西汀對于心功能損害患者亦慎用Practiceguidelineforthetreatmentofpatientswithmajordepressivedisorder(3rdversion).AmericanPsychiatricAssociation.2010.于欣、司天梅譯.精神藥理學精要:處方指南.第二版.北京大學醫(yī)學出版社.2009.SNRIs對心血管功能的影響SSRIs對心血管的影響TaylorD,etal.TheMaudsley:theSouthLondonandMaudsleyNHSTrust2003prescribingguidelines.MartinDunitz.2003:138-139.152011年8月24日，美國食品和藥物管理局(FDA)通知醫(yī)療保健專業(yè)人員和患者，抗抑郁藥物西酞普蘭每日使用劑量不應高于40mg，因為其可能引起心臟電活動的異常變化心臟電活動的變化(心電圖顯示QT間期延長)可導致異常心臟節(jié)律(包括尖端扭轉型室性心動過速)，這可能是致命性的。有發(fā)展成為QT間期延長特定風險的患者包括潛在的心臟疾病患者和較易出現低血鉀和低血鎂的患者需注意西酞普蘭對心臟電活動的影響4.相關的肝腎毒性任何一種能造成肝臟損害的化學物，都可以被歸為肝性毒物，能在人或實驗動物中造成劑量依賴性的毒物，被稱為真性(可預測性)肝性毒物毒物引起肝損傷分為急性(包括細胞毒損傷、淤膽性損傷)與慢性(肝硬化、肝門靜脈硬化、靜脈阻塞性疾病)造成急性肝損害的毒物如乙酰氨基酚、農藥等；造成慢性肝損害的毒物如無機砷、黃曲霉素等金泰廙主編.毒理學基礎.上海.復旦大學出版社.2003年2月.肝臟毒性腎臟的解剖和生理特性決定了它對毒物的易感性，由于腎小管的濃縮功能和腎小球的濾過功能使得某些化合物容易在腎臟達到有毒濃度水平或在管腔內沉積引起阻塞腎性毒物不但直接影響腎臟功能，同時也間接影響全身生理功能腎性毒物包括金屬(如鎘、金、汞)、農藥、抗生素(如慶大霉素、萬古霉素)、有機溶劑、霉菌毒素等金泰廙主編.毒理學基礎.上海.復旦大學出版社.2003年2月.腎臟毒性SSRIs都在肝臟代謝，僅氟西汀有重要活性代謝物；主要由尿和腸道排出1SSRIs在腎功能損害患者中一般無需調整劑量；文拉法辛需減少25%-50%的劑量；度洛西汀為在輕中度損害患者中無需調整劑量，嚴重腎臟損害者不建議使用；米氮平則為慎用2沈漁邨主編.精神病學.第五版.人民衛(wèi)生出版社.2009年10月.于欣、司天梅譯.精神藥理學精要:處方指南.第二版.北京大學醫(yī)學出版社.2009.抗抑郁藥與腎臟毒性5.藥物相互作用新型抗抑郁藥物對CYP450酶系的影響可能性比較SheldonH.Preskorn,DavidFlockhart.2010GuidetoPsychiatricDrugInteractions.PrimaryPsychiatry.2009;16:45-74藥物無或極小輕度中度顯著西酞普蘭1A2,2C9/10,2C19,3A3/42D6——艾司西酞普蘭1A2,2C9/10,2C19,3A3/42D6——氟西汀1A23A3/42C192D6,2C9/10氟伏沙明2D6—3A3/41A2,2C19帕羅西汀1A2,2C9/10,2C19,3A3/4——2D6舍曲林1A2,2C9/10,2C19,3A3/42D6——文拉法辛1A2,2C9/10,2C19,3A3/42D6——度洛西汀1A2,2C9/10,2C19,3A3/4—2D6—具有臨床意義的CYP2D6酶相互作用的藥物種類藥物抗心律失常藥胺碘酮X/恩卡尼S/氟卡尼S/美西律S/普羅帕酮X,S/奎尼丁X抗驚厥藥噻加賓S抗精神病藥阿立哌唑S/氯丙嗪S/氯氮平S/氟哌啶醇S,X/奧氮平S/利培酮Sβ受體阻滯劑普萘洛爾S/噻嗎洛爾SH2受體阻滯劑西咪替丁X阿片類氫可酮S/羥考酮S/曲馬多S興奮劑阿托西汀S,XS=底物;X=抑制劑呂秋云等.心身醫(yī)學,2010:818-821賽樂特中國處方說明書.2010和其他抗抑郁藥物一樣，帕羅西汀會抑制肝臟細胞色素P450酶CYP2D6，可能會導致合用的經該酶代謝的藥物血漿濃度升高，如三環(huán)類抗抑郁藥、普羅帕酮以及美托洛爾等6.規(guī)范化治療與藥物安全性中國指南推薦的抑郁和焦慮一線治療藥物疾病一線治療藥物抑郁癥

SSRIs、SNRIs、NaSSAs等廣泛性焦慮障礙帕羅西汀，文拉法辛，艾司西酞普蘭驚恐障礙帕羅西汀，艾司西酞普蘭社交焦慮障礙帕羅西汀，丁螺環(huán)酮創(chuàng)傷后應激障礙帕羅西汀，舍曲林，氟西汀江開達主編.抑郁障礙防治指南.北京大學醫(yī)學院出版社.2007.吳文源主編.焦慮障礙防治指南.人民衛(wèi)生出版社出版,2010.指南治療原則建議單一用藥抑郁障礙防治指南指出盡可能單一用藥，當換藥治療無效時，可考慮2種作用機制不同的抗抑郁藥聯合使用，一般不主張聯用2種以上抗抑郁藥焦慮障礙防治指南同樣指出一般不主張聯用兩種以上的抗焦慮藥，應盡可能單一用藥江開達主編.抑郁障礙防治指南.北京大學醫(yī)學院出版社.2007.吳文源主編.焦慮障礙防治指南.人民衛(wèi)生出版社出版,2010.FDA目前唯一批準的合劑：SymbyaxSymbyax為奧氮平/氟西汀合劑，不同規(guī)格含奧氮平3-12mg，氟西汀25/50mgFDA批準適應癥：雙相障礙抑郁發(fā)作及難治性抑郁說明書中對藥物作用機制的描述為尚不明確，可能與增加去甲腎上腺素、多巴胺以及5羥色胺系統的活性相關SymbyaxLabel合劑使用中需考慮更多的安全性問題Symbyax說明書中涉及的處方提醒包括：加重自殺風險、癡呆相關老年患者死亡風險增加、惡性綜合征、高血糖、高血脂、體重增加、5-羥色胺綜合征、導致躁狂、遲發(fā)性運動障礙、直立性低血壓、白細胞減少、高泌乳素血癥、吞咽困難、異常出血等將近24項Symbyax說明書中指出該合劑在軀體疾病共病患者中使用經驗有限2009年7月FDA在致禮來的說明書修改意見郵件中提及必須強調描述抗精神病藥物可能引起的白細胞減少、粒細胞減少等問題.gov黛力新兩種成份相關的不良反應氟哌噻噸(傳統抗精神病藥物)錐體外系癥狀和類帕金森氏征失眠、不安、激越和鎮(zhèn)靜遲發(fā)性運動障礙溢乳、閉經心動過速體重增加輕躁狂癥狀于欣、司天梅譯.精神藥理學精要:處方指南.第二版.北京大學醫(yī)學出版社.2009.美利曲辛(TCA類抗抑郁藥)不安，失眠抗毒蕈堿作用心動過速，體位性低血壓嗜睡胃腸道不適睪丸增大，陽痿撤藥癥狀從黛力新注意事項看合劑安全性以下病人使用本品時需謹慎給藥：器質性腦損傷、驚厥抽搐、尿潴留、甲狀腺功能亢進、帕金森綜合征、重癥肌無力、肝臟疾病晚期、心血管及