淺論腫瘤的免疫治療課件

淺論腫瘤的免疫治療腫瘤外二科程健

20世紀初，PaulEhrlish提出“異常胚系”（AberrantGerms）的概念，認為“異常胚系”（即腫瘤細胞）在機體內(nèi)是非常常見的，而因為有了免疫系統(tǒng)的“不斷檢查”（KeepinCheck），機體才幸免于難，從這個意義上講，可將腫瘤與移植物等同視之，免疫系統(tǒng)是可以識別腫瘤并可對其發(fā)生應(yīng)答的。這引發(fā)了人們通過激活免疫系統(tǒng)達到抗腫瘤目的的嘗試，這是腫瘤免疫治療的起步。

20世紀70年代，Burnet提出“免疫監(jiān)視”理論，認為機體的免疫系統(tǒng)能夠通過細胞免疫機制識別并清除癌變的異常細胞。以后大量相關(guān)的研究結(jié)果表明機體的免疫系統(tǒng)具有清除腫瘤的作用。免疫治療腫瘤的最大優(yōu)點是對腫瘤細胞的針對性，即使是自然殺傷細胞（naturalkiller，NK）等非特異性殺傷細胞對腫瘤細胞的殺傷性仍比正常細胞強。通過自身的免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞進行殺滅已成為極具潛力的抗腫瘤手段。

一.腫瘤免疫的理論研究

1.腫瘤抗原的分類

腫瘤抗原是腫瘤免疫研究的核心，腫瘤抗原的識別為特異性主動免疫治療奠定了理論基礎(chǔ)和物質(zhì)基礎(chǔ)。迄今為止，已識別的腫瘤抗原有以下幾類：(1)胚胎抗原或組織特異性抗原；(2)突變或融合基因的產(chǎn)物；(3)病毒來源的抗原；(4)主要組織相容性復(fù)合體（MHC）非限制性抗原。腫瘤細胞或多或少都表達區(qū)別于正常細胞的腫瘤抗原，但迄今為止，尚未確定一個完全特異的腫瘤抗原，即目前發(fā)現(xiàn)的腫瘤抗原均為腫瘤相關(guān)抗原，這些抗原在其他組織器官或胚胎時期的組織器官中均有表達。機體的免疫系統(tǒng)可從一定程度上識別這些抗原，并引發(fā)一定程度的免疫排斥，但這種機制所致的腫瘤細胞殺傷具有一定限度，造成實際應(yīng)用中的局限性。2.腫瘤細胞的免疫逃逸

盡管機體內(nèi)具有一系列的免疫監(jiān)視機制，但仍難以阻止腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，表明腫瘤細胞有逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)控和清除而繼續(xù)生長的機制。研究結(jié)果表明，荷瘤機體雖然可以對腫瘤抗原進行識別、加工和遞呈，并產(chǎn)生有限的免疫反應(yīng)，但功能狀態(tài)十分低下，不能產(chǎn)生有效的殺傷瘤細胞作用。隨著對免疫效應(yīng)機制研究的深入，人們意識到腫瘤免疫逃逸的途徑和影響因素是多方面的。逃逸機制較多且復(fù)雜，但其主要原因可能是由于腫瘤細胞缺乏一種或多種成分，導(dǎo)致其免疫原性低下，不能有效刺激機體免疫應(yīng)答。腫瘤免疫逃逸機制主要包括以下幾點：（1）腫瘤的抗原性弱及抗原調(diào)變：大多數(shù)腫瘤抗原的免疫原性很弱，不能誘發(fā)有效的抗腫瘤免疫應(yīng)答。另外，宿主對腫瘤抗原的免疫應(yīng)答導(dǎo)致腫瘤細胞表面抗原減少或丟失，從而腫瘤細胞不被免疫系統(tǒng)識別，得以逃避宿主的免疫攻擊，這種現(xiàn)象稱為“抗原調(diào)變”(AntigenModulation)。（3）腫瘤細胞MHC分子的表達異常：在多數(shù)腫瘤中，MHC-I類分子表達明顯減少或丟失，致使依賴其發(fā)揮功能的CTL對腫瘤細胞上的抗原不能識別，從而腫瘤細胞得以逃避宿主的免疫攻擊。（4）腫瘤產(chǎn)生的細胞因子和免疫抑制作用：腫瘤細胞能自發(fā)分泌免疫抑制性細胞因子，如TGF-β、IL-10、VEGF等，可抑制T細胞的分化，誘導(dǎo)對腫瘤特異性CTL的耐受。惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展與免疫系統(tǒng)發(fā)育不全和功能減退有密切關(guān)系，這主要表現(xiàn)在機體免疫系統(tǒng)功能障礙易發(fā)生惡性腫瘤和惡性腫瘤直接侵犯免疫器官而造成機體免疫功能減退或抑制，也可釋放免疫抑制因子降低宿主免疫力，或誘導(dǎo)體內(nèi)抑制性細胞增多。（5）腫瘤細胞表面“抗原覆蓋”或被封閉：“抗原覆蓋”是指腫瘤細胞表面抗原可能被某些物質(zhì)所覆蓋，如腫瘤細胞可表達高水平的唾液粘多糖或表達腫瘤激活的凝聚系統(tǒng)，這兩種成分均可覆蓋腫瘤抗原，因而不能被宿主的淋巴細胞所識別，因此不能有效地被殺傷。腫瘤抗原可以經(jīng)糖基化等方式隱藏，這一過程稱為抗原遮蔽（Masking）。如與其他細胞相比，腫瘤細胞大量分泌富含鋁酸的粘多糖；另外，腫瘤細胞還可激活凝血系統(tǒng)，導(dǎo)致纖維蛋白的產(chǎn)生，隱身于纖維繭（FibrinCocoon）中，“作繭自?！?；抗腫瘤抗體與腫瘤細胞表面的抗原結(jié)合，但未能激發(fā)免疫應(yīng)答，反而對腫瘤細胞起到了“保護傘”的作用，即通常所說的“封閉抗體”。

二.腫瘤免疫治療概況依據(jù)上述免疫機制及免疫學(xué)的相關(guān)理論，腫瘤的免疫治療主要分為主動免疫治療、單克隆抗體免疫治療、過繼性細胞免疫治療及細胞因子治療等。1．主動免疫治療：包括非特異性和特異性兩種免疫。非特異性免疫治療用得最多的是卡介苗，短小棒狀桿菌、左旋咪唑、扶正固本的中藥等；特異性主動免疫是利用腫瘤細胞抗原促進機體的特異性免疫反應(yīng)。一段時間來，免疫治療惡性腫瘤的試驗主要集中在發(fā)現(xiàn)最有效的提呈腫瘤抗原給特異性T細胞的方法（腫瘤疫苗治療），或體內(nèi)、外用刺激性細胞因子如IL-2、IL-12或IFN-α來增強機體的抗腫瘤免疫應(yīng)答，或過繼性輸入體外大量擴增的TIL細胞。傳統(tǒng)疫苗以預(yù)防疾病為主,如肝炎病毒疫苗和人乳頭狀瘤病毒(HPV)疫苗可減少肝癌和宮頸癌的發(fā)生，但是,當前研發(fā)的腫瘤疫苗都是治療性疫苗（如DC疫苗）,這些疫苗通過特異性激活機體的體液和細胞免疫而殺傷腫瘤細胞。腫瘤疫苗的優(yōu)勢在于一旦應(yīng)用成功,可產(chǎn)生長期的免疫記憶細胞,消除腫瘤微小殘留病灶并減少腫瘤復(fù)發(fā),其缺點是干擾因素多,起效時間長。樹突狀細胞(DC)是最有效的專職抗原呈遞細胞(APC),在腫瘤疫苗的研究中尤其受到重視。

腫瘤的DC免疫治療包括腫瘤抗原肽致敏的DC疫苗、腫瘤細胞蛋白提取物致敏的DC疫苗、腫瘤相關(guān)基因致敏的DC疫苗及腫瘤細胞與DC的融合疫苗。DC疫苗作為一種特異性的細胞免疫治療方法，其修飾的是自體DC，故對機體而言更為安全，而且疫苗機制主要是通過糾正腫瘤病人的免疫缺陷，啟動患者自身特異性殺瘤免疫反應(yīng)，在消滅腫瘤細胞的同時將對正常細胞傷害降到了最低限，所以在臨床應(yīng)用上有非常大的潛力。

3.細胞因子治療：細胞因子是指由免疫系統(tǒng)細胞以及其他類型細胞主動分泌的一類小分子量的可溶性蛋白質(zhì)，包括淋巴因子、干擾素、白介素、腫瘤壞死因子、趨勢化因子和集落刺激因子等，是免疫系統(tǒng)細胞間以及免疫系統(tǒng)細胞與其他類型細胞間聯(lián)絡(luò)的核心。一些細胞因子具有調(diào)節(jié)免疫細胞的激活、增殖與功能活性的作用，在抗腫瘤免疫反應(yīng)的誘導(dǎo)、效應(yīng)與維持中起重要作用。腫瘤的免疫基因治療大多集中在細胞因子基因治療領(lǐng)域，有細胞因子基因?qū)朊庖咝?yīng)細胞、直接體內(nèi)注射、導(dǎo)入腫瘤細胞及非腫瘤的載體細胞等方法。

4.過繼性細胞免疫治療：過繼性免疫細胞治療是指將體外激活的自體或異體免疫效應(yīng)細胞輸注給患者，以殺傷患者體內(nèi)的腫瘤細胞。又可分為過繼性NK細胞治療和過繼性T細胞治療。該療法優(yōu)勢在于起效快,體內(nèi)因素影響相對較小。過繼性T細胞治療是過繼性細胞免疫治療研究的重點,但對MHC-Ⅰ類分子陰性的腫瘤細胞無效。而NK細胞由于表達MHC-Ⅰ類分子的抑制性受體——殺傷細胞抑制性受體(KIR),可以殺滅MHCⅠ類分子陰性的腫瘤。隨著對NK調(diào)節(jié)分子機制研究的深入,目前NK細胞逐漸受到了關(guān)注。過繼性免疫細胞治療對細胞免疫功能低下的患者，如大劑量化療、放療后、骨髓移植后、病毒感染損傷免疫細胞數(shù)量及功能的患者，尤其是血液/免疫系統(tǒng)腫瘤的患者更為適合。5.CD4+、CD25+調(diào)節(jié)性T細胞與腫瘤免疫治療：CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T淋巴細胞(regulatoryTcell,Treg)是一類具有獨特免疫調(diào)節(jié)功能的T淋巴細胞亞群。近年來，國內(nèi)外對這類調(diào)節(jié)性T細胞的研究已從自身免疫耐受、移植免疫逐漸擴展到腫瘤免疫，認為Treg是形成腫瘤免疫耐受的關(guān)鍵成分。成功的抗腫瘤免疫治療不僅需要有效的T細胞活化方式，更需要成功地對腫瘤微環(huán)境免疫耐受機制的干預(yù)。腫瘤患者體內(nèi)Treg明顯增加，使之成為腫瘤免疫逃逸和抗腫瘤免疫治療困難的重要原因之一。因此，對這種具有抑制抗腫瘤免疫作用的Treg進行調(diào)控是腫瘤免疫治療的關(guān)鍵。

雖然通過各種機制研究腫瘤免疫治療的方法很多，但都存在一些尚未解決的問題需要進一步研究。然而盡管腫瘤免疫治療的現(xiàn)狀還不能令人非常樂觀,但是已經(jīng)讓我們看到了越來越多的希望，目前已經(jīng)知道,有效的抗腫瘤免疫治療需考慮3個因素:誘導(dǎo)有免疫源性的腫瘤細胞死亡、促進腫瘤抗原呈遞和阻斷免疫逃逸。先前的腫瘤免疫治療多側(cè)重于前二者,而忽視免疫逃逸。近年來,隨著免疫逃逸機制的逐漸明了,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)大量能克服免疫逃逸的藥物,如CTX、LMB-2