β受體阻滯劑治療心力衰竭－從禁忌癥到常規(guī)治療 課件

β受體阻滯劑治療心力衰竭－從禁忌癥到常規(guī)治療b阻滯劑是一種很強(qiáng)的負(fù)性肌力藥，以往一直被禁用于心衰的治療b阻滯劑治療心衰的臨床試驗(yàn)亦表明治療初期對心功能有明顯的抑制作用，LVEF降低長期治療(>3月時(shí))則一致改善心功能，LVEF明顯增加這種急性藥理作用與長期治療截然不同的效應(yīng)被認(rèn)為是內(nèi)源性心肌功能的“生物學(xué)效應(yīng)”而且是一種時(shí)間依賴性生物學(xué)效應(yīng)人體研究和動物實(shí)驗(yàn)均表明心功能的改善是由于內(nèi)源性心肌細(xì)胞收縮功能的加強(qiáng)美托洛爾提高擴(kuò)張型心肌病的左心室射血分?jǐn)?shù)* P<0.05*** P<0.0001# P=0.013，與標(biāo)準(zhǔn)治療比較HallSA,etal.JAmCollCardiol1995;35:1154-11614035302520左心室射血分?jǐn)?shù)(％)標(biāo)準(zhǔn)治療美托洛爾基線

第一天 第一月 第三月****#人體心肌細(xì)胞有三種腎上腺素能受體

b1、b2

和a1正常人體左或右室，b1與b2受體之比為： 70~80/20~30%衰竭心臟，由于b1受體選擇性下調(diào)，b2受體占 35~40%，a1受體上調(diào)，因而最后：

衰竭心臟b1:b2:a1受體之比約為2:1:1 慢性心力衰竭時(shí)，腎上腺素能受體通路的持續(xù)激活對心臟有害人體衰竭心臟去甲腎上腺素(NE)的濃度已足以產(chǎn)生心肌細(xì)胞的損傷

NE刺激心肌細(xì)胞肥大和胚胎基因再表達(dá)NE刺激成纖維細(xì)胞DNA和蛋白質(zhì)合成NE通過b1受體產(chǎn)生心肌細(xì)胞凋亡b2受體激活對心肌細(xì)胞凋亡可能起保護(hù)作用（？）體外試驗(yàn)CummunnalC等,Circulation2000b2受體必需有很多倍的表達(dá)增加，才能對野生型小鼠的心肌有不良作用。（？）某些心衰動物模型的實(shí)驗(yàn)研究提示，b2受體的過度表達(dá)，有時(shí)反可緩解心肌病（？）LigettSB等,Circulation2000a1受體的過度表達(dá)，雖可引起顯著的心肌肥厚，但未見心衰或生存時(shí)間縮短的報(bào)道DornGW等,1999MilanoCA等,1994BiologicalResponseMediatedbyAdrenergicReceptorsintheHumanHeartBiologicalResponse ReceptorsMediatedCardiacmyocytegrowth b1,b2,a1Positiveinotropicresponse b1,b2,a1(minimal)Positivechronotropicresponse b1,b2Myocytetoxicity b1,b2(?<b1)Myocyteapoptosis b1BristowMR2000研究資料已充分表明：慢性腎上腺素能系統(tǒng)的激活介導(dǎo)心肌重塑β1受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的致病性明顯大于β2、a1受體β1受體通路是最主要的心臟毒性通路這就是β受體阻滯劑治療慢性心衰的根本基礎(chǔ)非選擇性b1和b2受體阻滯劑，如普奈洛爾。由于抑制 心肌同時(shí)伴有外周阻力增加．使心輸出量顯著減少，耐受性較差。選擇性b1受體阻滯劑，如美托洛爾、比索洛爾。美托洛爾b1/b2選擇性約75倍；比索洛爾約120倍。此類制劑因b2受體支持心肌和擴(kuò)張外周血管的作用仍被保留，因而耐受性較好。有三類β受體阻滯劑非選擇性b、a1受體阻滯劑---卡維地洛布辛洛爾1.卡維地洛b1/b2選擇性約7倍；b1/a1選擇性約2~3倍。具有中度血管擴(kuò)張作用起始治療或加量時(shí)，易有體位性低血壓。

2.布辛洛爾完全的非選擇性b受體阻滯劑b1/b2約1.4:1，在人體心肌無內(nèi)源性擬交感胺作用，具較弱的擴(kuò)血管作用。與其它b阻滯劑比較，布辛洛爾使激活的b受體失活的拮抗作用較弱。n=10135，22個隨機(jī)對照試驗(yàn) (不包括COPERNICUS和BEST)總死亡率的危險(xiǎn)比：0.65(95%Cl0.53~0.80)

一致降低心衰病人的猝死率

MERIT-HT ↓41% (P=0.002) CIBISII

↓44% (P=0.001)β阻滯劑治療心力衰薈萃分析(BrophyJM等AnnInternMed2001)

NYHA分級與死亡形式*Onecaseunclassified死亡率n=103NYHAII其他24%心力衰竭12%猝死64%其他15%死亡率n=232*NYHAIII心力衰竭26%猝死59%死亡率n=27NYHAIV其他11%心力衰竭56%猝死33%MERIT-HF亞組分析表明：不論病因是缺血性或非缺血性；年老或年青；糖尿病或非糖尿?。换A(chǔ)EF值高或低者均能獲益對于女性、年齡>75歲、種族亞組尚需更多的資料驗(yàn)證防止、延緩和逆轉(zhuǎn)心肌重塑臨床試驗(yàn)表明長期應(yīng)用b阻滯劑4~12月后能降低心室肌重、容量、改善心室形狀抗心律失常作用b阻滯劑一致的降低心衰病人的猝死率抗心肌缺血作用b阻滯劑早已列為冠心病二級預(yù)防的藥物β阻滯劑治療心衰的有利作用“USCarvedilol”各組成試驗(yàn)的主要終點(diǎn)

試驗(yàn)例數(shù)主要終點(diǎn)主要結(jié)果*輕度心力衰竭366心力衰竭進(jìn)展顯著降低（p=0.008）MOCHA345運(yùn)動耐力無顯著差別PRECISE278運(yùn)動耐力無顯著差別重度心力衰竭105生活質(zhì)量無顯著差別*與安慰劑組相比，卡維地洛組的主要終點(diǎn)事件發(fā)生率McMurrayJJV.Heart1999,82(suppl):IV14-IV22爭論的焦點(diǎn)：4個US試驗(yàn)中有3個未達(dá)到一級終點(diǎn)。雖然死亡率有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異但隨訪時(shí)間較短死亡人數(shù)較少(n=53)以及死亡率并非事先設(shè)定的一級或二級終點(diǎn)因而認(rèn)為死亡率下降的數(shù)據(jù)并非結(jié)論性的。對于US卡維地洛試驗(yàn)數(shù)據(jù)解釋的爭論1997年FDA最后批準(zhǔn)卡維地洛作為延遲心衰進(jìn)程； 降低死亡和患病率復(fù)合危險(xiǎn)的藥物。FDA決定是基于以下的事實(shí)：MildHeartFailure

試驗(yàn)達(dá)到了延遲心衰進(jìn)展的一級終點(diǎn)：全部4個US

試驗(yàn)和ANZ試驗(yàn)均達(dá)到了預(yù)定的二級終點(diǎn)，即死亡 和心血管住院的復(fù)合危險(xiǎn)性。b阻滯劑長期治療心衰的效應(yīng)與短期治療的負(fù)性肌力作用截然不同：治療≥3月，一致改善收縮功能，LVEF增加治療4~12月，能逆轉(zhuǎn)心肌重塑(心肌肌重減輕；心室形狀趨向正常)選擇性b1阻滯劑和非選擇性b/a阻滯劑逆轉(zhuǎn)心室重塑作用相似這種時(shí)間依賴性的b阻滯劑治療心衰的生物學(xué)效應(yīng)是由于內(nèi)源性心肌功能的改善，是b阻滯劑的一類效應(yīng)(Classeffect)

臨床試驗(yàn)結(jié)果分析與研究藥物治療3個月后劑量相關(guān)的

事后分析[MERIT-HF]

<100mg(低劑量組)

>100mg(高劑量組)WikstrandJetal.fortheMERIT-HFStudyGroup.Inpreparation.總死亡率隨訪月百分比036912151820151050安慰劑美托洛爾p=0.0096降低危險(xiǎn)=44%安慰劑美托洛爾p=0.0067降低危險(xiǎn)=36%百分比低劑量組每3個月隨訪

(n=1016)高劑量組每3個月隨訪(n=2635)隨訪月與研究藥物治療3個月后劑量相關(guān)的事后亞組分析201510500369121518WikstrandJetal.fortheMERIT-HFStudyGroup.Inpreparation.隨訪月百分比0369121518安慰劑美托洛爾p=0.001安慰劑美托洛爾p=0.019百分比低劑量組每3個月隨訪時(shí)(n=1016)高劑量組每3個月隨訪(n=2635)隨訪月與研究藥物治療3個月后劑量相關(guān)的事后亞組分析猝死

0369121518降低危險(xiǎn)=55%降低危險(xiǎn)=38%036912036912WikstrandJetal.fortheMERIT-HFStudyGroup.Inpreparation.所有原因-29%心衰加重-51%p=0.0008p=0.0005p<0.00001與研究藥物治療3個月后劑量相關(guān)的事后亞組分析所有原因-23%心衰加重-43%p=0.007低劑量組高劑量組

住院總?cè)藬?shù)WikstrandJetal.fortheMERIT-HFStudyGroup.Inpreparation.安慰劑美托洛爾隨訪的病人年所有原因-44%心衰加重-77%p=0.0005p=0.0066p=0.0001與研究藥物治療3個月后劑量相關(guān)的事后亞組分析所有原因-34%心衰加重-56%p=0.0043高劑量組

研究藥物的年撤藥率

低劑量組WikstrandJetal.fortheMERIT-HFStudyGroup.Inpreparation.安慰劑美托洛爾百分比

COMET試驗(yàn)設(shè)計(jì)

入選條件NYHAⅡ—Ⅲ級平均LVEF0.26平均年齡62歲分組

卡維地洛組1511美托洛爾組1518

n=3029目標(biāo)劑量卡維地洛:25mgbid酒石酸美托洛爾平片:50mgbid

COMET試驗(yàn)結(jié)果一級終點(diǎn)----總死亡率:卡維地諾組34%美托絡(luò)爾組40%

OR0.83（95%CI0.74～0.93）P=0.0017復(fù)合終點(diǎn)-----總死亡率和總住院率 卡維地諾組74%美托絡(luò)爾組76%二組無差異P=0.12副作用發(fā)生率和撤藥率二組無差別結(jié)論--------卡維地洛對生存率的有利作用優(yōu)于美托洛爾可能是由于藥理學(xué)效應(yīng)的差別COMET

評論美托洛爾是否與卡維地洛達(dá)到同樣有效的β1阻滯作用？

心率是判斷β1阻滯的公認(rèn)的指標(biāo)

β1阻滯的持續(xù)時(shí)間不同根據(jù)急性藥物試驗(yàn)的運(yùn)動心率來決定臨床試驗(yàn)的β

阻滯劑長期治療心衰的效應(yīng)與急性藥理作用截然不同藥物劑量是不合理的卡維地洛是否有β1-阻滯以外的作用?

COMET

評論

美托洛爾是否與卡維地洛達(dá)到同樣有效的β1阻滯作用？

心率是判斷β1阻滯的公認(rèn)的指標(biāo):COMET:

卡維地洛50mg/日心率↓13.3次/分酒石酸美托洛爾平片100mg/日心率↓11.7次/分MDC:

酒石酸美托洛爾平片150mg/日心率↓15次/分MERIT-HF:

琥珀酸美托洛爾控釋片200mg/日心率↓14次/分

COMET評論

β1阻滯的持續(xù)時(shí)間不同卡維地洛的半衰期7-10小時(shí)酒石酸美托洛爾普通片半衰期3-7小時(shí)琥珀酸美托洛爾控釋片半衰期11-16小時(shí)美托洛爾普通片一日二次口服，不足以達(dá)到與卡維地洛相同持續(xù)時(shí)間的β1阻滯作用在服藥的頭2～4小時(shí)內(nèi)，二者的心率降低可以是相似的，但在7-12小時(shí)后，美托洛爾平片降低心率的作用就顯著地差于卡維地洛

COMET評論(劑量問題)

?

根據(jù)急性藥物試驗(yàn)的運(yùn)動心率來決定臨床試驗(yàn)的藥物劑量是不合理的（？）?

β

阻滯劑長期治療心衰的效應(yīng)與急性藥理作用截然不同,急性給藥,特別是大劑量時(shí),其強(qiáng)大的負(fù)性肌力作用,使

CO大幅度下降,可反射地影響心率（？）?臨床試驗(yàn)直接對比二種藥物(headtoheadcomparison)時(shí)

目前強(qiáng)調(diào):必須應(yīng)用”臨床試驗(yàn)證實(shí)有效的劑量”.

如VALIANT試驗(yàn)?COMET應(yīng)用的美托洛爾目標(biāo)劑量(100mg),小于MDC(150mg),亦小于MERIT-HF(200mg緩釋片132mg普通片)

COMET評論劑量與臨床試驗(yàn)死亡率:MERIT-HF:美托洛爾死亡率↓34%CIBISII:比索洛爾死亡率↓34%COPERNICUS:卡維地洛死亡率↓35%各治療組的年死亡率：MERIT-HF:美托洛爾組年死亡率7.2%CIBISⅡ:比索洛爾組年死亡率8.8%COMET:卡維地洛組年死亡率8.3%COMET:美托洛爾組年死亡率10%安慰劑組的年死亡率:MERIT-HF:安慰劑組年死亡率11%提示:COMET試驗(yàn)中,美托洛爾平片劑量不足

DargieH、McMurrayJ、HjalmarsonCOMET評論COMET的研究者：

MERIT-HF的低劑量和高劑量組的比較分析 小劑量美托洛爾同樣有效MERIT-HF：

低劑量組美托洛爾控釋片平均劑量76mg/日(平片51mg)(n=604）

高劑量組平均劑量為192mg/日(平片128mg)（n=1202）

結(jié)果:低劑量組和高劑量組，死亡率和住院率的降低均相似關(guān)鍵要點(diǎn): 低劑量組和高劑量組達(dá)到了同樣的目標(biāo)心率—67次/分

高、低劑量二組的基礎(chǔ)心率亦不相同（83次vs80.2次/分） 二者的心率較基線分別降低13.0/分和11.1次/分提示：

各個心衰患者，交感神經(jīng)激活的程度不等 對β-阻滯劑的耐受性亦各不相同 要達(dá)到同樣的目標(biāo)心率，所需的劑量也就有差別低劑量和高劑量同樣有效的前提是：必需達(dá)到同樣的β1-阻滯程度COMET評論

Dr.WilkstrandJ強(qiáng)調(diào)指出：上述亞組分析并不表明美托洛爾控釋片200mg/日的劑量可以減少事實(shí)上，高劑量組的患者占了2/3，低劑量組只占1/3這一結(jié)果只是說明: