骨質(zhì)疏松指南解讀課件

2011年原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南解讀及抗骨松藥物介紹

M005831105主講內(nèi)容骨質(zhì)疏松癥概述骨質(zhì)疏松癥診斷與鑒別診斷抗骨質(zhì)疏松藥物治療骨質(zhì)疏松癥概述骨質(zhì)疏松癥概述——分類原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（Ⅰ型）老年骨質(zhì)疏松癥（Ⅱ型）特發(fā)性骨質(zhì)疏松（包括青少年型）繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥1.原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南.中國骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2011;4(1):2-17.骨質(zhì)疏松癥概述——流行病學資料按調(diào)查估算全國2006年在50歲以上人群中約有6944萬人患有骨質(zhì)疏松癥，約2億1千萬人存在低骨量2003年至2006年一次全國性大規(guī)模流行病學調(diào)查顯示女性一生發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的危險性（40%）高于乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌的總和，男性一生發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的危險性（13%）高于前列腺癌。女性20.7%男性14.4%50歲以上人群總患病率原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南.中國骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2011;4(1):2-17.骨質(zhì)疏松癥概述——嚴重危害骨質(zhì)疏松的嚴重后果是發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折（脆性骨折）發(fā)生髖部骨折后1年之內(nèi)死于各種合并癥者達20%存活者中約50%致殘，生活不能自理，生命質(zhì)量明顯下降醫(yī)療花費巨大原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南.中國骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2011;4(1):2-17.骨質(zhì)疏松癥診斷與鑒別診斷骨質(zhì)疏松癥診斷（1）臨床上診斷骨質(zhì)疏松癥的完整內(nèi)容應包括2方面：確定骨質(zhì)疏松和排除其他影響骨代謝疾病脆性骨折指非外傷或輕微外傷發(fā)生的骨折，發(fā)生了脆性骨折臨床上即可診斷骨質(zhì)疏松癥原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南.中國骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2011;4(1):2-17.骨質(zhì)疏松癥診斷（2）

（基于骨密度測定）骨密度是指單位體積（體積密度）或者是單位面積（面積密度）的骨量，二者能夠通過無創(chuàng)技術對活體進行測量。骨密度測量方法：雙能X線吸收測定法（DXA）DXA測量值是目前國際學術界公認的骨質(zhì)疏松癥診斷的金標準外周雙能X線吸收測定法（pDXA）定量計算機斷層照相術（QCT）原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南.中國骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2011;4(1):2-17.檢查項目基本檢查項目(1)骨骼X線片：關注骨骼任何影像學的改變與疾病的關系(2)實驗室檢查：血、尿常規(guī)肝、腎功能鈣、磷、堿性磷酸酶、血清蛋白電泳等酌情檢查項目血沉、性腺激素、25OHD、1,25（OH）2D、甲狀旁腺激素、尿鈣和磷、甲狀腺功能、皮質(zhì)醇、血氣分析、血尿輕鏈、腫瘤標志物、甚至放射性核素骨掃描、骨髓穿刺或骨活檢等檢查骨轉(zhuǎn)換生化標志物骨轉(zhuǎn)換生化標志物有助于判斷骨轉(zhuǎn)換類型、骨丟失速率、骨折風險評估、了解病情進展、干預措施的選擇以及療效監(jiān)測等骨形成標志物骨吸收標志物血清堿性磷酸酶（ALP）空腹2小時的尿鈣/肌酐比值骨鈣素（OC）血清抗酒石酸酸性磷酸酶（TRACP）骨堿性磷酸酶（BALP）血清1型膠原交聯(lián)C-末端肽（S-CTX）1型原膠原C-端前肽(PICP)尿吡啶啉（Pyr）1型原膠原N-端前肽（PINP）尿脫氧吡啶啉（D-Pyr）尿1型膠原交聯(lián)C-末端肽（U-CTX）尿1型膠原交聯(lián)N-末端肽（U-NTX）國際骨質(zhì)疏松基金會（IOF）推薦的敏感性相對較好指標是：1型原膠原N-端前肽(PINP)血清1型膠原交聯(lián)C-末端肽（S-CTX）原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南.中國骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2011;4(1):2-17.抗骨質(zhì)疏松藥物治療抗骨質(zhì)疏松藥物分類雙膦酸鹽降鈣素類甲狀旁腺激素（PTH）選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑類（SERMs）鍶鹽膦酸基團是藥物與骨組織羥基膦灰石結合的關鍵部位，決定藥物的生化特性R2R1COOHOHOHOHOPPR2

基團決定的是藥物抗骨吸收能力，以及與羥基磷灰石的結合力當R1基團是羥基時，可以增加藥物與骨的結合力雙膦酸類藥物的功能基團R1=–OH,R2=–CH2 利塞膦酸R1=–OH,R2=–(CH2)2NH2

帕米膦酸R1

=–OH,R2=–(CH2)3NH2

阿侖膦酸NR1=–OH,R2=–CH2 唑來膦酸NN雙膦酸藥物分類不含氮雙膦酸含氨基側(cè)鏈雙膦酸含氮環(huán)鏈雙膦酸R.GRAHAMG.RUSSELL,Bisphosphonates,FromBenchtoBesideAnn.N.Y.Acad.Sci.1068:367–401(2006).R.GRAHAMG.RUSSELL,Bisphosphonates，AnUpdateonMechanismsofActionandHowTheseRelatetoClinicalEfficacyR.GRAHAMG.RUSSELL,Mechanismsofactionofbisphosphonates:similaritiesanddifferencesandtheirpotentialinfluenceonclinicalefficacy.OsteoporosInt(2008)19:733–759與礦化物質(zhì)的結合力及對破骨細胞的作用

決定雙膦酸藥物療效與骨礦鹽結合BPBPBPBPBoneBPBPBPBPBPBPBPBoneBoneBPBPBPBPBP=bisphosphonatesCourtesyofProfessorM.Rogers.在骨吸收活躍的部位濃集重釋放以及細胞的再吸收喪失骨吸收能力FPP合成酶甲羥戊酸香葉基焦磷酸（IPP）法尼基焦磷酸（FPP）雙香葉基基焦磷酸（GGPP）HMG-CoA3－羥－3－甲戊二酰輔酶A

RasRhoRab細胞存活信號傳導含氮雙膦酸類藥物對于FPP合成酶的作用MasarachiaetalBone1996;19:281CoxonetalBone2008;42:848x急性反應單核細胞攝入含氮雙膦酸藥物后IPP累積IPPIPPIPPIPP與γδ-T細胞表面受體結合含氮雙膦酸藥物：阿侖膦酸伊班膦酸帕米膦酸利塞膦酸唑來膦酸破骨細胞功能與存活必需的異戊烯化蛋白ALN,alendronate;CLO,clodronate;ETD,etidronate;IBA,ibandronate;RIS,risedronate;ZOL,zoledronicacid.NancollasGH,etal.Bone.2006;38:617-627.體外研究：

唑來膦酸具有更強的羥基膦灰石結合力0124羥磷灰石CLOETDRISIBAALNZOL3KL(L/molx106)吸附力指數(shù),KLGreenJR,etal.JBoneMinerRes.1994;9:745-751.Dataonfile,Novartis體外

顱骨檢測：吸收抑制與礦化抑制治療比治療比礦化抑制吸收抑制化合物400200.05阿侖膦酸鹽IC50(μM)

2IC50(μM)1500帕米膦酸鹽1000.215,0000.00230唑來膦酸0.4氯屈膦酸鹽50125利塞膦酸鹽0.0160060.02伊班膦酸鹽40084.0依替膦酸鹽102.5唑來膦酸的吸收抑制/礦化抑制治療比很高唑來膦酸:藥理學特征摘要極低血藥濃度骨組織中藥物濃度很高總體安全性維持正常結構機械能力維持重建能力正常礦化HONNOO==PPOHOHOHOH獨特的結構……與骨的高度親和力…是一種強效破骨細胞抑制劑+BPBPBPBP骨BPBPBP高度攝取通過循環(huán)實現(xiàn)高度再吸附BP脫落率低BPBPBPBPBPBPBPBPBPBPBPBPBP雙膦酸鹽類藥物阿侖膦酸鈉依替膦酸鈉伊班膦酸鈉利噻膦酸鈉唑來膦酸注射液適應癥絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥男性骨質(zhì)疏松癥糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的骨質(zhì)疏松癥原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥藥物引起的骨質(zhì)疏松癥絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的骨質(zhì)疏松癥絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥療效用法口服70mg/周或10mg/日空腹，保持直立口服0.2g/次，每日二次兩餐間服用靜脈注射2mg/三月口服5mg/日或35mg/周空腹，保持直立靜脈注射5mg/年注意胃及十二指腸潰瘍、反流性食管炎慎用腎功能損害者、孕婦及哺乳期婦女慎用肌酐清除率<35ml/分不用胃及十二指腸潰瘍、反流性食管炎慎用肌酐清除率<35ml/分不用唑來膦酸5mg顯著增加各部位骨密度唑來膦酸降低臨床骨折風險雙膦酸鹽類藥物安全性雙膦酸鹽類藥物總體安全性較好，但以下幾點應特別關注：胃腸道反應流感樣不良反應腎功能下頜骨壞死心房纖顫非典型性骨折口服雙膦酸鹽輕度上腹疼痛反酸等食管炎胃潰瘍癥狀無肌酐清除率<35ml/分不用罕見對患有嚴重口腔疾病或需要接受牙科手術的患者不建議不確定長期應用，非典型性骨折的少數(shù)報道，確切原因尚不清楚靜脈雙膦酸鹽無一過性發(fā)熱、骨痛、肌痛，3天后緩解對于任何藥物的治療>50%是確保療效的前提SirisES,etal.MayoClinProc.2006;81:1013-1022100020406080更方便更好地適應生活方式更希望長期使用總體傾向性每年一次靜脈輸注兩種治療均可每周一次口服片劑(n=221)(n=221)(n=221)(n=220)72.4%79.2%71.5%78.7%19.5%9%19.5%11.8%13.6%7.2%8.1%9%患者反應%唑來膦酸具有較好地依從性McClungM,etal.Bone.2007;41:122-128.抗骨質(zhì)疏松藥物分類雙膦酸鹽降鈣素類甲狀旁腺激素（PTH）選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑類（SERMs）鍶鹽降鈣素類降鈣素是一種鈣調(diào)節(jié)激素，能明顯緩解骨痛適應證療效用法注意安全性鮭魚降鈣素絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥鼻噴劑應用劑量為200IU/日注射劑50IU/次，2~7次/周皮下或肌肉注射面部潮紅、惡心偶有過敏現(xiàn)象良好鰻魚降鈣素絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥注射劑，20U/周，肌肉注射面部潮紅、惡心偶有過敏現(xiàn)象良好鮭魚降鈣素作用機制降鈣素的鎮(zhèn)痛作用機理降鈣素有效逆轉(zhuǎn)圍手術期快速骨丟失抗骨質(zhì)疏松藥物分類雙膦酸鹽降鈣素類甲狀旁腺激素（PTH）選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑類（SERMs）鍶鹽促骨形成藥物甲狀旁腺激素(PTH)甲狀旁腺激素適應癥FDA：絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥伴骨折高風險；男性原發(fā)性或性腺功能低下性骨質(zhì)疏松癥伴高骨折風險（提升骨密度）；GIOP伴骨折高風險EMA：絕經(jīng)后及男性骨質(zhì)疏松癥伴骨折高風險；GIOP伴骨折高風險SFDA：絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥伴骨折高風險療效升高骨密度,降低椎體和非椎體骨折風險用法20μg/天，皮下注射；最長療程：2年注意應監(jiān)測血鈣水平防止高鈣血癥的發(fā)生安全性合并Paget’s病、骨骼疾病放射治療史、腫瘤骨轉(zhuǎn)移及合并高鈣血癥避免使用促骨形成藥物甲狀