倍他樂克在心力衰竭治療中的作用的副本課件

倍他樂克

在心力衰竭治療中的作用慢性心衰（CHF）是一種以呼吸困難、無力、和液體潴留為主要表現(xiàn)的復(fù)雜的臨床綜合征。它是由于任何原因的初始心肌損傷（如心肌梗死、心肌病、血流動(dòng)力學(xué)負(fù)荷過重、炎癥等），激活神經(jīng)內(nèi)分泌，引起心肌結(jié)構(gòu)和功能的變化，最后導(dǎo)致心室泵血和(或)充盈功能低下。據(jù)2003年的調(diào)查統(tǒng)計(jì)顯示，我國(guó)心衰患病率為0.9%，其中男性為0.7，女性為1.0，女性患病率高于男性，約有400萬心衰患者。近年來，人口老齡化和急性心肌梗死后生存率的改善，使CHF患者數(shù)量迅速增加。心衰各階段的防治措施階段A：控制危險(xiǎn)因素和原發(fā)病，可用ACEI或ARB。階段B：階段A的措施，酌情應(yīng)用ACEI、?受體阻滯劑或ARB，冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建術(shù)，瓣膜置換或修補(bǔ)術(shù)，ICD。階段C：階段A、B的措施，并常規(guī)應(yīng)用利尿劑、ACEI、?受體阻滯劑，酌情加用地高辛。醛固酮受體拮抗劑、ARB可用于某些選擇性患者。CRT、ICD可選擇合適病例應(yīng)用。階段D：階段A、B、C的措施，并可應(yīng)用心臟移植、左室輔助裝置、靜脈滴注正性肌力藥、超濾法或血液透析。處理重要的合并癥（睡眠障礙、抑郁、貧血、腎功能不全等）。慢性收縮性心力衰竭的治療是慢性心衰治療中必不可少的藥物，NYHAⅠ、Ⅱ、Ⅲ級(jí)均需無限期使用，NYHAⅣ級(jí)待病情穩(wěn)定后使用舒張性心衰治療逆轉(zhuǎn)左室肥厚，改善舒張功能(IIb類，C級(jí))心力衰竭并發(fā)室性心律失常首選和基礎(chǔ)治療，用于心衰可降低心臟性猝死率(I類，A級(jí))。無癥狀、非持續(xù)性室性心律失常：不建議使用β受體阻滯劑之外的其他抗心律失常藥物。心力衰竭并發(fā)房顫心室率控制慢性心力衰竭急性加重的治療癥狀輕：增加利尿劑劑量而繼續(xù)使用β受體阻滯劑；癥狀嚴(yán)重：需靜脈使用正性肌力藥物，可酌情暫時(shí)減量或停止使用β受體阻滯劑急性心衰非β受體阻滯劑應(yīng)用指征，除有持續(xù)性胸痛，嗎啡無效，或進(jìn)行性心肌缺血、心動(dòng)過速者，可靜脈注射美托洛爾(Ⅱb類，C級(jí))不同種類心衰中β受體阻滯劑的應(yīng)用對(duì)β受體阻滯劑在心衰治療中作用的認(rèn)識(shí)不斷提高既往由于擔(dān)心β受體阻滯劑負(fù)性肌力藥理作用的影響，普遍認(rèn)為它不宜用于心衰的治療。自從20世紀(jì)70年代研究者將β受體阻滯劑用于心衰治療，B受體阻滯劑針對(duì)慢性收縮性心衰的幾項(xiàng)大規(guī)模臨床研究表明，β受體阻滯劑能減輕患者癥狀、改善左室功能和功能性容量，改善左室重構(gòu)，進(jìn)而降低患者入院率、病死率，并且患者耐受性較好。心衰的內(nèi)科治療措施已從短期、血流動(dòng)力學(xué)／藥理學(xué)的模式轉(zhuǎn)為更長(zhǎng)期的修復(fù)性的策略，目的是有力地改變衰竭心臟的生物學(xué)性質(zhì)。在紐約舉行的2012年美國(guó)高血壓學(xué)會(huì)年會(huì)，公布了美國(guó)學(xué)者Elliott教授等人關(guān)于β受體阻滯劑對(duì)死亡和心衰住院影響的薈萃分析結(jié)果。該薈萃分析顯示：整體而言，β受體阻滯劑較安慰劑在預(yù)防伴左室功能受損的心衰患者的死亡和心衰住院方面療效更顯著。研究人員對(duì)2001貝葉斯薈萃分析(AnnInternMed.2001;134:550–60)進(jìn)行了更新，增加了近期5項(xiàng)臨床試驗(yàn)（美國(guó)卡維地洛試驗(yàn)，COPERNICUS,BEST,CAPRICORN,SENIORS）結(jié)果。此薈萃分析共納入27項(xiàng)試驗(yàn)(n=20313)。在安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，死亡發(fā)生率分別為16%(安慰劑:1637/9792),8%(卡維地洛:315/3819),7%(美托洛爾:183/2477),13%(比索洛爾:209/1647),28%(布新洛爾:415/1500),and16%(奈必洛爾:169/1078)。β受體阻滯劑在心衰治療的初期具有一定的負(fù)性肌力作用，可能降低LVEF，但是長(zhǎng)期治療(>3個(gè)月)后，則可以改善心功能，提高LVEF。治療4～12個(gè)月，則能降低心室肌重量和容量、改善心室形狀，提示其能夠延緩和逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)。另一方面，β受體阻滯劑能夠減慢心率，延緩心室充盈時(shí)間，有利于冠狀動(dòng)脈灌注，減少心肌耗氧量，降低游離脂肪酸的釋放，改善心臟能量代謝，并減少心肌氧化應(yīng)激反應(yīng)，以及抗心率失常作用，降低猝死率等而有利于心衰的治療。雖然對(duì)抗β1受體激活(從而阻止其長(zhǎng)期的有害作用)是所有阻滯劑的通有性質(zhì)并已被臨床療效所證實(shí)，但是最近發(fā)現(xiàn)的幾個(gè)特性將作為預(yù)測(cè)其有益作用的關(guān)鍵因素。這些因素包括β受體多形性或蛋白受體激酶調(diào)節(jié)受體的減感，以及特殊的阻滯劑輔助的藥效學(xué)屬性。目前β受體阻滯劑的作用機(jī)制并沒有完全闡釋清楚，而且它們之間的作用機(jī)制顯著不同。不同的β受體阻滯劑在藥效動(dòng)力學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)特性方面也有明顯不同。新型β受體阻滯劑在對(duì)β腎上腺素受體的親合力、選擇性以及部分激動(dòng)活性方面不同于以往的β受體阻滯劑。這可能對(duì)它們的作用機(jī)制以及臨床應(yīng)用產(chǎn)生重要影響.β受體阻滯劑治療心衰的適應(yīng)癥(1)所有慢性收縮性心衰、NYHAI—Ⅳ級(jí)病情穩(wěn)定以及階段B、無癥狀性心衰的患者均必須應(yīng)用β受體阻滯劑，而且需終身使用，除非有禁忌證或不能耐受。NYHAIV級(jí)者需待病情穩(wěn)定后，在嚴(yán)密監(jiān)護(hù)下由?？漆t(yī)師指導(dǎo)應(yīng)用。(2)β受體阻滯劑應(yīng)盡早開始應(yīng)用，不要等到其他療法無效時(shí)才用，因患者可能在延遲用藥期間死亡。β受體阻滯劑如能早期應(yīng)用，有可能防止患者死亡。(3)應(yīng)告知患者：①癥狀改善常在治療2—3個(gè)月后才出現(xiàn)，即使癥狀不改善，亦能防止疾病的進(jìn)展；②不良反應(yīng)常發(fā)生在治療早期，但一般不妨礙長(zhǎng)期用藥。(4)一般應(yīng)在利尿劑和ACEI的基礎(chǔ)上加用受體阻滯劑。

β受體阻滯劑分類根據(jù)其作用特性不同而分為三類:第一類為非選擇性的,作用于β1和β2受體,常用藥物為普萘洛爾（心得安）,目前已較少應(yīng)用;第二類為選擇性的,主要作用于β1受體,常用藥物為美托洛爾（倍他樂克）、阿替洛爾（氨酰心安）、比索洛爾（康可）等;第三類也為非選擇性的,可同時(shí)作用于β和α1受體,具有外周擴(kuò)血管作用,常用藥物為卡維地洛、拉貝洛爾。

研究發(fā)現(xiàn)，所有被證實(shí)能顯著降低猝死發(fā)生的β受體阻滯劑都是高度親脂性、脂溶性受體阻滯劑。理論上認(rèn)為親脂性好、β1選擇性強(qiáng)、無內(nèi)源性擬交感神經(jīng)作用的β受體阻滯劑可能會(huì)使患者的治療效果更好。美托洛爾特點(diǎn)：親脂性，β1選擇性，極大部分肝臟代謝，胃腸道吸收，酒石酸美托洛爾（倍他樂克平片） 琥珀酸美托洛爾（倍他樂克緩釋片）19841千萬個(gè)病人年1981證明降低心血管事件1978美國(guó)獲得注冊(cè)1975首次獲得注冊(cè)O(shè)-CH2CHCH2-N-HCHOHCH2CH2-O-CH3CH3CH32COOH(CHOH)2COOH酒石酸美托洛爾琥珀酸美托洛爾1986年最先在歐美上市的新型美托洛爾緩釋片(倍他樂克緩釋片)，采用了各自均能作為獨(dú)立恒速釋放單元的多微囊技術(shù)。藥片進(jìn)入胃內(nèi)迅速崩解，微囊釋放并廣泛分布于消化道內(nèi)，釋放過程十分穩(wěn)定，不受進(jìn)食、體液pH值、腸蠕動(dòng)等生理因素影響。與平片和其他常用的β受體阻滯劑，如比索洛爾、卡維地洛等相比，美托洛爾緩釋片在藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)方面具有顯著優(yōu)勢(shì)，突出表現(xiàn)為:覆蓋24小時(shí)平穩(wěn)均衡的血藥濃度；能保持理想的選擇性β1受體阻滯效應(yīng)；降壓谷峰比89%；給藥后18h～24h的β1受體阻滯作用強(qiáng)，有利于控制血壓晨峰。由于給藥次數(shù)1日1次，不良反應(yīng)明顯減少，因而改善患者的依從性。MERIT-HF的亞組分析表明：與安慰劑相比，對(duì)氣道阻力的干擾、對(duì)糖代謝的影響均無差別，特別是新發(fā)糖尿病并未增加；而各種原因的撤藥率更低于安慰劑組。因而，美托洛爾緩釋片已被廣泛應(yīng)用于CHF患者。MERIT-HF研究(美托洛爾控釋劑、緩釋劑干預(yù)充血性心力衰竭試驗(yàn))共人選3991例缺血性或非缺血型心肌病，NYHA心功能I級(jí)，LVEF<40％的慢性心力衰竭患者。平均隨訪l8個(gè)月，美托洛爾起始劑量為12.5mg/d或25mg/d，目標(biāo)劑量每日200mg，劑量在8周內(nèi)逐步遞增，實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示美托洛爾組較安慰劑組死亡危險(xiǎn)相對(duì)下降34％，猝死率下降41％，心率衰竭引起的死亡下降49％。

MERIT-HFStudyGroup.Lancet1999,353(9169):2001-7隨訪月累積死亡率(%)安慰劑組P=0.0062(校正后)P=0.00009(原始數(shù)據(jù))美托洛爾組相對(duì)危險(xiǎn)性降低=34%03691215182120151050MERIT-HF試驗(yàn)結(jié)果：

倍他樂克降低心衰患者總死亡率β受體阻滯劑治療心力衰竭,早期可能會(huì)由于其明顯的負(fù)性變力及變時(shí)作用而使血流動(dòng)力學(xué)改善不明顯甚或加重(急性期藥理學(xué)作用),所以在治療時(shí)強(qiáng)調(diào)以小劑量起始治療

，以緩慢的速度遞增,2~4周劑量加倍,盡量達(dá)到患者的最大耐受劑量,慢慢改善患者的心功能。與ACEI的合用ACEI一般與β受體阻滯劑合用，因兩者有協(xié)同作用。切勿因?yàn)椴荒苓_(dá)到ACEI的目標(biāo)劑量，而推遲β受體阻滯劑的使用。ACEI與β受體阻滯劑孰先孰后并不重要，關(guān)鍵是兩藥合用，才能發(fā)揮最大的益處。因而，在應(yīng)用低或中等劑量ACEI的基礎(chǔ)上，及早加用β受體阻滯劑，既易使臨床狀況穩(wěn)定，又能早期發(fā)揮β受體阻滯劑降低猝死的作用和兩藥的協(xié)同作用。兩藥合用以后，還可以根據(jù)臨床情況的變化，分別調(diào)整各自的劑量。應(yīng)用ACEI聯(lián)合美托洛爾，可以從不同途徑抑制心肌重塑，長(zhǎng)期應(yīng)用有助于老年慢性心衰患者逆轉(zhuǎn)左室肥厚，改善心肌缺血，提高運(yùn)動(dòng)耐量，減少住院率，降低死亡率。ACEl對(duì)局部RAAS的直接作用，抑制心肌間質(zhì)膠原的生成，抑制心肌梗死后心室重構(gòu)。β受體阻滯劑通過提高β1受體密度，恢復(fù)β受體對(duì)正性肌力藥物的敏感性，抑制心衰患者過度激活的腎素—血管緊張素系統(tǒng)及交感神經(jīng)系統(tǒng)活性?？傊?，ACEI聯(lián)合β受體阻滯劑（美托洛爾），能改善心肌重塑的神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制，雖然對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的改善不明顯，但長(zhǎng)期應(yīng)用卻能改善心肌的生物學(xué)功能，改善臨床癥狀和心功能，使左室射血分?jǐn)?shù)增加，提高生活質(zhì)量，降低死亡和心血管事件的危險(xiǎn)性。美托洛爾對(duì)擴(kuò)張型心肌病心衰治療擴(kuò)張型心肌?。―CM）的發(fā)生、發(fā)展的基本機(jī)制是交感神經(jīng)系統(tǒng)與腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)的長(zhǎng)期慢性激活促進(jìn)心肌重塑，造成心功能惡化。β受體阻滯劑主要通過阻斷過度激活的神經(jīng)—內(nèi)分泌系統(tǒng)、阻斷心肌重塑來治療擴(kuò)張型心肌病。有研究顯示，美托洛爾無論是平片還是緩釋片，均對(duì)治療DCM有效，不僅能協(xié)同控制心力衰竭，而且能夠提高患者的生活質(zhì)量。因此，對(duì)于無室性心律失常發(fā)生危險(xiǎn)的患者，在應(yīng)用緩釋片有困難的前提下，合理使用平片也能獲得較好的臨床療效。該研究進(jìn)一步肯定了美托洛爾在DCM心力衰竭中的應(yīng)用價(jià)值，尤其是緩釋片，吸收過程更加穩(wěn)定持久，血藥濃度更為均衡一致，每天服藥1次，患者依從性高，療效更佳，不僅可逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，改善心功能，還可減少惡性心律失常及心源性猝死的發(fā)生，提高患者的生活質(zhì)量，降低病死率。β受體阻滯劑在急性失代償性心衰中的應(yīng)用急性失代償性心衰（ADHF）包括新發(fā)生的及由慢性心力衰竭引發(fā)的急性失代償心衰。早期由于β受體阻滯劑具有負(fù)性肌力作用，并能引起短期內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)惡化，而作為心衰患者的禁忌癥。近年來，臨床薈萃分析結(jié)果顯示：1、ADHF患者入院和出院時(shí)均服用β受體阻滯劑者，預(yù)后最好；而入院前在服用，出院時(shí)停用者，預(yù)后最差，故ADHF患者在出院前，如無禁忌癥，均應(yīng)起始β受體阻滯劑治療。2、隨機(jī)臨床研究證實(shí)，ADHF患者院內(nèi)使用β受體阻滯劑是安全的，因此，如果患者血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，無明顯低心悸，可考慮謹(jǐn)慎起始β受體阻滯劑治療。3、對(duì)于慢性心衰發(fā)生急性失代償時(shí)，應(yīng)注意鑒別是否與阻滯劑的應(yīng)用相關(guān)；如果ADHF與β受體阻滯劑應(yīng)用有關(guān)，常發(fā)生在啟用或劑量調(diào)整時(shí)：①如果患者為輕至中度加重，可加大利尿劑和ACEI用量，以穩(wěn)定臨床狀況，待穩(wěn)定后仍可繼續(xù)使用β受體阻滯劑；②如果患者心衰惡化較重，可酌情暫時(shí)減量或停用β受體阻滯劑，待臨床狀況穩(wěn)定后，再加量或繼續(xù)使用β受體阻滯劑。4、應(yīng)盡量避免突然撤藥，以免引起反跳和病情顯著惡化；5、在應(yīng)用β受體阻滯劑出現(xiàn)心功能降低，心排血量顯著下降時(shí)，必要時(shí)可短期靜脈應(yīng)用正性肌力藥。綜上所述，ADHF患者院內(nèi)謹(jǐn)慎起始或延續(xù)β受體阻滯劑治療相對(duì)是安全的，可能降低長(zhǎng)期死亡率，改善長(zhǎng)期治療狀況。尚存問題規(guī)范及合理用藥國(guó)內(nèi)已有很多臨床醫(yī)生逐漸重視在慢性心衰治療中加用β受體阻滯劑的重要性，也有很多通過臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證了對(duì)其使用在治療中的療效。但是令人